Slide 2

Ini adalah anatomi vaskularisasi uterus

Dinding Uterus terdiri dari 3 lapis
– Perimetrium : lapisan serosa terluar
– Myometrium : lapisan tengah, berupa otot polos
– Endometrium : lapisan mukosa merupakan dinding kavum uterus

 Uterus divaskularisai oleh arteri uterina dari arteri iliaka interna dan ateri ovarika dari
aorta abdominalis.
 Kedua arteri ini menembus miometrium berupa arteri arkuata
 Selanjutnya bercabang menjadi arteri radialis.
 Selanjutnya endometrium menjadi arteri basalis
 Arteri basalis memberi cabang sebagai arteri spiralis yang memberikan aliran sampai
lapisan fungsional sampai permukaan endometrium
Slide 3
Ini adalah proses Invasi Tropoblas
Dalam perkembangan diferensiasi trofoblas untuk menembus endometrium,
 sitotrofoblas (lapisan dalam trofoblas) berdeferensiasi menjadi menjadi ekstravillious
tropoblas dan Sinsitiotrofoblas (lapisan luar tropoblas) yang aktif menghasilkan
hormon.
 Kemudian melakukan invasi dan berdefereniasi menjadi interstitial ekstravillious
trofoblas dan endovascular ekstravillious trofoblas
 interstitial ekstravillious trofoblas berinteraksi dengan otot polos pada arteri spiral
 endovascular ekstravillious trofoblas berinteraksi dengan sel endotel pada arteri spiral
 Kemudian terjadilah remodeling arteri spiralis
 Proses invasi ini melibatkan dua fase, pertama berlaku trimester pertama yang hanya
melibatkan setinggi batas desidua dan miometrium,
 fase kedua berlaku diantara pertengahan gestasi, invasi pada arteri spiralis sampai
intramiometrium

Slide 4
Ini gambar mekanisme dalam remodeling arteri spiral dari invasi tropoblas.

 Sebelum terjadi kehamilan terdapat interaksi stabil antara sel endotel (EC), matriks

ekstraseluler (ECM) dan sel otot polos vaskular (VSMC).

 Setelah terjadi kehamilan terjadi invasi tropoblas dan remodeling arteri spiralis

 Awalnya interstitial ekstravillious trofoblas berinteraksi dengan sel otot polos

vaskuler (VSMC)
  Kemudian endovascular ekstravillious trofoblas berinteraksi dengan sel endotel

trofoblas Trofoblas menghasilkan faktor apoptosis stimuli dan sitokin yang dapat

menginduksi sel vakuler

 Setelah menginduksi diatur oleh matrix metalloproteinases (MMP) sehingga

hilangnya interaksi adhesif antara sel-sel vaskular dan eketraseluer matriks (ECM)

yang dirubah kemudian dapat menyebabkan apoptosis sel vascular.

 Perubahan ini memengaruhi keadaan diferensiasi VSMC peningkatan aktivitas

migrasi dan sensitivitas terhadap faktor pro-apoptosis.

 Kemudian terjadi faktor hemodinamik dan keberadaan sel pembunuh alami desidua

yang akhirnya akan terjadi remodeling spiral arteri

Slide 5

Ini gambar perubahan arteri spiral pada kehamilan:

 pada keadaan tidak hamil, arteri spiral dapat dipartisi menjadi 3 lapisan berbeda:
tunica intima, media tunica, dan tunica adventitia. Bejana berisi sel-sel endotel,
ditunjukkan dalam warna merah muda, dan lapisan otot polos, ditunjukkan dalam
warna merah.
 keadaan hamil, arteri spiral hanya mempertahankan satu dari lapisan aslinya, tunica
adventitia.
 Sel-sel endotel digantikan oleh trofoblas, ditunjukkan dengan warna biru
 lapisan sel-sel otot polos juga dihilangkan dan digantikan oleh sel-sel fibroblast dan
deposit fibrinoid yang ditunjukkan dalam warna abu-abu.

Slide 6

Ini gambar remodelling arteri spiralis

 Sel imun ibu yang paling banyak hadir dalam desidua adalah sel dNK,

 Pelepasan uterus IL-15 membuat pematangan dNK.

 Sel dNK mensekresi sitokin [termasuk IFN gama- VEGF, dan faktor nekrosis tumor–

(TNFα)].
  Dan kemokin IL-8 dan CXCL10 oleh dNK untuk invasi EVT.

 Sitotoksisitas sel dNK dikendalikan oleh pengikatan HLA-G (diekspresikan pada

EVTs) ke reseptor inhibitor KIR2DL4.

 Makrofag desidua mencegah intoleransi ibu dengan menghasilkan IDO(indoleamin

-2, 3 -dioxygenase),yang menghambat aktivasi sel T, dan trofoblas apoptosis

fagositosis. T reg sel memodulasi aktivitas APC dan efektor T (T eff) sel.

 Dibawah Syncitiotropoblas mengeluarkan eksosom yang mengekspresikan

TRAIL/TNF dan FasL dan oleh kurangnya ekspresi MHC.

Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)/Apo1L is a death ligand, a

cytokine that activates apoptosis through cell surface death receptors.

SLIDE 7
 Sel T regulator merupakan subpopulasi dari sel T yang memodulasi sistem kekebalan
tubuh, menjaga toleransi terhadap antigen sendiri, dan mencegah penyakit autoimun.
 Sel T regulator diekspresikan oleh CD4+ , CD25+, FOXP3+
 Molekul yang di sekresikan : Galectin-1, TGF-β, IL-10, HO-1 (Heme-oxydase-1)
 Fungsi pada awal kehamilan :Mencegah respon inflamasi ibu yang berlebihan di
tempat implantasi, terlibat dalam toleransi imun ibu terhadap allograft janin terutama
pada awal kehamilan, menghambat sel T efektor maternal dalam regulasi remodeling
vaskular ibu.

SLIDE 8
SLIDE 9
Disini meupakan Mekanisme supresi dari sel T regulator pada sel T effector untuk
mengendalikan repson imun :
 Yang pertama, sel Treg mengeluarkan protein granzym dan perforin yang
menginduksi apoptosis dari sel effector
 Kedua, sel Treg mengikat IL-2 sehingga meminimalkan ikatan antara IL-2 dengan sel
T efector, dimana IL-2 berfungsi untuk aktivasi dari sel T efector
 Ketiga, sel Treg mengganggu fungsi metabolisme dengan mengekspresikan
ektoenzym CD39/CD37 yang memungkinkan pembentukan adenosine dan pengikatan
adenosin ke reseptor adenosine pada sel effector, sehingga dapat menghambat respon
sel T effector.
 Keempat sel T reg mengeluarkan sitokin-sitokin anti-inflamasinya seperti TGF-B, IL-
10 dan IL-35 yang menghambat respon imun sel Th1 dan Th 17 dimana Th 1 dan Th
17 merupakan sel T pro-inflamasi, sehingga sel tersebut tidak mengeluarkan sitokin-
sitokin pro-inflamasinya
  Kelima, Sel Treg berikatan dengan sel dendrite, interaksi CTLA-4 dengan molekul
CD80/86 brperan pada proses pengaktifan IDO (indoleamine-2,3-dioxygenase) pada
sel dendrit (APC). Aktivasi IDO menghambat aktivasi dari sel T-efector.

SLIDE 10
Mekanisme perekrutan sel Treg ke decidua :
 Pada saat fase konsepsi, ketika cairan semen masuk ke uterus, maka tgf-b dan
prostaglandin yang ada dalam cairan semen akan menginduksi macrofag menjadi
fenotipe M2 yang akan mengeluarkan sitokin anti-inflamasinya dan akan
menginduksi sel DC (dendritic cell) menjadi sel DC tolerogenik, sel DC akan
mengambil antigen paternal yang terdapat pada cairan semen dan dibawa ke para-
aortic Lymphe node, dan berikatan dengan sel Th0.
 Sehingga akan teraktivasi, kemudian berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi pTreg
dan masuk ke sirkulasi. Kemokin-kemokin yang dikeluarkan oleh sel epitel stroma
desidua akan menarik sel Treg ke desidua.
 Dimana sel Treg ini berperan dalam kesuksesan implantasi dengan menghambat
aktivasi dari sel-sel pro-inflamasi. Seperti Th1 dan Th17 dengan mengikat IL-2.
Selain itu sel Treg berikatan dengan Sel DC dan sel uNK yang dimediasi oleh sitokin-
sitokin anti-inflamasinya seperti gal-1, TGF-b, Il-10 dan HO-1 sehingga akan
mencegah sel DC dan uNK menjadi overaktivasi pada sel desidua yang dapat
menyebabkan terjadinya kegagalan pada implantasi.

SLIDE 11
 Fungsi dari sel T regulator adalah untuk menekan/menghambat faktor-faktor pro-
inflamasi
 Disini, Treg memiliki beberapa sel target yaitu sel dendirtic (DC) sel Uterus natural
killer (uNK) dan makrofag
 Treg mengaktivasi fenotip anti-inflamasi dalam makrofag (M2) dan dendritic (DC)
melalui mekanisme yamg dimediasi oleh sitokin anti-inflamasi seperti TGF-b, IL-10
dan HO-1
 Mengenai sel Nk, disini Treg berperan untuk menghambat/mengurangi sitotoksisitas
sel NK dan mengurangi produksi IFN-gama
 Sel Nk berperan sebagai sitotoksisitas dengan mengahsilkan IFN-gama, dimana IFN
gama ini meningkatkan invasi trofoblast dan angiogenesis
 Disini sel Treg berfungsi sebagai regulator, pengatur supaya terjadi keseimbangan
antara pro-inflamatory dan anti-inflamatory