MATERI KULIAH BIOFARMASI

Faktor-Faktor yang Berpengaruh Terhadap

Proses Pelepasan, Pelarutan dan Absorpsi Obat

Surya Amal

PROGRAM STUDI FARMASI FIK UNIVERSITAS DARUSSALAM GONTOR - INDONESIA

 KONSEP LAJU PENYERAPAN ZAT AKTIF

Bentuk Sediaan (Zat aktif + eksipien) Zat Aktif Zat Aktif Zat Aktif

terbebaskan terlarut terabsorbsi

Liberasi Disolusi Absorpsi

(pelepasan) (pelarutan) (penyerapan)

t aktif ke dalam sistem sistemik adalah resultan laju dari sederetan proses: - liberasi, - diso
 Laju penyerapan LAJU PENYERAPAN
zat aktif ZAT AKTIF
akan tergantung pada :

1. Laju pelarutan zat aktif dalam cairan biologik di

sekitar membran.
2. Karakter fisiko-kimia yang dapat mempengaruhi
proses penyerapan.
3. Perbedaan sifat fisiko-kimia tersebut menyebabkan
perbedaan keterserapan zat aktif. (terdapat zat
aktif yang mudah atau susah diserap).
Absorpsi, Disolusi dan Laju Difusi Zat Aktif dalam Cairan Biologi

Laju penyerapan zat aktif merupakan fungsi

dari laju pelarutan dan kelarutan zat aktif
dalam cairan biologik.

Dengan demikian semua faktor yang

mempengaruhi laju pelarutan juga akan
mempengaruhi laju penyerapan.
Absorpsi, disolusi dan laju difusi zat aktif dalam cairan biologi
Parameter-parameter yang mempengaruhi proses pelarutan
dapat dipahami dari persamaan klasik yang dikembangkan

oleh Noyes dan withney berikut :

dC/dt = laju pelarutan

A = Luas kontak permukaan senyawa yang tak terlarut
Cs = Konsentrasi zat aktif dalam pelarut di sekitar zat aktif
C = jumlah zat aktif yang terlarut dalam waktu t dalam pelarut
yang tersedia
K = tetapan laju pelarutan
 Absorpsi, Disolusi dan Laju Difusi Zat
Aktif dalam Cairan Biologi

Selain itu dikenal pula persamaan Nernst dan Bruner

yang menyatakan bahwa pelarutan terjadi dengan
perantaraan suatu lapisan difusi.

dW/dt = Laju pelarutan

W = Berat zat aktif yang terlarut
D = Koefisien difusi zat aktif yang terlarut dalam pelarut (nilai
tergantung pada suhu dan pengadukan)
C = Jumlah zat aktif terlarut dalam waktu t dan dalam volume
total pelarut
Cs = Konsentrasi jenuh zat aktif (membatasi kelarutan dalam
cairan disekitar partikel dengan tebal h)
h = Tebal lapisan pelarut
Absorpsi, Disolusi dan Laju Difusi Zat Aktif dalam Cairan Biologi

Persamaan ini menunjukkan :

1. Zat aktif segera terlarut di dalam lapisan pelarut yang
sangat tipis di sekitar zat aktif hingga diperoleh suatu
larutan jenuh.
2. Zat aktif terlarut pada lapisan jenuh akan berdifusi ke
lapisan tak jenuh.
3. Ketidakjenuhan akan terjadi bila terjadi peyerapan zat
aktif ke dalam sistem sistemik.
 Faktor-faktor yang berpengaruh
pada laju pelarutan zat aktif

1. Ukuran partikel
2. Kelarutan zat aktif
a. Modifikasi keadaan kimiawi obat (pembentukan
garam, ester).
b. Modifikasi keadaan fisik obat (bentuk kristal atau
amorf, polimorfisa, solvat dan hidrat).
c. Formulasi dan teknologi (pembentukan eutektik
dan larutan padat, pembentukan kompleks,
bahan yang dapat mengubah ketetapan dielektrik
cairan, bahan pelarut miselar, penyalutan dengan
senyawa hidrofil).
1. UKURAN PARTIKEL

 Baik persamaan Noyes dan Withney ataupun Nerst

dan Bruner menyatakan laju kelarutan berbanding
langsung dengan luas permukaan efektif dari zat
aktif yang kontak.
 Penurunan ukuran partikel zat aktif akan
meningkatkan luas permukaan kontak zat aktif dan
pelarut.
o Ada hubungan linier dari kecepatan absorpsi obat
dengan logaritme luas permukaannya. Contoh,
Griseofulvin : pemberian 500 mg griseofulvin yang
berbentuk mikro memberikan kadar dalam darah
yang sama dengan 1 gram griseofulvin dalam
bentuk sediaan biasa.
1. UKURAN PARTIKEL

Penurunan ukuran partikel dapat meningkatkan laju absorpsi bila

pengecilan ukuran tersebut mempengaruhi proses pelarutan.
Pengurangan ukuran partikel berperan tidak hanya pada laju penyerapan
tetapi juga pada kecilnya derajat kelarutan suatu senyawa.

S = Kelarutan partikel yang dimikronisasi

So = Kelarutan partikel yang tidak dimikronisasi
γ = Tegangan permukaan
V = Volume molar
R = tetapan gas
T = suhu mutlak
r = jari-jari partikel
1. UKURAN PARTIKEL

Bahan-bahan obat yang diketahui ada perbedaan

absorpsi bila diberikan dalam bentuk yang halus
dengan yang tidak halus mencakup antara lain :
Aspirin, Barbiturat, Chloramphenicol, Digoxin,
Griseofulvin, Hydroxyprogesterone asetat,
Nitrofurantoine, Spironolactone, Sulfadiazine,
Sulfamethoxin, Sulfathiazole, Tetracycline,
Tolbutamide.
 2.KELARUTAN ZAT AKTIF

 Berbanding lurus dengan A dan (Cs-C)

 Terdapat beberapa cara untuk mempengaruhi kelarutan:
a. Kimia: perubahan kimia dengan pembentukan garam, ester,
kompleks dll,
b. Fisik: perubahan bentuk kristal zat aktif, solven dan hidrat
c. Farmasetik: penambahan eksipien (bahan
penglarut, pembentukan kompleks dll)
 KELARUTAN A.Pembentukan
ZAT AKTIF Garam
Modifikasi keadaan kimiawi obat

 Obat yang terionisasi lebih mudah larut dalam air

daripada yang tidak.
 Pembentukan garam bertujuan untuk merubah
senyawa asam dan basa yang sukar larut dalam air
menjadi bentuk garamnya sehingga diperoleh
peningkatan laju kelarutan.
 Contoh : Penicilline, Barbiturat, Tolbutamide,
Tetracycline, Quinidine, Vitamin yang larut dalam air,
Preparat sulfa, Quinine.
 B.Pembentukan
KELARUTAN ZAT AKTIF Ester
Modifikasi keadaan kimiawi obat

Daya larut serta kecepatan melarut obat dapat dimodifikasi dengan

membentuk ester; secara umum pembentukan ester
memperlambat kelarutan obat.

Keuntungan :
a. Menghindari penguraian zat aktif di lambung, contoh : ester
dari Erythromycine atau Leucomycine memungkinkan obat tidak
rusak di suasana asam di lambung.
b. Menghambat atau memperpanjang aksi berbagai zat aktif,
contoh : esterifikasi dari hormon steroid.
c. Menutupi rasa tidak enak, contoh : ester Chloramphenicol
palmitat dan Chloramphenicol stearat baru dihidrolisis di
usus halus dimana terbebaskan Chloramphenicol.
 A.Bentuk
2.KELARUTAN Kristal atau
ZAT AKTIF Amorf
2.2 Modifikasi keadaan fisik obat

Bentuk amorf tidak mempunyai struktur tertentu, ada

ketidakteraturan dalam tiga dimensinya. Secara umum
amorf lebih mudah larut daripada bentuk kristalnya,
misalnya : Novobiocin, kelarutan bentuk amorf 10 x
dari bentuk kristal.
 B.Pengaruh
2.KELARUTAN ZAT AKTIF Polimorfisme
2.2 Modifikasi keadaan fisik obat

Fenomena polimorfisme terjadi bila suatu bahan/zat

menghablur dalam berbagai bentuk kristal yang
berbeda, sebagai akibat dari : suhu, tekanan, dan
kondisi penyimpanan. Contoh : Steroid, Sulfanilamide,
Barbiturat, Chloramphenicol, Chloramphenicol palmitat
merupakan contoh yang klasik karena terdapat dalam
bentuk polimorf A, B, dan C, disamping juga dalam
bentuk amorf : dari empat bentuk itu hanya bentuk
polimorf B dan bentuk amorf yang dapat dihidrolisasi
oleh esterase usus.
 C.Bentuk
2.KELARUTAN Solvat dan
ZAT AKTIF Hidrat
2.2 Modifikasi keadaan fisik obat

Waktu pembentukan kristal, cairan-pelarut dapat

membentuk ikatan stabil dengan obat dan disebut
solvat; kalau air sebagai pelarut maka ikatan ini disebut
hidrat. Bentuk hidrat memiliki sifat-sifat fisik yang
berbeda daripada bentuk anhidratnya, terutama dalam
hal disolusinya. Misalnya Ampicilline anhidrat lebih
mudah larut daripada Ampicillin trihidrat.
2. KELARUTAN ZAT AKTIF
2.3 Formulasi dan teknologi

Metode yang paling banyak digunakan untuk

meningkatkan pelarutan :
o Penggunaan prosedur teknologi yang dapat
mengubah keadaan fisik zat aktif (pembentukan
eutektik).
o Penggunaan bahan pelarut (“co-solute”) yang dapat :
 Membentuk larutan padat dan kompleks
 Mengubah tetapan dielektrik cairan pelarut
o Bahan penglarut miseler
o Penyalutan dengan senyawa yang lebih hidrofil.
 A.Pembentukan
2.KELARUTAN ZAT AKTIFcampuran eutektik
2.3 Formulasi dan teknologi

 Eutektik terjadi bila dua bahan padat dicampur membentuk

suatu paduan yang cair, karena turunnya titik lebur; dalam
keadaan ini kedua bahan/zat tetap berada dalam keadaan
molekuler.
 Campuran ini dibuat dengan cara meleburkan ke dua
campuran tersebut →mencampurnya hingga dingin
dan memadat→diserbukkan.
 Pada keadaan ini zat aktif berada dalam dispersi molekular
padat.
 Bila campuran ini dilarutkan maka akan segera melepaskan
zat aktif dengan demikian dapat meningkatkan kelarutan.
 A.Pembentukan
2.KELARUTAN ZAT AKTIFcampuran eutektik
2.3 Formulasi dan teknologi

Contoh campuran eutektik dan larutan padat :

 Manitol
 Urea (dengan kloramfenikol), atau
(dengan sulfatiasol)
 Asam suksinat (dengan griseofulvin)
 Polivinilpirolidon (dengan griseofulvin
atau dengan reserpin)
 Asam askorbat (dengan sulfatiasol)
 Asam deoksikholin
 B.Pembentukan
2.KELARUTAN ZAT AKTIF kompleks
2.3 Formulasi dan teknologi

• Ikatan kompleks dapat terbentuk bila dua atau lebih bahan/zat

terikat dengan kekuatan intermolekuler, ikatan hidrogen, ikatan van
de waals. Ikatan kompleks ini biasanya mudah larut daripada
bahan/zatnya masing-masing.
• Pembentukan kompleks dapat meningkatkan kelarutan.
• Tetapi kompleks tidak dapat melintasi membran, namun karena
ikatan dalam kompleks merupakan ikatan reversible, sehingga
kompleks dapat kembali terputus dan terserap oleh membran.
• Tujuan pembentukan kompleks ialah memodifikasi sifat obat yang
tidak diinginkan tanpa menghilangkan aktivitas farmakologisnya.
• Contoh : kompleks polietilenglikol dan asam salisilat, kompleks garam
kalsium dan tetrasiklin.
 2. KELARUTAN ZAT AKTIF
2.3 Formulasi dan teknologi

C. Bahan yang memodifikasi konstanta

dielektrik lingkungan solusi

Penambahan senyawa tertentu seperti

gliserin, polioksi-etilenglikol, propilenglikol,
dan lain-lain → dapat mengubah tetapan
dielektrik cairan fisiologik sehingga
memudahkan kelarutan.
D.Solubilisasi
2.KELARUTAN dengan
ZAT AKTIF pembentukan misella
2.3 Formulasi dan teknologi

o Molekul bahan-bahan yang mempengaruhi permukaan

berupa rantai lipofil dan sebagian hidrofil, pada konsentrasi
tertentu membentuk agregatyang disebut misella (micella).
o Bagian polar molekul mengarah ke tengah di lingkungan
air yang memungkinkan termasuknya obat yang bersifat
lipofil (tidak larut dalam air).
o Mekanisme ini dapat menerangkan mengapa garam empedu
membentuk larutan seperti misella dalam saluran cerna
(intestinal); misella memungkinkan absorpsi obat-obat yang
relatif sulit larut dalam lingkungan intestinal ini, misalnya
Griseofulvin, Hexaosterol.
 E.Pelapisan dengan
2.KELARUTAN bahan yang lebih hidrofil
ZAT AKTIF
2.3 Formulasi dan teknologi

Partikel bahan-bahan/zat aktif/obat yang sulit larut

dalam air bila dilapisi/dibungkus dengan bahan yang
sangat hidrofil, dengan cepat dapat membasahi partikel
obat, dan ini akan mempengaruhi absorpsi. Contoh :
pelapisan obat dalam larutan Gummi arabikum.
SEKIAN