Abstrak

demam berdarah (DENV) dan Zika (ZIKV). Empat serotipe DENV penyebab demam
berdarah dan demam berdarah dengue /
dengue shock syndrome (DHF / DSS), penyakit virus yang paling penting ditularkan oleh
nyamuk, dengan perkiraan global 3,6
miliar orang berisiko terinfeksi, 400 juta infeksi baru, dan 100 juta kasus gejala baru setiap
tahun (1). Lebih dari 2 juta kasus DBD
/ DSS dan 20.000 kematian diperkirakan terjadi setiap tahun (2). Demam berdarah ditandai
dengan demam, arthralgia, mialgia,
sakit perut, ruam, dan viremia yang dimulai 3-4 hari setelah infeksi oleh gigitan nyamuk.
DHF / DSS memanifestasikan, demam
reda, dengan tiba-tiba mengalami kebocoran plasma yang dapat mengakibatkan
hemokonsentrasi, efusi pleura, asites, dan
shock. Sebuah subset kecil pasien DHF / DSS mungkin mati karena syok hipotensi.
Meskipun kelainan koagulasi dan
trombositopenia adalah fitur yang menonjol, kebocoran plasma adalah ciri khas dari DHF /
DSS. Dalam kasus yang jarang terjadi
DHF / DSS, kelainan neurologis, termasuk ensefalitis, juga dapat terjadi (3). DENV
ditularkan ke manusia oleh nyamuk Aedes
aegypti dan Aedes albopictus. Karena urbanisasi yang tidak terkendali, globalisasi, dan
penyebaran nyamuk DENV-transmisi,
beberapa DENV serotipe cocirculate, mengakibatkan peningkatan frekuensi epidemi dan
munculnya terus dan penyebaran DBD
/ DSS. Akibatnya, DENV adalah ancaman kesehatan masyarakat yang utama di seluruh
dunia. Meskipun fi signifikansi dari
patogen ini, tidak ada fi terapi c DENV-spesifik yang tersedia, dan vaksin DENV yang
memunculkan perlindungan pada orang
dengan paparan DENV sebelumnya tetapi tidak pada individu naif dan yang tidak sama
protektif terhadap keempat serotipe
baru-baru sudah mulai berlisensi di negara-oleh-negara basis. Hal ini sebagian besar karena
pemahaman yang tidak lengkap
dari interaksi antara faktor virus dan host yang berkontribusi DENV patogenesis. DENV
ditularkan ke manusia oleh nyamuk Aedes
aegypti dan Aedes albopictus. Karena urbanisasi yang tidak terkendali, globalisasi, dan
penyebaran nyamuk DENV-transmisi,
beberapa DENV serotipe cocirculate, mengakibatkan peningkatan frekuensi epidemi dan
munculnya terus dan penyebaran DBD
/ DSS. Akibatnya, DENV adalah ancaman kesehatan masyarakat yang utama di seluruh
dunia. Meskipun fi signifikansi dari
patogen ini, tidak ada fi terapi c DENV-spesifik yang tersedia, dan vaksin DENV yang
memunculkan perlindungan pada orang
dengan paparan DENV sebelumnya tetapi tidak pada individu naif dan yang tidak sama
protektif terhadap keempat serotipe
baru-baru sudah mulai berlisensi di negara-oleh-negara basis. Hal ini sebagian besar karena
pemahaman yang tidak lengkap
dari interaksi antara faktor virus dan host yang berkontribusi DENV patogenesis. Di sisi
virus, beberapa garis keturunan DENV
lebih virologi dan epidemiologis fi t daripada yang lain dan karena itu terkait dengan
manifestasi DHF / DSS (4-6). Di sisi tuan
rumah, riwayat infeksi DENV adalah penentu utama terkait dengan perkembangan penyakit
demam berdarah yang lebih parah,
dengan kontribusi potensial dari variasi genetik, usia, dan jenis kelamin (7).
Mirip dengan DENV, ZIKV ditularkan oleh aedes nyamuk, dan orang-orang yang paling
terinfeksi tidak menunjukkan gejala atau
mengembangkan demam berdarah seperti, penyakit demam membatasi diri. ZIKV,
ditemukan di
1947, demikian tidak dianggap sebagai signi fi patogen manusia tidak bisa selama 60 tahun,
sampai wabah berskala dimulai
pada tahun 2007 di fi Pasifik c Kepulauan, dan beberapa mode transmisi dan sindrom baru
menjadi diakui selama 2015-2016
wabah di Amerika Latin. ZIKV kini diketahui menyebabkan infeksi janin dan sindrom Zika
bawaan, yang meliputi mikrosefali,
malformasi otak, cacat ophthalmologis dan mendengar, dan arthrogryposis (8). Pada orang
dewasa, infeksi ZIKV dapat
menyebabkan Guillain-Barr'
e syndrome, sebuah neuropati perifer autoimun
characterizedby akut, simetris limbweaknesswithdecreasedor absen deep-tendon ulang
ongkos fl (9-
12). Selain itu, laporan kasus penularan ZIKV seksual (13, 14) andZIKVpersistence dalam air
mani (15, 16) dan sekresi vagina
(17) juga meningkat. Jadi tidak seperti DENV, ZIKV ditandai dengan transplasental dan
transmisi seksual, komplikasi neurologis
yang mengancam jiwa, dan ketekunan virus. Mungkin karena beberapa mode yang penularan
dan berbagi vektor nyamuk DENV
ini, ZIKV kini menyebar ke berbagai daerah DENV-endemik di luar Amerika Latin,
termasuk Asia Tenggara dan India.
ZIKV-spesifik terapi dan kandidat vaksin tertentu sudah mulai berkembang pesat (18, 19).
Namun, mode transmisi yang tidak
biasa ZIKV dan fitur dapat menyajikan banyak tantangan untuk pengembangan obat dan
vaksin. Selain itu, cocirculation dari
DENV dan ZIKV, yang berbagi hubungan antigenik dari dekat tingkat antibodi dan sel T,
dapat mempersulit upaya
pengembangan vaksin untuk kedua virus karena peran ganda potensial untuk antibodi dan sel
T dalam perlindungan dan
patogenesis. Urutan asam amino dari strain DENV dalam serotipe yang sekitar 98,1%
menjadi 99,0% identik, dan empat serotipe
DENV berbagi 68,7% menjadi 78,1%
280 Elong Ngono · Shresta

DENV DAN ZIKV virologi

DENV dan ZIKV yang menyelimuti, positif-rasa, untai tunggal RNA virus. Genom aviviral fl
adalah sekitar 10,7 kb panjang dan
mengkodekan polyproteinwith tiga protein struktural [kapsid (C) -premembrane (PRM)
-envelope (E)] di kemudian ujung dan
tujuh protein nonstruktural (NS1-NS2A-NS2B-NS3-NS4A- NS4B-NS5) di fl terminal C
anked oleh 5 ' dan 3 ' daerah belum
diterjemahkan (UTRs) (22) ( Gambar 1). Single poliprotein dibelah menjadi sepuluh protein
virus ini

Gambar 1
Genom flaviviral kira-kira 10.7 kb dan merupakan untaian RNA untar positif. Hasil terjemahan dalam
polyprotein terdiri dari tiga protein struktural pada N terminus dan tujuh protein nonstruktural pada ujung C.
Perpecahan posttranslational dan pengolahan menghasilkan protein virus: kapsid, premembran, amplop,
NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, dan NS5. 2K peptida sinyal adalah urutan 17 asam amino yang
menghubungkan NS4A dan NS4B. Singkatan: C, kapsid; E, amplop; NS, nonstruktural; prM, premembran;
ssRNA, RNA untai tunggal.

pembentukan RNA topi dan metilasi, dan antagonis tipe I interferon. NS3 mengkodekan
protease dan rekan withNS2B (yang
bertindak sebagai kofaktor) untuk membentuk theNS2B3 protease kompleks virus, dan
antagonis tipe I interferon jalur
menggunakan kedua kegiatan proteolitik tergantung dan proteolyticindependent.

Viral Masuk Reseptor dan Seluler tropisme

Pusat understandingmechanisms kekebalan virus dan patogenesis adalah pengetahuan tentang
reseptor masuknya virus dan
tropisme seluler. Meskipun protein E telah dikenal untuk menengahi reseptor mengikat dan
fusion, identitas yang tepat dari
reseptor masuk forDENVandZIKV pada manusia masih belum jelas. DENV tampaknya
usemultiple surfacemolecules sel untuk
mengikat dan menginfeksi sel target, tergantung pada jenis sel. Beberapa molekul-termasuk
calon glycosaminoglycans (31, 32);
C-jenis lektin; dendritik sel-spesifik ICAM3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN) dan hati /
kelenjar getah bening-spesifik
ICAM3-grabbing integrin (L-SIGN) (33-35); reseptor mannose (36); imunoglobulin reseptor
phosphatidylserine T sel dan musin
domain (TIM) dan Tyro3, Axl, andMertk (TAM) (37); dan CD300a reseptor fosfolipid (38)
-telah telah diusulkan untuk melayani
sebagai reseptor untuk DENV terutama didasarkan pada studi in vitro dengan garis sel dan sel
manusia utama. Salah satu
anggota keluarga TAM, Axl, juga telah terlibat sebagai reseptor entri ZIKV dalam studi
dengan garis sel dan sel manusia utama.
Namun, studi terbaru menggunakan editing gen berbasis CRISPR-Cas9 di sel primer manusia
saraf progenitor dan otak budaya
organoid (39) dan genede tikus fi sien kurang Axl atau keduanya Axl andMertk tidak
menunjukkan efek baik Axl orMertk pada
infeksi ZIKV (40-42). Oleh karena itu, reseptor masuk fi de bona diperlukan untuk infeksi
DENV dan ZIKV pada manusia belum
diketahui, atau mereka mungkin tidak ada. Fungsi yang tepat dari berbagai reseptor calon
diidentifikasi sampai saat ini tidak
jelas. calon, secara individu atau dalam berbagai kombinasi dalam tipe tergantung cara sel,
Sebagian besar karena pengetahuan yang tidak lengkap tentang reseptor masuk DENV dan
sifat yang sangat heterogen
dan plastik Fc γ sel R-mengekspresikan seperti makrofag, yang tropisme seluler tepat DENV
pada manusia masih belum
sepenuhnya didefinisikan. Studi otopsi manusia telah melaporkan bahwa sel milik monosit /
makrofag / garis keturunan sel
dendritik dalam limpa, kelenjar getah bening, paru-paru, hati, ginjal, dan perut adalah host
selular utama DENV (45-48). Selain
itu, sel endotel, hepatosit, dan neuron di brainmay juga mendukung infeksi DENV (45-51).
Likelyowing untuk penggunaan reagen
thatmight tidak memiliki sel yang terinfeksi virus dibedakan fromthose thatmight telah
endocytosed atau phagocytosed antigen
virus, beberapa publikasi berdasarkan otopsi-immunohistochemistryand telah berbeda
mengenai apakah jenis sel tertentu
terinfeksi oleh DENV. Dalam sampel darah perifer dari pasien DENV-terinfeksi, monosit
telah diidentifikasi sebagai DENV host
utama (52). Dalam sampel biopsi kulit dari donor manusia yang tidak terinfeksi, sel-sel
Langerhans, sel dendritik,
andmacrophages dapat berfungsi sebagai DENV seluler host (53, 54). Demikian pula, dalam
limpa fromuninfected donor
manusia, makrofag adalah sel target forDENV infeksi in vitro (55). Dalam perjanjian dengan
penelitian manusia, analisis rinci
tropisme seluler di sangat rentan tikus yang kekurangan tipe I interferon reseptor sinyal telah
menunjukkan bahwa kedua dermal
sel dendritik dan makrofag di kulit (56), tetapi terutama makrofag di limfoid lainnya (limpa,
kelenjar getah bening, timus , sumsum
tulang, Peyer patch) dan nonlymphoid (ginjal, jantung, paru-paru, dan saluran pencernaan)
jaringan adalah host selular utama
dari DENV (57, 58). Demikian,
Studi pada sampel klinis manusia dan kultur sel dan bukan manusia primata dan mouse
model menunjukkan bahwa ZIKV adalah pantropic. Dalam sampel klinis in
situ hybridization memiliki fi ed sel identifikasi saraf progenitor, sel glial, sel epitel ketuban,
sel-sel mesenchymal janin (59), dan sel-sel Hofbauer (makrofag plasenta)
(60-63) sebagai permisif. Ex vivo dan in vitro pada sel manusia juga menunjukkan bahwa
ZIKV bereplikasi di astrosit (64), trofoblas (65, 66), fi broblasts (plasenta, rahim,
paru) (67), sel endotel, berbagai sel epitel, dan mononuklear darah perifer sel (PBMC) (68).
Sejumlah penelitian berbasis imunohistokimia lain menggunakan serumor
kekebalan anti-E antibodi klon 4G2 pada sampel klinis juga menunjukkan immunoreactivity
dalam neuron, pneumocytes, hepatosit, dan sel-sel epitel ginjal (69-71). Dalam
studi vitro menggunakan 4G2 (39, 72-75) juga menunjukkan ZIKV E di podocytes
glomerulus, sel-sel mesangial (76), sel-sel stroma endometrium (77), pericytes retina dan
sel-sel epitel berpigmen (78), broblasts dermal fi dan sel dendritik, keratinosit epidermis (79),
dan sel endotel (glomerulus, retina) (80). Dalam kera rhesus, hibridisasi in situ
dan NS2B imunohistokimia telah menunjukkan bahwa neuron, makrofag, neutrofil, dan sel
dendritik yang permisif (81-83). Hasil dalam kera telah berbeda dalam hal
apakah ZIKV bereplikasi dalam sel B (82, 83). Selanjutnya, studi independen telah
menunjukkan bahwa ZIKV dapat bertahan dalam sistem saraf pusat kera dan jaringan
limfoid pericytes retina dan sel-sel epitel berpigmen (78), dermal broblasts fi dan sel
dendritik, keratinosit epidermis (79), dan sel endotel (glomerulus, retina) (80). Dalam
kera rhesus, hibridisasi in situ dan NS2B imunohistokimia telah menunjukkan bahwa neuron,
makrofag, neutrofil, dan sel dendritik yang permisif (81-83). Hasil dalam kera
telah berbeda dalam hal apakah ZIKV bereplikasi dalam sel B (82, 83). Selanjutnya, studi
independen telah menunjukkan bahwa ZIKV dapat bertahan dalam sistem saraf
pusat kera dan jaringan limfoid pericytes retina dan sel-sel epitel berpigmen (78), dermal
broblasts fi dan sel dendritik, keratinosit epidermis (79), dan sel endotel
(glomerulus, retina) (80). Dalam kera rhesus, hibridisasi in situ dan NS2B imunohistokimia
telah menunjukkan bahwa neuron, makrofag, neutrofil, dan sel dendritik yang
permisif (81-83). Hasil dalam kera telah berbeda dalam hal apakah ZIKV bereplikasi dalam
sel B (82, 83). Selanjutnya, studi independen telah menunjukkan bahwa ZIKV
dapat bertahan dalam sistem saraf pusat kera dan jaringan limfoid dan sel dendritik yang
permisif (81-83). Hasil dalam kera telah berbeda dalam hal apakah ZIKV bereplikasi dalam
sel B (82, 83).