Karsinoma neuroendokrin pada serviks berjumlah kurang dari 2% dari semua kanker

serviks invasif dan diklasifikasikan sebagai karsinoma neuroendokrin derajat rendah

(karsinoid, atipikal) atau tingkat tinggi (dikenal sebagai sel kecil dan besar). Ada
peningkatan data yang menunjukkan bahwa karsinoma neuroendokrin serviks mungkin
terkait dengan human papillomavirus (HPV), terutama HPV18, dan sebagian besar akan
bernoda positif untuk p16. Penanda imunohistokimia seperti synaptophysin dan CD56
adalah penanda yang paling sensitif. Meskipun tidak ada mutasi yang umum terkait,
PIK3CA, KRAS, dan TP53 adalah mutasi yang paling sering ditemukan pada tumor
neuroendokrin. Karsinoma serviks neuroendokrin adalah tumor yang sangat agresif dengan
kecenderungan tinggi untuk keterlibatan nodal dan metastasis jauh. Usia, metastasis
kelenjar getah bening, merokok, histologi sel kecil murni, dan ukuran tumor merupakan
faktor prognostik independen.
Secara keseluruhan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun adalah 36% dan rata-rata
kelangsungan hidup keseluruhan berkisar antara 22 dan 25 bulan. Pilihan pengobatan
seringkali diekstrapolasi dari kanker paru-paru sel kecil dan studi retrospektif terbatas.
Perawatan yang disukai adalah pendekatan multimodal pembedahan, kemoradiasi, dan
kemoterapi sistemik. Regimen kemoterapi yang paling umum digunakan sebagai terapi
awal adalah kombinasi cisplatin dan etoposide. Dalam pengaturan penyakit berulang,
kombinasi topotecan, paclitaxel, dan bevacizumab telah menunjukkan hasil yang baik.
Pencatatan tumor multicenter, seperti Neuroendocrine Cervical Tumor Registry (NeCTuR),
adalah kesempatan untuk mengevaluasi pola pengobatan penyakit dan hasil onkologis.

Latar belakang
Tumor neuroendokrin adalah penyakit langka pada saluran genital wanita, dengan serviks
sebagai tempat utama tersering.1 Pertama kali dijelaskan oleh Albores-Saavedra pada tahun
1972, tumor ini menyumbang 1,4% dari semua kanker serviks invasif dan hampir 200 kasus
baru didiagnosis di Amerika Serikat setiap tahun.2 3 KlasifikasiOrganisasi Kesehatan Dunia
(WHO)2 2014 mengkategorikan tumor neuroendokrin serviks sebagai tumor tingkat rendah
(sebelumnya disebut tumor karsinoid dan tumor karsinoid atipikal) atau karsinoma
neuroendokrin tingkat tinggi (sebelumnya disebut sebagai sel kecil karsinoma atau karsinoma
neuroendokrin sel besar)). Di serviks, tumor neuroendokrin sel kecil adalah yang paling
umum (80%) diikuti oleh karsinoma neuroenokrin sel besar (12%), dan jenis histologis lain
seperti tumor neuroendokrin tidak berdiferensiasi
Tidak seperti subtipe skuamosa dan adenokarsinoma, yang menyebar terutama oleh lokal.
ekstensi, tumor neuroendokrin tingkat tinggi memiliki tingkat metastasis limfatik dan
hematogen yang tinggi bahkan ketika penyakit secara klinis terbatas pada serviks. Tumor ini
sering memiliki keterlibatan ruang pembuluh getah bening, hubungan kuat dengan HPV18,
dan peningkatan risiko metastasis nodal saat diagnosis, dengan 40% tumor IB1 stadium klinis
didiagnosis dengan nodus panggul positif, dibandingkan dengan 10% –15% nodus positif
terlihat pada stadium klinis karsinoma sel skuamosa IB1.3 4 Pasien dengan karsinoma sel
kecil lebih mungkin untuk didiagnosis pada tahap akhir.5 6 Penyakit ekstra panggul saat
didiagnosis juga sering terjadi, terutama di paru-paru dan hati, dan sering dikaitkan dengan
risiko kambuh yang tinggi.7 8 Tingkat kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata untuk
pasien dengan tumor neuroendokrin sel kecil adalah kurang dari 2 tahun.5 6 9-11

Ada total 3.538 kasus neuroendokrin kanker serviks yang dilaporkan dalam 147 studi dalam
literatur sampai saat ini dan hanya sembilan studi yang melibatkan lebih dari 50 pasien.3
Kurangnya studi prospektif membatasi kemampuan kami untuk menentukan rejimen
kemoterapi yang konkret, dan perawatan utama adalah pendekatan multimodal termasuk
pembedahan, radiasi, dan kemoterapi

Di MD Anderson Cancer Center kami memiliki registri karsinoma serviks neuroendokrin

dengan pasien yang dirawat tidak hanya di institusi tetapi juga di tempat lain. Semua
karsinoma serviks neuroendokrin dirawat oleh sekelompok kecil dokter yang juga berfungsi
sebagai konsultan bagi dokter dari seluruh dunia. Dalam ulasan ini kami bertujuan untuk
merangkum informasi terbaru dan paling relevan mengenai penyakit ini dan juga
menyediakan algoritme kami untuk diagnosis dan pengobatan. Selain itu, kami akan
membahas poin-poin penting untuk membantu dokter di seluruh dunia memberikan
pengobatan yang lebih baik untuk penyakit yang tidak umum ini.

ETIOLOGI

Hubungan antara karsinoma sel skuamosa, adenokarsinoma, dan karsinoma adenosquamous

serviks dengan human papillomavirus (HPV) telah dibuktikan dan didokumentasikan. 14 15

Untuk karsinoma neuroendokrin serviks, hubungan dengan HPV belum ditetapkan secara
pasti tetapi data yang muncul menunjukkan kemungkinan hubungan. Alejo et al16
mengeksplorasi deteksi DNA HPV dan distribusi genotipe dan hubungannya dengan
gambaran histologis dan imunohistokimia pada 49 tumor neuroendokrin serviks. Para penulis
menemukan bahwa 86% tumor neuroendokrin memiliki DNA HPV. Infeksi tunggal (satu
jenis HPV) dilaporkan pada 98% kasus. HPV16 ditemukan pada 55% tumor neuroendokrin,
HPV18 pada 41%, dan 4% tumor positif untuk jenis HPV lainnya. HPV18 empat kali (41%)
lebih sering pada tumor neuroendokrin dibandingkan dengan histologi lain (10%) (p <0,001).
Para penulis menyarankan bahwa frekuensi HPV18 yang lebih tinggi pada tumor
neuroendokrin dan adenokarsinoma menunjukkan afinitas HPV18 yang lebih besar untuk sel
kelenjar dan neuroendokrin dibandingkan dengan jenis HPV lainnya. Mereka juga
menemukan bahwa tumor neuroendokrin lebih sering dikaitkan dengan lesi kelenjar
bersamaan (daripada skuamosa). Karsinoma neuroendokrin menunjukkan permeasi limfatik
yang nyata, suatu fitur yang secara khusus menjadi ciri khas tumor terkait HPV18.

Hampir semua karsinoma sel skuamosa (97%) dan separuh dari adenokarsinoma
menunjukkan pewarnaan p16-positif.18 Dalam studi oleh Alejo et al,16 penulis menemukan
bahwa pewarnaan p16 diekspresikan secara berlebihan dalam 86% kasus. Semua karsinoid,
karsinoid atipikal, dan karsinoma neuroendokrin sel besar adalah p16-positif, sedangkan
79% dari karsinoma sel kecil menunjukkan pewarnaan p16-positif. Secara keseluruhan,
hasil deteksi p16 dan HPV yang sesuai diamati pada 89% kasus. Dalam sebuah studi oleh
Kuji dkk,19 penulis mengevaluasi 37 karsinoma neuroen-dokrin tingkat tinggi dan
menemukan bahwa 72% memiliki infeksi HPV risiko tinggi (HPV16 pada 14% dan HPV18
pada 86%). Castle et al20 mempublikasikan metanalisis dari 32 penelitian, termasuk 403 sel
kecil dan sembilan penelitian termasuk 45 tumor neuroendokrin sel besar. Para penulis
menemukan bahwa 85% karsinoma sel kecil adalah HPV-positif (HPV16 dan / atau
HPV18: 78%). Dalam subanalisis dari lima penelitian, termasuk 75 pasien dengan
karsinoma sel kecil, 93% positif p16 oleh imunohistokimia dan 100% positif HPV.
Karsinoma neuroendokrin sel besar adalah HPV-positif di 88% (HPV16 dan / atau HPV18:
86%).
Hubungan yang mungkin antara karsinoma neuroendokrin serviks dan infeksi HPV
merupakan temuan yang sangat penting karena kanker ini dapat dicegah dengan vaksin
HPV profilaksis. Ini juga membuka kemungkinan pemberian imunoterapi atau vaksin
terapeutik sebagai pengobatan untuk wanita dengan penyakit ini.
IMUNOHISTOKIMIA

Pewarnaan imunohistokimia sering digunakan untuk membantu mendiagnosis tumor

neuroendokrin. Pewarnaan neuroendokrin yang paling sering digunakan adalah
chromogranin A, synaptophysin, CD56, dan neuron-specific enolase. Untuk karsinoma
neuroendokrin sel besar, selain morfologi dengan pewarnaan hematoksilin dan eosin,
kromogranin A adalah penanda paling spesifik untuk membantu memastikan diagnosis.
Kepositifan penanda pada tumor neuroendokrin sel kecil berkisar antara 33% sampai 100%.
Dalam tinjauan sistematis terbaru yang diterbitkan oleh Tempfer et al,13 penanda
imunohistokimia yang paling sering diamati adalah synaptophysin (79%), neuron spesifik
enolase (69%), chromogranin (66%), dan CD56 (61%). Synaptophysin dan CD56 adalah
penanda neuroendokrin yang paling sensitif, tetapi CD56 kurang spesifik. Kromogranin
adalah penanda neuroendokrin paling spesifik tetapi kurang sensitif, dengan sekitar 50%
positif untuk karsinoma neuroendokrin sel kecil.21
Dalam studi oleh Alejo et al,16 65% positif untuk setidaknya satu penanda
imunohistokimia (kromogranin, CD56, dan / atau sinapsisin) dengan CD56 menjadi yang
paling sering positif (62%) diikuti oleh kromogranin (39%) dan synaptophysin (26%).
Demikian pula, penulis lain menemukan CD56 sebagai penanda paling sensitif dari
diferensiasi neuroendokrin (62%) diikuti oleh kromogranin A (39%) dan sinaptophysin
(26%).21 22
Kepositifan kromogranin mungkin sangat fokus dengan imunoreaktivitas
sitoplasma tanda baca, yang hanya terlihat pada pembesaran daya tinggi. Karsinoma
neuroenokrin sel kecil mungkin hanya positif secara fokal (sering kali pewarnaan
sitoplasma) atau bahkan negatif dengan sitokratin spektrum luas. Seperti yang disebutkan
sebelumnya, kebanyakan karsinoma neuroendokrin serviks derajat tinggi positif difus
untuk p16 karena adanya HPV risiko tinggi.21
Insulinoma-related protein 1 (INSM1) mungkin lebih spesifik untuk tumor
neuroendokrin daripada chromogranin A atau synaptophysin. 23 Dalam publikasi terbaru, 37
kasus neuroendokrin tingkat tinggi diwarnai dengan penanda neuroendokrin dan INSM1.
Chromogranin A dan synaptophysin masing-masing diekspresikan dalam 86% kasus.
INSM1 terdeteksi pada 95% kasus. INSM1 tampaknya menjadi penanda neuroendokrin
baru yang berguna dan mungkin terkait dengan perkembangan karsinoma neuroendokrin
tingkat tinggi.
 Peneliti di MD Anderson Cancer Center mempelajari ekspresi imunohistokimia dan
peran prognostik dalam kelangsungan hidup HER-2 / neu, reseptor faktor pertumbuhan
epidermal (EGFR), faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), siklooksigenase-2
(COX-2) , reseptor estrogen, dan reseptor progesteron pada karsinoma serviks
neuroendokrin sel kecil dan besar pada 24 pasien. Dua puluh tiga kasus (96%)
mengekspresikan VEGF, delapan (33%) mengekspresikan EGFR, 10 (42%)
mengekspresikan HER-2 / neu, dan tujuh (29%) mengekspresikan COX-2. Tidak ada
perbedaan signifikan dalam ekspresi faktor-faktor ini yang ditemukan antara tumor sel
kecil dan besar. Hanya ekspresi HER-2 / neu yang dikaitkan dengan kelangsungan hidup,
menunjukkan bahwa pasien dengan tumor ekspresi HER-2 / neu negatif memiliki
kelangsungan hidup yang lebih pendek secara signifikan daripada mereka yang tumornya
positif, masing-masing 14,2 bulan versus 33 bulan (p = 0,03).24

Ekspresi imunohistokimia mungkin berguna ketika mencoba untuk menentukan tempat asal
dari metastasis sel kecil karsinoma. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa 33%
-84% dari kanker serviks sel kecil menunjukkan kepositifan nuklir difus untuk faktor
transkripsi tiroid-1 (TTF-1) .21 25-27 Liu et al28 membandingkan ekspresi berbeda dari
penanda neuroendokrin, TTF -1, p53, dan Ki-67 pada 23 kasus sel kecil serviks dan 56
kasus karsinoma sel kecil paru menggunakan imunohistokimia. Ekspresi TTF-1 dari
karsinoma sel kecil paru menunjukkan secara signifikan lebih tinggi difus dan kepositifan
yang kuat pada inti sel tumor daripada bagian serviks (p = 0,003). Meskipun kedua tumor
memiliki ciri morfologi yang serupa, keduanya memiliki panel imunohistokimia yang
berbeda. Keduanya memiliki kepositifan yang sama untuk CD56 dan kromogranin A, tetapi
ekspresi synaptophysin dalam sel kecil serviks secara signifikan lebih tinggi daripada pada
kanker paru-paru sel kecil (p = 0,007).

Inmunohistochemistry penting pada saat diagnosis tetapi harus diperhatikan bahwa

pewarnaan positif bisa serendah 33% menggunakan penanda standar dan pewarnaan
mungkin hanya secara fokal positif. Penanda baru harus dipertimbangkan jika diagnosis
masih belum jelas karena menunjukkan tingkat positif yang lebih tinggi, seperti dalam
kasus INMS-1 dan VEGF.

Uji profil imun dan molekuler

Meskipun kanker serviks sel kecil adalah tumor langka tanpa peristiwa mutasi yang
menyatukan, mengidentifikasi perubahan genetik yang dapat menerima terapi yang
ditargetkan memberikan kesempatan untuk mengindividualisasikan terapi terutama pada
kekambuhan di mana spektrum pengobatan terbatas. Sementara HPV risiko tinggi mungkin
terlibat pada tahap awal onkogenesis di banyak tumor, peristiwa pendorong tambahan telah
didalilkan untuk memfasilitasi perkembangan karsinoma sel kecil. Identifikasi driver
onkogenik memungkinkan pemahaman yang lebih baik tentang riwayat alami tumor
neuroendokrin. Dalam tinjauan sistematis terbaru, mutasi yang paling umum terjadi pada
gen p53 (26%), KRAS (12%), PIK3CA (18%), dan c-myc (53%)
. Kehilangan heterozigositas ditemukan pada 30% kasus.13 Frumovitz et al29
mengidentifikasi 44 pasien dengankecil murni atau campuran
kanker serviks sel. Semua pasien menjalani analisis mutasi menggunakan sekuensing
hotspot mutasi generasi berikutnya pada 50 gen terkait kanker. Tiga puluh lima mutasi
diidentifikasi pada 24 pasien (55%). Sebagian besar pasien (63%) mengalami satu mutasi,
29% mengalami dua mutasi, dan 8% mengalami tiga mutasi. Pada semua 44 pasien, mutasi
yang paling umum terjadi di PIK3CA (n = 8; 18%), KRAS (n = 6, 14%), dan TP53 (n = 5,
11%). Tidak ada mutasi lain yang ditemukan pada> 7% spesimen. Dari 24 pasien yang
mengalami mutasi, 21 (88%) memiliki setidaknya satu perubahan yang saat ini terdapat
kelas agen biologis yang menargetkan mutasi tersebut. Meskipun pada pasien dengan
kanker serviks sel kecil tidak ditemukan mutasi umum, hampir setengahnya memiliki
setidaknya satu mutasi yang dapat ditindaklanjuti untuk terapi yang ditargetkan. Ini sangat
penting bagi pasien dengan penyakit kambuhan di mana pilihan pengobatan terbatas.
Analisis mutasional dapat membantu memilih pasien untuk uji coba fase I atau bahkan
terapi di luar label.
Kelompok kami di MD Anderson Cancer Center baru-baru ini mengevaluasi keberadaan
reseptor PD-L1 serta protein perbaikan ketidakcocokan (MLH1, MSH2, MSH6, dan PMS2)
pada spesimen kanker serviks neuroendokrin tingkat tinggi. Dalam 23 sampel yang diuji
untuk ekspresi PD-L1, 22 (96%) negatif untuk reseptor. Dalam 25 spesimen yang dievaluasi
untuk ketidakstabilan mikrosatelit, semua (100%) menunjukkan ekspresi utuh dari protein
perbaikan mismatch. Penemuan ini menunjukkan kemungkinan respon yang rendah
terhadap inhibitor PD-1 / PD-L1 dalam pengaturan berulang.

DIAGNOSIS, STAGING DAN PEMERIKSAAN RADIOLOGIS

Karsinoma neuroendokrin serviks dipentaskan menggunakan sistem stadium Federasi
Ginekologi dan Obstetri Internasional (FIGO) yang sama dengan yang digunakan untuk
histologi serviks lainnya. Sistem pementasan FIGO 2018 memungkinkan pencitraan dan
temuan patologis untuk memodifikasi stadium tumor.31 Ini adalah perubahan penting untuk
karsinoma neuroendokrin serviks mengingat tingkat metastasis ke nodal dan jauh yang lebih
tinggi pada saat diagnosis. Pedoman Society of Gynecologic Oncology (SGO)
merekomendasikan bahwa mengingat tingginya tingkat penyakit metastasis jauh pada tumor
neuroendokrin, evaluasi pencitraan harus mencakup baik computed tomography (CT) atau
positron emission tomography (PET) / CT scan.32

Untuk penyakit yang terbatas pada serviks baik secara klinis maupun radiologis, pencitraan
resonansi magnetik pelvis (MRI) dianggap sebagai metode pencitraan terbaik untuk tumor
yang berukuran lebih dari 10 mm untuk mengevaluasi ukuran tumor dan perluasan lokal
penyakit.33 Untuk wanita dengan penyakit yang tampaknya stadium awal, kami
merekomendasikan untuk melakukan MRI panggul untuk menentukan apakah seorang pasien
adalah kandidat untuk perawatan bedah. Pilihan lain adalah ultrasonografi transrektal,
meskipun ini tidak umum digunakan di kebanyakan pusat. Untuk subtipe histologis kanker
serviks lainnya (skuamosa, adenokarsinoma, atau adenosquamous), jika dilakukan oleh ahli
radiologi, akurasi USG transrektal dibandingkan dengan MRI dalam mendeteksi infiltrasi
parapetrium adalah 98,9% dan 94,7% (p≤0,219 ), masing-masing. Itu dianggap lebih unggul
dari MRI dalam mendeteksi tumor kecil (<1 cm3) (masing-masing 90,5% vs 81,1%
(p≤0,049)). USG transrektal juga ditemukan lebih unggul dari MRI ketika mengevaluasi
tumor sisa setelah konisasi (93,7% vs 83,2%, masing-masing; p≤0,006).34 Pendekatan kami
di MD Anderson Cancer Center adalah melakukan pemeriksaan ginekologi menyeluruh,
termasuk pemeriksaan rektovaginal, dan pemindaian PET / CT untuk penentuan stadium
radiologis awal. Untuk pasien dengan penyakit yang tampaknya terbatas pada serviks, kami
merekomendasikan MRI atau USG sebelum operasi untuk mengevaluasi perluasan penyakit
lokal. Untuk pasien yang cenderung menjalani terapi radiasi primer,

MRI panggul sering dilakukan untuk perencanaan radiasi.

Kami hanya melakukan pencitraan otak dengan adanya metastasis paru atau hati atau gejala
neurologis. Kami sangat menganjurkan dokter untuk menentukan stadium pasien dengan
menggunakan sistem FIGO 2018 karena sistem ini dapat mengklasifikasikan pasien dalam
tahap yang lebih 'nyata' / akurat menurut ukuran tumor, penyebaran nodal, dan metastasis
jauh. Hal ini memungkinkan pengobatan yang lebih disesuaikan dan memberikan pasien
diskusi yang lebih pasti tentang prognosis ketika mempertimbangkan status nodal dan
keterlibatan organ jauh.

PROGNOSIS
Beberapa penelitian telah melaporkan usia,5 metastasis kelenjar getah bening,11 35-37 ras,8
merokok,38 histologi sel kecil murni, LVSI,11 dan ukuran tumor35 36 38 sebagai faktor
prognostik independen untuk karsinoma serviks neuroendokrin. Namun, stadium adalah
faktor prognostik buruk yang paling sering dikutip dalam sebagian besar penelitian.7 5 35-37
39 Secara keseluruhan, prognosis wanita dengan kanker serviks neuroendokrin tetap buruk
meskipun ada rencana pengobatan multimodal, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun
sebesar 36% dan kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata antara 22 dan 25 bulan.5 Ketika
mempertimbangkan secara dini (I -II) versus stadium lanjut (III-IV), tingkat kelangsungan
hidup 5 tahun secara keseluruhan adalah 31% -51% dan 0% -7%, masing-masing7 38 40
(Tabel 2).

Perawatan Dasar Penyakit Tahap Awal

Dalam tinjauan sistematis yang diterbitkan baru-baru ini yang mencakup 3.538 pasien
neuroendokrin, pengobatan primer yang paling umum adalah operasi radikal yang
dikombinasikan dengan kemoterapi, baik sebagai neoadjuvan atau adjuvan (studi 40/48) .13
Tidak ada regimen kemoterapi standar tetapi platinum dan etoposide adalah pengobatan yang
paling umum digunakan (studi 24/40). Skema pengobatan berbasis radioterapi juga biasa
digunakan dalam pengaturan awal untuk penyakit stadium awal (15/48 studi).

Baik SGO32 dan Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) 41 merekomendasikan terapi

multimodal untuk semua tahap tumor neuroendokrin serviks, dan mayoritas pasien menerima
beberapa kombinasi pembedahan, radiasi, dan kemoterapi. Untuk penyakit stadium awal
(tumor ≤4 cm) dan kelenjar getah bening negatif pada pencitraan, histerektomi radikal dan
limfadenektomi panggul diikuti dengan kemoterapi dengan platinum dan etoposida adalah
penatalaksanaan utama yang direkomendasikan dengan pertimbangan untuk radioterapi
tambahan.32

Pembedahan

Tidak ada studi prospektif yang membandingkan pembedahan dengan terapi kemoterapi
untuk tumor stadium awal yang dapat dioperasi. Sebuah studi dari Ishikawa et al11 dari 93
pasien dengan karsinoma neuroen-docrine stadium I-II tingkat tinggi pada serviks
menunjukkan kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata 111 bulan dan kelangsungan hidup
bebas penyakit selama 47 bulan. Ada variabilitas yang signifikan tentang bagaimana pasien
dirawat, tetapi mayoritas pasien (88; 95%) menjalani operasi radikal, dan lima (5%)
menjalani radioterapi definitif. Dari pasien yang menerima operasi, 37 (40%) menjalani
operasi radikal dan limfadenektomi panggul dengan kemoterapi pasca operasi, 14 (15%)
hanya menerima operasi, dan 25 (27%) menerima radiasi adjuvan atau terapi kemoradiasi
setelah operasi dengan atau tanpa neoadjuvan. kemoterapi sebelum operasi. Rasio hazard
(HR) untuk kematian pasien yang tidak menjalani operasi sebagai bagian dari pengobatan
utama mereka adalah 4,74 (95% CI 1,01-15,9). Pasien yang menjalani operasi radikal
memiliki kelangsungan hidup yang lebih baik secara keseluruhan dibandingkan mereka yang
menerima terapi radio definitif (p = 0,043). Para penulis menemukan bahwa sebagian besar
dokter lebih menyukai operasi radikal diikuti dengan kemoterapi adjuvan dengan rejimen
etopo-side-platinum atau irinotecan-platinum sebagai pengobatan pilihan yang optimal untuk
stadium I-II karsinoma serviks neuroendokrin tingkat tinggi. Mereka juga menyimpulkan
bahwa bahkan pada penyakit stadium awal, rekurensi lokal dan metastasis jauh sering terjadi,
dan oleh karena itu diperlukan strategi pengobatan yang lebih efektif.

Wang et al42 meninjau 146 pasien dengan penyakit stadium I-II. Dari jumlah tersebut, 116
(79%) menjalani operasi sebagai bagian dari pengobatan utama mereka (operasi primer
dengan / tanpa terapi adjuvan, kemoterapi neoadjuvan ditambah histerektomi radikal, atau
kemoterapi perioperatif ditambah histerektomi radikal). 30 pasien sisanya tidak menjalani
operasi melainkan menjalani terapi radiasi dengan atau tanpa kemoterapi. Para penulis
menemukan ada tren kelangsungan hidup bebas kegagalan yang lebih buruk (41% vs 61%, p
= 0,086) dan kelangsungan hidup khusus kanker (48% vs 62%, p = 0,122) untuk wanita yang
menjalani operasi radikal dibandingkan dengan mereka. yang tidak menjalani operasi.

Dari penelitian kami pada pasien dengan penyakit node-negatif stadium I-IIA secara klinis,
mereka yang menerima kemoradiasi definitif memiliki median kelangsungan hidup bebas
kejadian yang lebih baik secara signifikan dibandingkan mereka yang menjalani operasi
(median tidak tercapai vs 18 bulan, p = 0,04).38 Berdasarkan hasil yang bertentangan dari
beberapa penelitian retrospektif, peran pembedahan untuk tumor neuroendokrin stadium awal
tampaknya tidak jelas, tetapi tentunya pembedahan saja tanpa kemoterapi dan / atau radiasi
adjuvan tidak sesuai untuk setiap pasien dengan karsinoma neuroendokrin tingkat tinggi pada
serviks.

Kemoterapi

Tidak seperti peran operasi untuk pasien dengan tumor neuroendokrin, peran kemoterapi
sudah mapan. Tidak ada regimen kemoterapi standar, tetapi karena penampakan patologis
dan perilaku klinisnya mirip dengan kanker paru-paru sel kecil, hampir semua pasien dengan
kanker serviks sel kecil menerima platinum dan etopo-side sebagai bagian dari terapi utama
mereka.13 Untuk penyakit stadium awal, pedoman SGO dan GCIG merekomendasikan
pasien dengan reseksi bedah lengkap menjalani kemoterapi adjuvan.32 41 Zivanovic dkk7
dilaporkan pada 11 pasien dengan penyakit stadium awal (stadium IA2-IB2). Dari 11 pasien,
tujuh kambuh dengan 86% pasien mengalami kekambuhan jauh.bebas kekambuhan jauh
selama 3 tahun

Tingkat kelangsungan hidupadalah 83% untuk pasien yang menerima kemoterapi dan 0%
untuk pasien yang tidak menerima kemoterapi sebagai bagian dari pengobatan awal mereka
(p = 0,03). Perkiraan tingkat kelangsungan hidup 3 tahun secara keseluruhan adalah 83%
untuk pasien yang menerima kemoterapi dan 20% untuk pasien yang tidak menerima
kemoterapi sebagai bagian dari pengobatan awal mereka (p = 0,36). Ishikawa et al11
menemukan bahwa ada peningkatan kelangsungan hidup bebas penyakit pada 41 pasien yang
menerima kemoterapi tambahan dengan etoposide-platinum atau irinotecan-platinum (HR
0,27, 95% CI 0,10 hingga 0,69). Juga, kemoterapi adjuvan setelah operasi mengurangi
kekambuhan ekstra-panggul dengan OR 0,37 (95% CI 0,13-0,99, p = 0,047). Tren ke arah
peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan juga diamati ketika kemoterapi adjuvan
diberikan, tetapi tidak signifikan secara statistik (HR 0,39, 95% CI 0,15 hingga 1,01). Lee et
al43 melaporkan kecenderungan yang mendukung kemoterapi pasca operasi, dan
menyimpulkan bahwa pembedahan radikal primer yang diikuti oleh kemoterapi adjuvan
adalah modalitas pengobatan yang disukai untuk pasien dengan penyakit tahap awal.

Mengenai jumlah siklus kemoterapi adjuvan, Pei

et al44 secara retrospektif mengevaluasi 92 pasien dengan karsinoma sel kecil stadium I-II
dan menemukan bahwa kemoterapi adjuvan dengan cisplatin dan etoposide untuk setidaknya
lima siklus dikaitkan dengan peningkatan bebas rekurensi 5 tahun. kelangsungan hidup
dibandingkan dengan perawatan lain (68% vs 21%, p <0,001). Pada analisis multivariat,
penyakit nodal (p <0,001), ekstensi parametrial (p <0,03), dan siklus etoposide-cisplatin
(cisplatin-etoposide <5 siklus: p <0,001 dan tidak ada kemoterapi: p <0,004) merupakan
faktor prognostik independen untuk penyakit kambuh

Radiasi Pelvis

Sebuah studi retrospektif yang melibatkan 68 pasien dengan penyakit stadium IB1-IIA yang
dilaporkan oleh Lee et al43 menunjukkan bahwa histerektomi radikal yang diikuti dengan
kemoterapi adjuvan mungkin cukup, karena pasien yang menerima kemoradiasi tampaknya
tidak memiliki hasil yang lebih baik. Dalam sebuah penelitian multicenter Jepang, risiko
kekambuhan panggul setelah operasi lebih rendah jika pasien menerima radiasi pasca
operasi (16%) dibandingkan pasien yang tidak menjalani radiasi (25%) tetapi perbedaannya
tidak mencapai signifikansi (OR 0,61, 95% CI 0,16 hingga 2,01). 11 Data dari MD Anderson
Cancer Center menunjukkan bahwa tempat paling umum untuk kekambuhan pertama
berada di luar panggul: 38% di paru-paru, 34% di hati, dan 25% muncul sebagai
karsinomatosis.38 Kekambuhan otak terlihat pada 25% pasien, dan selalu dalam pengaturan
metastasis paru atau hati bersamaan. Jika pasien menerima terapi radiasi, hanya 21% yang
mengalami kekambuhan di lapangan.
Tampaknya ada kesepakatan untuk penyakit tahap awal bahwa kemoterapi merupakan
komponen kunci pengobatan, tetapi ada data yang bertentangan tentang peran operasi
gabungan dan kemoradiasi.
Protokol di MD Anderson Cancer Center untuk penyakit stadium awal (tumor ≤4 cm) dan
nodus negatif pada pencitraan pra operasi adalah biopsi histerektomi radikal terbuka dan
kelenjar getah bening sentinel (SLN). Pasca operasi, rekomendasi pengobatan kami termasuk
kemoradiasi adjuvan dengan cisplatin dan etoposide bersamaan. Kemoterapi regimen terapi
terdiri dari cisplatin 60 mg / m2  pada hari 1 dan etoposid 100 mg / m2 pada hari 1-3 setiap 21
hari. Kami menurunkan dosis etoposide dari 120 menjadi 100 karena potensi toksisitas
dengan radiasi yang terjadi bersamaan. Pasien menerima dua siklus sebagai kemoterapi
bersamaan, dan dua sampai empat siklus tambahan setelah radiasi selesai. Idealnya, kami
bertujuan agar pasien dapat menerima total enam siklus. Untuk menurunkan morbiditas
pengobatan yang terkait dengan radioterapi pasca operasi, kami hanya melakukan pemetaan
SLN dan bukan limfadenektomi penuh saat pemetaan bilateral tercapai (Gambar 2).

Profilaksis Radiasi Cranial

Karena pengobatan untuk kanker serviks sel kecil berasal dari literatur tentang kanker paru
sel kecil di mana iradiasi otak profilaksis biasanya digunakan untuk metastasis tersembunyi,
penggunaan pendekatan ini pada tumor sel kecil serviks telah dieksplorasi. Weed dkk
melaporkan pada tahun 2003 bahwa 25% (2/8) pasien dengan kanker serviks sel kecil
stadium awal yang tampak jelas mengembangkan metastasis otak dan oleh karena itu mereka
mengusulkan radiasi kranial profilaksis.45 Namun, baik CT otak rutin maupun radiasi kranial
tidak direkomendasikan oleh pedoman SGO pada evaluasi awal pasien asimtomatik untuk
tumor sel kecil. Dalam pengalaman retrospektif 14 tahun mereka, Hoskins et al tidak
menemukan metastasis kranial.35 Data dari MD Anderson Cancer Center menunjukkan bahwa
metastasis otak paling banyak ditemukan (7/8 pasien, 86%) ketika metastasis organ lain
ditemukan. Sebagai bagian dari rencana pengobatan utama kami, kami tidak melakukan
profilaksis seluruh otak radiasi untuk asimtomatik. pasien.

Pembedahan Hemat Kesuburan

Dengan usia rata-rata saat diagnosis untuk tumor neuroendokrin serviks 37 (kisaran 24-77)
tahun, pemeliharaan kesuburan mungkin menjadi perhatian baik bagi pasien maupun
dokter.46 Dua masalah utama pada populasi pasien ini adalah fungsi ovarium (fungsi
hormonal dan reproduksi) dan pemeliharaan uterus. Karena berkaitan dengan pertanyaan
tentang pemeliharaan ovarium dan pemeliharaan fungsi ovarium pada pasien dengan
penyakit lanjut lokal, seseorang dapat mempertimbangkan transposisi ovarium. Namun,
bahkan ketika melakukannya, setelah radiasi panggul sinar eksternal dan / atau
brachytherapy, pengawetan ovarium hanya dipertahankan pada 65% pasien.48 Selain itu,
 terutama pada pasien dengan tumor neuroendokrin, ada kekhawatiran teoritis mengenai
penyakit mikroskopis sisa di ovarium.
Tidak ada data yang mendukung pertimbangan pemeliharaan kesuburan, seperti konisasi
sederhana atau trachelectomy radikal, pada pasien dengan penyakit stadium awal. Meskipun
operasi pemeliharaan kesuburan telah dilaporkan pada wanita dengan kanker serviks sel
kecil stadium awal,49-51 perawatan untuk mempertahankan kesuburan untuk
mempertahankan kesuburan tidak direkomendasikan oleh pedoman Jaringan Kanker
Komprehensif Nasional (NCCN) untuk tumor neuroendokrin serviks. 52 Mengingat bahwa
sebagian besar pasien cenderung menjalani terapi radiasi pasca operasi, tidak biasa untuk
mempertimbangkan operasi hemat kesuburan. Pendekatan kami di MD Anderson Cancer
Center adalah menunda memulai pengobatan selama 2 hingga 3 minggu untuk
memungkinkan stimulasi ovarium dan pengambilan sel telur. Namun, transposisi ovarium
pada saat pembedahan radikal ketika rencana untuk radiasi pasca operasi atau sebelum
kemoradiasi definitif untuk penyakit lanjut lokal tampaknya masuk akal jika ovarium
tampak sangat normal secara intra-operatif. Untuk wanita muda (<50 tahun) yang akhirnya
menopause dengan terapi bedah dan / atau radiasi, kami merekomendasikan untuk memulai
terapi penggantian hormon. Kami sangat menyarankan untuk tidak melakukan operasi
pengawetan rahim seperti konisasi

sederhana, trachelectomy sederhana, atau trachelectomy radikal.

Penyakit Lanjut

Lokal Rekomendasi pedoman SGO untuk penyakit lanjut lokal atau kandidat non-bedah
adalah kombinasi dari kemoterapi (platinum dan etoposida) dan radiasi.32 Regimen cisplatin
dan etoposide yang paling umum digunakan biasanya diberikan dengan cisplatin pada 60
sampai 80 mg / m2 pada hari pertama dan etoposida pada 80 sampai 120 mg / m2 pada hari
ke 1 sampai 3 setiap 21 sampai 28 hari. 53–55 Karboplatin dapat menggantikan cisplatin.
Regimen lain seperti paclitaxel dan cisplatin, paclitaxel dan karboplatin, dan kombinasi
vincristine, cisplatin, dan bleomycin juga telah dilaporkan.
Hoskins et al35 pertama kali melaporkan bahwa cisplatin dan etoposide dapat dengan aman
diberikan bersamaan dengan radiasi, dengan tambahan cisplatin dan etoposide diberikan
setelah radiasi selesai (kemoterapi diikuti dengan kemoterapi). Pendekatan modalitas
gabungan dari kemoradiasi diikuti oleh kemoterapi menunjukkan bahwa untuk stadium IB-
IVB, kemoradiasi bersamaan dengan ≥5 siklus cisplatin-etoposida dikaitkan dengan
peningkatan kelangsungan hidup bebas penyakit 5 tahun (63% vs 13%, p = 0,025 ) dan
kelangsungan hidup secara keseluruhan (75% vs 17%, p = 0,016).42 Kekambuhan penyakit
jauh adalah jenis kekambuhan yang paling umum (28%) dan hasil klinis berkorelasi dengan
luas penyakit awal. Tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit selama 3 tahun adalah 55%
dan kemungkinan tidak kambuh lagi setelah 3 tahun.39
Sebuah abstrak yang disajikan pada55 oleh Bajaj et al56 melaporkan pada 73 pasien dengan
stadium karsinoma serviks sel kecil IB2-IVA yang diobati dengan kemoradiasi di tujuh
pusat di Amerika Serikat. Waktu tindak lanjut rata-rata adalah 19 bulan dengan 66% pasien
mengalami kekambuhan. Waktu rata-rata kekambuhan adalah 10 bulan. Kekambuhan
dikaitkan dengan merokok saat ini (HR 3,32, p <0,01), dosis eku-efektif total (EQD2) <50
Gy vs 71-80 Gy (HR 3,3, p = 0,07), dan tidak ada brakiterapi (HR 1,5, hal. = 0,25).
Kekambuhan otak terlihat pada 15% pasien. Penurunan risiko kekambuhan otak dikaitkan
dengan brachytherapy (HR 0,05, p <0,01), dosis ekivalen total (EQD2)> 75 Gy (HR 0,11,
p = 0,04), dan cisplatin dan etopo-side versus cisplatin saja. (HR 0,35, p = 0,23).
Kelangsungan hidup secara keseluruhan untuk semua pasien adalah 48%, mendukung
kemoradiasi bersamaan diikuti dengan kemoterapi adjuvan dibandingkan hanya
kemoradiasi bersamaan (HR 0,49, p = 0,10). Jumlah siklus (cisplatin-etoposide) dikaitkan
dengan peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan (HR 0,45, p = 0,01) dan
penurunan kekambuhan (HR 0,67, p = 0,07). Pasien yang menerima cisplatin-etoposide
telah meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan (59% vs 44%) dan tingkat
kekambuhan yang lebih rendah (65% vs 74%) dibandingkan dengan mereka yang hanya
menerima cisplatin. Robin et al 57 mengidentifikasi 100 pasien di National Cancer Data
Base (NCDB) dengan kanker serviks neuroendokrin non-metastatik stadium lanjut yang
diobati dengan kemoradiasi definitif antara tahun 2004 dan 2012. Dalam analisis
multivariat, penambahan brachytherapy, dibandingkan dengan radio pancaran eksternal. -
terapi saja, dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup rata-rata 49 vs 22 bulan (HR
0,48, 95% CI 0,25 hingga 0,88). Tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup secara
keseluruhan untuk pasien yang diobati dengan kemoterapi neoadjuvan dibandingkan
pasien yang menerima kemoterapi yang dimulai bersamaan dengan radiasi (HR 0,85, 95%
CI 0,48 hingga 1,50).
Untuk wanita dengan penyakit stadium IB3-IVA (FIGO 2018) atau calon non-bedah,
rekomendasi kami di MD Anderson Cancer Center adalah kemoradiasi dengan cisplatin
dan etoposide diikuti dengan kemoterapi tambahan dengan cisplatin dan etoposide dengan
total empat hingga enam siklus ( dua siklus dengan radiasi dan dua hingga empat siklus
setelah radiasi selesai) dengan tujuan enam siklus total. Untuk wanita dengan penyakit
stadium IVB, kemoterapi paliatif dengan cisplatin dan etoposide direkomendasikan.

PENYAKIT REKUREN

Untuk pasien dengan penyakit kambuhan, terdapat konsensus terbatas tentang pendekatan
pengobatan yang optimal tanpa protokol pengobatan standar, dan SGO dan GCIG
merekomendasikan pengobatan individual.32 41
Seringkali pilihan standar termasuk
topotecan agen tunggal, irinotecan, paclitaxel, atau docetaxel karena regimen ini biasanya
digunakan untuk mengobati kanker paru-paru sel kecil berulang. Pengalaman kami di MD
Anderson Cancer Center menunjukkan bahwa rejimen agen tunggal ini memiliki aktivitas
yang sangat rendah pada pasien dengan kanker serviks neuroendokrin berulang.
Rejimen pilihan kami untuk pasien dengan penyakit berulang atau progresif yang telah
diobati dengan kombinasi platinum dan etoposida adalah rejimen triplet termasuk
topotecan, paclitaxel, dan bevacizumab yang diberikan dengan cara yang sama seperti di
Gynecologic Oncology Group (GOG) 240, studi fase III

pada pasien dengan kanker serviks berulang (karsinoma sel skuamosa, adenokarsinoma, dan
karsinoma adenosquamous).58 Alasan untuk skema ini adalah bahwa pertama rejimen ini
dapat ditoleransi pada wanita yang sebelumnya telah menjalani kemoradiasi definitif. Selain
itu, karena paclitaxel atau topotecan agen tunggal aktif dan sering digunakan pada kanker
paru-paru sel kecil rekuren, kombinasi ini mungkin sama aktifnya, dan berpotensi lebih
aktif daripada rejimen agen tunggal. Ketiga, kanker serviks sel kecil mengekspresikan
reseptor faktor pertumbuhan epitel vaskular lebih dari 95% dari waktu yang mendukung
penambahan bevacizumab sebagai agen aktif.24 Akhirnya, ketiga obat tersebut telah
disetujui oleh Food and Drug Administration AS untuk pengobatan kanker serviks
berulang, sehingga penggantian biasanya tidak menjadi perhatian. Hasil kami dengan
kombinasi tiga obat diterbitkan dalam rangkaian perawatan kemoterapi terbesar untuk
wanita dengan karsinoma serviks neuroendokrin berulang. 59 Tiga belas pasien yang
menerima topotecan, paclitaxel, dan bevacizumab dibandingkan dengan 21 pasien yang
menerima rejimen lain, kebanyakan rejimen berbasis platinum dengan atau tanpa taxane.
 Rejimen triplet dikaitkan dengan peningkatan hasil yang signifikan. Kelangsungan hidup
bebas perkembangan rata-rata adalah 8 bulan versus 4 bulan untuk rejimen triplet dan
rejimen lain, masing-masing (HR 0,21, 95% CI 0,09 sampai 0,54). Kelangsungan hidup
keseluruhan rata-rata adalah 9,7 bulan untuk rejimen triplet dan 9,4 bulan untuk pasien yang
menerima rejimen lain (HR 0,53, 95% CI 0,23 hingga 1,22). Untuk rejimen triplet, 62%
pasien menerima pengobatan selama> 6 bulan dan 31% selama> 12 bulan dibandingkan
19% dan 10% dari mereka yang menerima rejimen lain. Untuk kekambuhan pertama,
pasien di MD Anderson Cancer Center biasanya diobati dengan tiga obat rejimen
topotecan (0,75 mg /

m2 pada hari 1-3), paclitaxel (175 mg / m 2 pada hari 1), dan zumab bevaci- ( 15 mg / kg
pada hari pertama dalam siklus 21 hari) ('Texas Cocktail'). Sebagai bagian dari strategi
kami untuk merawat pasien dengan penyakit berulang, kami memesan pengujian
molekuler, PD-L1, dan pengujian protein perbaikan ketidakcocokan (MLH1, MSH2,
MSH6, dan PMS2) pada saat kekambuhan pertama. Kami menggunakan platform
institusional kami sendiri atau penyedia luar lainnya yang menawarkan analisis mutasi
serupa (misalnya, Foundation Medicine atau Caris). Karena kebanyakan pasien dengan
kekambuhan pada akhirnya akan memiliki penyakit yang progresif, pengujian ini
memungkinkan kami untuk melakukan triase pasien ke terapi yang ditargetkan baik pada
protokol atau di luar label (Gambar 3).
 

beberapa kekambuhan

Penghambat pos pemeriksaan kekebalan dan terapi yang ditargetkan mungkin bermanfaat
jika pasien telah mengalami beberapa kekambuhan; Namun, literatur terbatas dalam
pengaturan ini dengan hanya tiga laporan kasus yang diterbitkan hingga saat ini.
Paraghamian et al menggunakan nivolumab pada pasien dengan ligan kematian sel yang
berulang, metastatik, terprogram, ligan-1 (PD-L1) -negatif sel kecil neuroendokrin
karsinoma serviks, yang mengalami respons lengkap.60 Sharabi et al61 melaporkan pasien
dengan metastasis, karsinoma neuroendokrin refrakter kemoterapi dengan obstruksi usus
karena beban tumor yang besar. Biopsi cair menunjukkan sejumlah besar mutasi tumor.
Pasien dirawat dengan radioterapi yang dikombinasikan dengan nivolumab dan mengalami
kesembuhan sistemik hampir sempurna selama setidaknya 10 bulan. Pengalaman kami
 dengan checkpoint inhibitor, bagaimanapun, mengecewakan tanpa adanya responder
(artikel dalam persiapan). Seperti disebutkan di atas, tumor serviks neuroendokrin tingkat
tinggi hampir selalu negatif PD-L1 dan stabil mikrosatelit sehingga checkpoint inhibitor
harus digunakan dengan hati-hati.30

Lyons et al62 menggunakan mitogen-activated protein kinase 1 (MEK) -in-hibitor trametinib

pada seorang wanita dengan karsinoma serviks neuroen-docrine sel kecil berulang yang
tumornya ditemukan memiliki KRAS mutasi, dan memiliki respons radiologis lengkap
setelah tiga siklus.62
Di MD Anderson Cancer Center, untuk pasien yang penyakitnya berkembang setelah
pengobatan dengan topotecan, paclitaxel, dan bevacizumab, rekomendasinya adalah terapi
yang ditargetkan pada uji klinis. Ketika pasien berkembang setelah pengobatan yang
ditargetkan atau imunoterapi, kami merekomendasikan uji klinis fase I atau perawatan rumah
sakit.
 
 
Surveilans (pemantauan)
Surveilans yang direkomendasikan untuk skuamosa, adenokarsinoma, dan karsinoma
adenosquamous terdiri dari pemeriksaan fisik, termasuk pemeriksaan panggul, setiap 3
sampai 6 bulan selama 2 tahun dan kemudian setiap 6 sampai 12 bulan selama 3 tahun
tambahan. Selain itu, tes Papanicolaou harus dilakukan setiap tahun.63 Untuk tumor
neuroendokrin serviks, pedoman SGO merekomendasikan pemeriksaan fisik dan peninjauan
gejala dengan pencitraan seluruh tubuh secara berkala dengan CT atau PET / CT scan.32
Pedoman ini tidak memberikan rekomendasi apapun tentang frekuensi tindak lanjut tersebut
dan tidak ada data untuk membuat rekomendasi yang pasti.
Mengingat sifat agresif tumor neuroendokrin serviks, rencana pengawasan kami di MD
Anderson Cancer Center terdiri dari pemeriksaan fisik (dengan pemeriksaan panggul) setiap
3 bulan selama 2 tahun pertama dan kemudian setiap 4 hingga 6 bulan selama 3 tahun
berikutnya. Selain itu, kami memesan pencitraan radiologis rutin pada dada, perut, dan
panggul, dengan CT scan atau PET / CT scan pada setiap kunjungan.
 

KEBERLANJUTAN DI MD Anderson cancer center

Studi besar pada pasien dengan tumor yang jarang atau jarang sulit dengan data prospektif
yang terbatas untuk memandu keputusan. Untuk wanita dengan karsinoma serviks
neuroendokrin sel kecil dan besar, saat ini terdapat jaringan yang kaya di situs media sosial,
membuat perekrutan protokol jauh lebih memungkinkan.64 Pada tahun 2013, kami membuat
Neuroendocrine Cervical Tumor Registry (NeCTuR) di Pusat Kanker MD Anderson
Universitas Texas di mana data dimasukkan secara prospektif. Sampai saat ini, kami telah
mendaftarkan 252 pasien dengan 110 pasien dari luar MD Anderson. Kami terus
mendaftarkan dan mengikuti pasien dari seluruh dunia. Penyedia yang tertarik dapat
menanyakan tentang partisipasi dengan mengirim email ke nectur@mdanderson.org.