1.

Perkenalan
BAGIAN PASAL
Lompat Ke

Pandemi virus Corona yang dikenal sebagai COVID-19 disebabkan

oleh sindrom pernapasan akut parah, coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Ini
adalah virus korona manusia (CoV) yang sangat patogen pertama kali
dilaporkan di Wuhan, Cina, di mana pneumonia yang tidak diketahui
penyebabnya terdeteksi pada Desember 2019.(1)CoV novel ini
milik keluarga Coronaviridae , sama dengan SARS-CoV dan sindrom
pernapasan Timur Tengah coronavirus (MERS-CoV). 
Gambar 1

Gambar 1. Siklus infeksi SARS-CoV-2.

Proses infeksi SARS-CoV-2 dimulai dengan masuknya virus yang

dimediasi oleh interaksi spike (S) glikoprotein dengan reseptor
angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) inang,(1) dan pembelahan
protein S oleh transmembran inang serine protease 2 (TMPRSS2)
sebelum fusi ke membran sel inang.(9)
Setelah virus memasuki sel inang, virus akan dibongkar untuk
melepaskan nukleocapsid dan genom virus. Ribosome host terbuka (ORF)
1a / b ke dalam dua poliprotein (pp1a dan pp1ab) dengan sandi 16 nsps,
sementara ORF yang tersisa menggunakan sandi protein struktural dan
aksesori. Dua protease berpartisipasi dalam pembelahan poliprotein,
protease utama (3CLpro, nsp5) dan protease seperti papain (PLpro, nsp3),
untuk menghasilkan nsp2−16 yang terlibat dalam replikasi−transcription
complex (RTC). Beberapa di antaranya adalah RNA-dependent RNA
polimerase (RdRp, nsp12) dan helicase (nsp13). Dalam coronavirus, proses
ini diikuti dengan perakitan komponen virion ke dalam kompleks
kompartemen menengah Endoplasma Reticulum Golgi dan melepaskan
dari sel-sel yang terinfeksi dengan exocytosis.

3.4. Cathepsin L.
Katepsin lisosom yang relevan dalam masuknya virus corona
manusia melalui endositosis. Dalam penelitian terbaru, telah
ditunjukkan bahwa hanya cathepsin L, dan bukan cathepsin B atau
calpain, yang terlibat dalam entri endositosis SARS-CoV-2.
(25) Pengobatan sel hACE2 dengan penghambat selektif cathepsin L
mengurangi masuknya pseudovirus SARS-CoV-2 lebih dari 76%,
 Penghambat Cathepsin L dapat menjadi pilihan terapeutik untuk
COVID-19 juga karena dapat mencegah perkembangan fibrosis paru.

Gambar 14

Gambar 14. Probe kimia yang menargetkan cathepsin L dengan aktivitas

penghambatan terhadap infeksi SARS-CoV-2 dan SARS-CoV.

3.5. Adapter-Associated Kinase 1 (AAK1) dan Cyclin G-Associated

Kinase (GAK)
Seperti yang telah dijelaskan, jalur masuk utama untuk SARS-CoV
adalah endositosis yang dimediasi reseptor. AAK1 dan GAK adalah
host serine-treonine protein kinase yang mengatur peredaran virus
intraseluler selama masuk, dan melepaskan beberapa virus RNA yang
tidak terkait seperti virus rabies, Ebola, demam berdarah, atau
hepatitis C.
Penelitian terbaru, baricitinib sebagai penghambat AAK1 dan GAK
yang telah diusulkan sebagai terapi yang efektif untuk COVID-19,
mengurangi masuknya virus . Selain itu, karena senyawa ini juga
menargetkan janus kinase (JNK1 / 2), ia juga dapat bertindak untuk
mengurangi peradangan pada pasien ini, meningkatkan manfaat
terapeutiknya untuk COVID-19.
Gambar 15

]
Gambar 15. Penghambat AAK1 dan GAK dengan potensi terapeutik
untuk COVID-19.

3.6. Phosphatidylinositol 3-Phosphate 5-Kinase (PIKfyve)

Baru-baru ini, masuknya pseudovirus SARS-CoV-2 yang berkurang
secara signifikan pada hACE2 ditemukan setelah pengobatan dengan
apilimod, aplimop juga memblokir masuknya virus dan infeksi oleh
virus lain seperti virus flu babi Afrika atau EBOV.(26,27) Data ini
menunjukkan bahwa PIKfyve adalah target obat yang sesuai untuk
memodulasi infeksi oleh virus yang masuk melalui endositosis,
termasuk SARS-CoV-2.(166) 
Gambar 16

Gambar 16. Penghambat PIKfyve aktif pada infeksi SARS-CoV-2 dalam

kultur sel.

3.7. Saluran Dua Pori (TPC2)

Gambar 17

Gambar 17. Obat yang digunakan secara klinis untuk

memblokir TPC2: (A) antagonis dopamin dan (B) SERM.
 Baru-baru ini ditunjukkan bahwa TPC2 memainkan peran yang
relevan selama infeksi SARS-CoV-2, dan penurunan entri pseudovirus
SARS-CoV-2 ditunjukkan setelah pengobatan dengan tetrandrine,
penghambat kalsium ampuh yang digunakan sebagai alat
farmakologis. Secara keseluruhan, TPC2 muncul sebagai target inang
yang dapat diminum untuk infeksi SARS-CoV-2, dan penggunaan
kembali antagonis dopamin seperti fluphenazine atau SERM sebagai
raloxifene pantas untuk diuji dalam uji klinis untuk COVID-19

5. Pilihan Terapi dalam Uji Klinis untuk COVID-19

Gambar 21

 Antiviral lopinavir / ritonavir telah direkomendasikan untuk

pengobatan klinis untuk COVID-19. Hasil terbaru dari uji klinis
tidak mengkonfirmasi manfaat apa pun pada pasien dewasa yang
dirawat di rumah sakit dengan COVID-19 parah,tetapi kombinasi
kedua antivirus ini dengan interferon, seperti yang disebutkan
sebelumnya, lebih menjanjikan.
 Remdesivir adalah penghambat RdRp analog adenosin dengan
perlindungan antivirus terhadap SARS-CoV-2 dan virus
lainnya. Selain itu, pemberian intravena terbukti efektif pada pasien
Amerika dengan COVID-19.Berdasarkan hasil ini, Perusahaan
Gilead menyediakan senyawa tersebut ke China untuk melakukan
uji klinis pertama pada individu yang terinfeksi SARS-CoV-2 (Uji
klinis NCT04257654 / 6). Seperti yang sudah disebutkan sebelumnya,
FDA telah menyetujui penggunaan darurat obat ini untuk pasien
COVID-19 dengan gejala yang parah
 Arbidol (umifenovir) mampu memblokir fusi virus melawan
IFV. Aktivitas antivirus umifenovir terhadap SARS-CoV-2 telah
dikonfirmasi secara in vitro .

 Antivirus yang digunakan di sebagai pengobatan potensial

untuk COVID-19. ritonavir, mampu menghambat 3CLpro.
Antivirus dikembangkan terhadap inang target: virus cytosis
 endo-inhibitor seperti klorokuin dan hydroxy-chloroquine,
yang merupakan obat malaria yang mengurangi keasaman
endosomal, yaitu inhibitor kinase.
 Obat anti-inflamasi, kortikosteroid, atau penekan kekebalan
tubuh

Kesimpulan
 Seperti yang disebutkan di Pendahuluan, pengetahuan mendalam
tentang siklus hidup SARS-CoV-2 sangat penting untuk
mengidentifikasi target obat yang memungkinkan pengembangan
terapi yang efektif untuk melawan virus corona ini. 
 Melalui perjalanan siklus hidup virus yang disajikan dalam
Perspektif ini, telah dipertimbangkan beberapa target berbasis virus
dan berbasis inang sebagai tujuan untuk intervensi farmakologis
serta respons imun inang. 
 Studi dasar molekuler dari masuknya virus menunjuk pada protein
seluler utama yang terlibat dalam proses ini. Ini adalah kasus
reseptor inang ACE2 yang telah disebutkan, protease inang seperti
TMPRSS2, furin, atau cathepsin L, atau kinase yang terlibat dalam
regulasi perdagangan virus intraseluler selama entri endositik,
seperti AAK1, GAK, atau PIKfyve. TPC2 juga merupakan saluran
induk penting yang terlibat dalam regulasi endolysosomal. 
 Modulasi kekebalan tubuh tuan host telah terbukti menjadi
alternatif yang berguna untuk klinis penyakit virus yang tidak
memiliki pengobatan khusus. Alternatif lain yang menjanjikan
adalah kombinasi obat antivirus yang bekerja melalui target yang
berbeda dalam strategi multi-target yang telah terbukti
meningkatkan efektivitas dan mencegah resistensi virus secara
keseluruhan.