komentar

Imunitas terlatih, toleransi, priming dan diferensiasi:

proses imunologi yang berbeda
Persamaan dan perbedaan antara imunitas terlatih dan proses imun lainnya menjadi subjek interogasi yang intens. Oleh karena itu, konsensus
tentang definisi imunitas terlatih baik dalam pengaturan in vitro dan in vivo, serta dalam model eksperimental dan subjek manusia, diperlukan untuk
memajukan bidang penelitian ini. Di sini kami bertujuan untuk membangun kerangka kerja umum yang menjelaskan standar eksperimental untuk
mendefinisikan kekebalan terlatih.

Maziar Divangahi, Peter Aaby, Shabaana Abdul Khader, Luis B. Barreiro, Siroon Bekkering, Triantafyllos Chavakis, Reinout van
Crevel, Nigel Curtis, Andrew R. DiNardo, Jorge Dominguez-Andres, Raphael Duivenwoorden, Stephanie Fanucchi, Zahi Fayad,
Elaine Fuchs, Melanie Hamon,
Kate L.Jeffrey, Nargis Khan, Leo AB Joosten, Eva Kaufmann, Eicke Latz, Giuseppe Matarese,
Jos WM van der Meer, Musa Mhlanga, Simone JCFM Moorlag, Willem JM Mulder, Shruti Naik, Boris Novakovic, Luke
O'Neill, Jordi Ochando, Keiko Ozato, Niels P. Riksen, Robert Sauerwein,
Edward R. Sherwood, Andreas Schlitzer, Joachim L. Schultze, Michael H. Sieweke, Christine Stabell Benn, Henk Stunnenberg,
Joseph Sun, Frank L. van de Veerdonk, SebastianWeis, David L. Williams, Ramnik Xavier dan Mihai G.Netea

T
sebagai salah satu bentuk adaptasi dari mekanisme
imunitas
pertahananhujan telah ditentukan
inang bawaan atau a de
facto memori imun bawaan. Setelah terpapar agen infeksius
atau vaksin tertentu, imunitas terlatih dapat meningkatkan
respons yang lebih cepat dan lebih besar terhadap
tantangan sekunder dengan patogen homolog atau bahkan
heterolog 1 . Imunitas terlatih telah muncul sebagai titik fokus
dalam penelitian imunologi dan telah menambahkan lapisan
kompleksitas pada pemahaman kita sebelumnya tentang
memori imun, yaitu sifat yang terbatas pada respons spesifik
antigen dari sistem imun adaptif. Meskipun lebih dari 95%
bakteri (misalnya, Bacille Calmette– Guérin (BCG)),
jamur (misalnya, Candida albicans) atau parasit
cacing (misalnya,
Nippostrongylus brasiliensis) melindungi terhadap infeksi
heterolog secara independen dari imunitas adaptif 1 .
Selanjutnya, sementara rasionalnya
Mendasari penggunaan adjuvan dalam formulasi vaksin
adalah untuk meningkatkan kemanjuran imunitas adaptif,
sedikit perhatian telah diberikan pada efek langsung
adjuvan pada imunitas bawaan dan perlindungan dini
terhadap infeksi. Misalnya, β- glukan (terutama ditemui
patogen. Studi epidemiologi telah menunjukkan bahwa
vaksinasi dengan vaksin hidup tertentu memberikan
perlindungan heterolog terhadap patogen yang tidak terkait.
Misalnya, vaksinasi BCG pada bayi baru lahir memberikan
perlindungan tidak hanya terhadap tuberkulosis tetapi juga
terhadap infeksi saluran pernapasan dan sepsis neonatal,
dan secara signifikan mengurangi angka kematian. 1 .
Imunitas terlatih yang diinduksi BCG juga telah terbukti
memberikan perlindungan terhadap model
eksperimental demam kuning 11

spesies (tumbuhan dan invertebrata) hanya mengandalkan
kekebalan bawaan untuk pertahanan inang 2 ,
memori imunologi telah dikaitkan terutama dengan
lengan adaptif dari respon imun pada vertebrata. Namun,
sangat tidak mungkin bahwa sifat evolusioner kritis
seperti memori imunologi terbatas pada imunitas adaptif
dan tidak berkembang di lengan imunitas bawaan di
seluruh spektrum organisme hidup. Faktanya, resistensi
yang didapat sistemik (SAR) adalah keadaan yang
terdefinisi dengan baik sesuai dengan memori imunologi
bawaan pada tumbuhan 3 .
Begitu pula dengan sistem kekebalan bawaan dari
invertebrata (misalnya nyamuk, lebah Bombus
terrestris, siput, dan sebagainya) memiliki kapasitas
untuk menghasilkan respons memori terhadap infeksi
ulang berikutnya dengan patogen yang sama atau
berbeda 1 . Ada juga bukti kuat pada model hewan
bahwa infeksi awal atau vaksinasi
sebagai komponen dinding sel jamur yang mengaktifkan
dektin-1) meningkatkan resistensi terhadap infeksi akut
dengan
Staphylococcus aureus 4 atau infeksi kronis dengan Mycobacterium
tuberculosis (Mtb) 5 .
Demikian pula, administrasi agonis reseptor seperti
NOD (misalnya, NOD2) atau reseptor mirip Tol
(misalnya, TLR9) telah terbukti memberikan
perlindungan terhadap Toksoplasma 6 dan sepsis yang
disebabkan oleh
Escherichia coli 7 , masing-masing. Menariknya, induksi
imunitas terlatih diatur oleh seperangkat mediator
yang unik. Misalnya, imunitas terlatih yang dimediasi
BCG memerlukan interferon tipe II (IFN) 8 , Mtb
gangguan imunitas terlatih melalui IFN tipe I 9 ,
dan sitokin inflamasi interleukin (IL) -1 dan
GM-CSF penting untuk itu
β- imunitas terlatih yang diinduksi glukan 10 .
Selain apa yang telah terlihat pada model hewan
percobaan, sekarang terdapat banyak bukti bahwa
imunitas terlatih adalah komponen dari respon inang
manusia terhadap
dan malaria 12 infeksi. Menariknya, efek antikanker BCG
(misalnya, pada kanker kandung kemih) juga telah dikaitkan
dengan imunitas terlatih. 13 . Dengan demikian, imunitas
terlatih merupakan sifat evolusioner yang meningkatkan
kebugaran tumbuhan, invertebrata dan vertebrata terhadap
mikroba patogen.
Penting juga untuk ditekankan bahwa, meskipun
imunitas terlatih meningkatkan pertahanan inang terhadap
ancaman patogen berikutnya, imunitas tersebut juga
dapat menjadi maladaptif dalam konteks penyakit
inflamasi kronis, seperti aterosklerosis. 1 . Memang, selain
produk mikroba, kekebalan terlatih juga dapat diinduksi
oleh zat aterogenik endogen, termasuk partikel lipoprotein
densitas rendah teroksidasi, lipoprotein (a), dan
katekolamin. 1 , 14 . Pada model hewan aterosklerosis, diet
tipe Barat menginduksi imunitas terlatih, yang tetap ada
bahkan setelah beralih ke diet makanan sehat. 15 . Meskipun
demikian, sungguh luar biasa bahwa imunitas terlatih
yang diinduksi oleh vaksinasi BCG juga terlibat dalam
peningkatan induksi imun

ImmuNologi Alam | www.nature.com/natureimmunology

komentar
Sebuah Diferensiasi
Respon imun bawaan
Waktu
Kondisi berubah
menghina
c Imunitas terlatih
Respon imun bawaan
Waktu
Penghinaan pertama Penghinaan kedua
Gambar 1 | Presentasi skematis dari perilaku respon imun bawaan selama program adaptif berbeda yang diinduksi dalam
sel imun bawaan. Sebuah, Diferensiasi. b, Cat dasar. c, Imunitas terlatih (memori imun bawaan). d, Toleransi.
regulasi dan toleransi diri imunologis dalam model
autoimunitas seperti diabetes tipe 1 dan multiple sclerosis 16
. Meskipun mekanisme molekuler yang tepat masih belum
sepenuhnya dipahami, bukti ini mendukung alasan yang
luas bahwa paparan mikroba dapat membantu melawan
kondisi peradangan kronis dan kerusakan jaringan,
seperti autoimunitas. Efek menguntungkan dari vaksinasi
BCG, setidaknya pada beberapa gangguan autoimun,
merupakan aspek menarik dari interaksi inang-mikroba
dalam patofisiologi dan pengobatan penyakit yang
dimediasi oleh kekebalan.
mekanisme imunitas terlatih
Memori imunologis di kedua lengan pertahanan
tubuh tuan rumah dimediasi melalui proses yang
berbeda. Selama induksi memori imun adaptif, dua
sifat diinduksi pada saat yang sama: (1) spesifisitas
respons, dipastikan melalui penataan ulang gen
famili imunoglobulin dan ekspansi klonal; dan
(2) amplitudo dan kecepatan respons, dimediasi oleh
pemrograman ulang epigenetik yang memodulasi
kinetika gen
transkripsi 1 . Sebaliknya, mekanismenya
b Cat dasar
Respon imun bawaan
Waktu
Penghinaan pertama Penghinaan kedua
d Toleransi
Respon imun bawaan
Waktu
Penghinaan pertama Penghinaan kedua
yang terlibat dalam respons memori bawaan hanya
bergantung pada remodeling epigenetik, dan imunitas
terlatih tampaknya tidak memiliki spesifisitas. Telah
diusulkan bahwa memori imun dalam imunitas bawaan
dan adaptif mewakili kontinum evolusioner di mana respon
imun yang lebih kuat berkembang lebih dulu, dimediasi
oleh mekanisme epigenetik, sementara spesifisitas
berkembang kemudian dalam subkelompok spesies
(vertebrata) melalui rekombinasi gen. 2 .
Sementara beberapa mekanisme untuk remodeling
epigenetik dan pemrograman ulang metabolik selama
imunitas terlatih telah ditinjau baru-baru ini 1 , durasi dan
pemeliharaan respons memori bawaan yang digerakkan
oleh kromatin masih menjadi subjek penyelidikan yang
intens. Dalam konteks penyakit menular, ada tiga faktor
yang diketahui dapat mempengaruhi pemrograman
epigenetik sel kekebalan: (1) infeksi langsung, (2) pola
molekuler terkait patogen (PAMP) dari mikroorganisme,
dan (3) sitokin yang dilepaskan selama induksi respon
host. Kami membayangkan bahwa faktor-faktor kunci ini
memengaruhi durasi imunitas terlatih di tingkat pusat,
pada sel induk hematopoietik dan sel progenitor.
ImmuNologi Alam | www.nature.com/natureimmunology
(HSPCs) di sumsum tulang (BM) dan di sel-sel kekebalan
yang bersirkulasi, dan secara perifer, pada tingkat spesifik
jaringan. Telah dibuktikan bahwa BCG, β- glukan, dan diet tipe
Barat memprogram ulang BM-HSPC menuju myelopoiesis
dan menghasilkan imunitas terlatih 8 , 10 , 15 . Studi ini memberikan
penjelasan mengapa sel imun bawaan berumur pendek
dapat memperoleh memori dengan fenotipe persisten in vivo.
Namun, ini juga dapat berdampak pada penggantian sel
kekebalan bawaan yang menetap di jaringan dengan HSPC
baru dan terprogram. Telah terbukti bahwa, setelah serangan
paru, pengurangan makrofag alveolar yang diturunkan dari
kantung kuning telur dikompensasikan melalui akumulasi
makrofag yang diturunkan dari BM di saluran udara
paru-paru. 17 . Misalnya, infeksi tikus dengan
gammaherpesviruses memberikan perlindungan terhadap
asma alergi, karena itu menyebabkan makrofag alveolar
residen (AMs) diganti dengan AM yang diturunkan dari BM. 18 .
Jadi, AM tercetak baru mungkin memiliki kapasitas
fungsional yang sama sekali berbeda dengan AM asli
yang diturunkan dari janin. Juga telah dibuktikan
bahwa metabolisme AM sangat berbeda dari
makrofag yang diturunkan dari sumsum tulang
(BMDMs), yang terakhir lebih glikolitik dan bakterisidal 19 . Selain
itu, model murine dari infeksi adenoviral paru menginduksi
imunitas terlatih pada AM, yang bergantung pada sel T
tetapi tidak tergantung pada BMDM. 20 . Lebih lanjut, situs
inflamasi juga dapat mengubah kapasitas fungsional sel
stroma lokal yang menginduksi imunitas terlatih dalam sel
imun bawaan perumahan. Menariknya, setelah
peradangan kulit, sel induk epitel mempertahankan
aksesibilitas kromatin yang berkepanjangan pada gen
inflamasi utama. Fitur ini mempercepat dan mempertinggi
respons mereka terhadap penyebab stres berikutnya dan
berpotensi memengaruhi pembicaraan silang sel induk
dengan sel kekebalan terlatih 21 .
Oleh karena itu, faktor sentral dan perifer, atau
kombinasi keduanya, dapat mempengaruhi durasi
dan pemeliharaan imunitas terlatih.
Diferensiasi, priming, toleransi dan pelatihan
Adaptasi pada imun bawaan
kompartemen sangat beragam, seperti plastisitas dan
sel imun bawaan menunjukkan substansial sebagai
beradaptasi dengan berbagai penghinaan semacam itu dan
trauma, infeksi dan vaksinasi, lingkungan mikro lokal
mereka terus beradaptasi saat meninggalkan sumsum dan
tulang. Penting untuk dicatat bahwa besarnya versus
melakukan perjalanan ke darah dan jaringan. (dosis rendah
lama) stimulasi menginduksi spesifik yang mencerminkan
versus tinggi) dan durasi (adaptasi singkat pada sel imun bawaan
kebutuhan mereka untuk meningkatkan
itu

In vitro
Vaksin (mis., BCG)
atau
Adjuvan (mis., β- glukan)
Masa pelatihan
(5–7 hari)
Tinggi
Imun
pengaktifan
Rendah
Pencetakan epigenetik
Imunitas terlatih
Gambar 2 | Model eksperimental imunitas terlatih in vitro dan in vivo.
respon imun atau mencegah imunitas dan imunopatologi
yang berlebihan. Beberapa program adaptif seperti itu
telah dijelaskan, termasuk diferensiasi sel, priming,
toleransi, dan imunitas terlatih (Gbr. 1 ). Karena sel imun
bawaan dapat menjalani salah satu dari program adaptif
fungsional ini, penting untuk secara tepat mendefinisikan
persamaan dan perbedaan antara adaptasi seluler ini
untuk memastikan fokus lapangan dan menghindari
kebingungan dalam literatur.
Perbedaan utama antara sel imun bawaan yang
menjalani program adaptif berbeda ini adalah status
fungsionalnya sebelum tantangan sekunder. 'Diferensiasi'
sel imun bawaan (Gbr. 1a ) sering kali merupakan perubahan
dari sel yang belum matang menjadi sel yang matang, yang
didefinisikan oleh perubahan jangka panjang dalam program
fungsional sel dan sering disertai dengan perubahan
karakteristik morfologi yang disebabkan oleh perubahan
lingkungan jaringan atau paparan kronis terhadap
rangsangan 22 . Selama 'priming' (Gbr. 1b ), stimulus pertama
mengubah keadaan fungsional sel-sel ini, dan status
kekebalannya (sebagaimana didefinisikan oleh transkripsi
gen aktif) tidak kembali ke
tingkat basal sebelum stimulasi sekunder atau infeksi. Dengan
demikian, dampak dari tantangan kedua dalam sel prima
seringkali bersifat aditif atau sinergis dengan rangsangan
aslinya.
ImmuNologi Alam | www.nature.com/natureimmunology
In vivo
Masa pelatihan
(hari ke bulan)
Dalam 'imunitas terlatih' (Gbr. 1c ), sangat berbeda
dengan priming, sementara stimulus pertama
menyebabkan perubahan status kekebalan fungsional,
status aktivasi kekebalan kembali ke tingkat basal
setelah pengangkatan stimulus, sedangkan
perubahan epigenetik tetap ada. Namun, dalam
menanggapi tantangan homolog atau heterolog, baik
transkripsi gen dan fungsi sel ditingkatkan pada tingkat
yang jauh lebih tinggi daripada yang diamati selama
tantangan utama. Kebalikan dari imunitas terlatih
adalah 'toleransi' imun bawaan, di mana sel tidak
dapat mengaktifkan transkripsi gen dan tidak
menjalankan fungsinya setelah stimulasi ulang (Gbr. 1d ).
Misalnya, paparan berulang atau terus-menerus
makrofag ke dosis tinggi lipopolisakarida secara
epigenetik.
memaksakan toleransi untuk mencegah
ekspresi gen inflamasi 23 .
Oleh karena itu, studi yang bertujuan untuk menyelidiki
imunitas terlatih perlu mengidentifikasi dengan jelas
keadaan aktivasi selama stimulasi awal (diwakili oleh fungsi
efektor seperti produksi spesies sitokin dan oksigen reaktif,
fagositosis, pembunuhan, dan sebagainya) serta setelah
penghapusan gangguan awal. . Ini menantang ketika
berhadapan dengan monosit dan makrofag, karena
spektrum keadaan mereka jauh lebih sedikit daripada
komentar
bahwa sel imun adaptif. Namun, nomenklatur yang
lebih baik telah diusulkan untuk monosit dan
makrofag in vitro dan jaringan-residen 24 . Untuk
menyelidiki efek sentral dari imunitas terlatih melalui
HSPC di BM, percobaan telah dilakukan terutama
secara in vivo atau ex vivo. 8 , 10 . Namun, banyak
percobaan in vitro telah dilakukan untuk mempelajari
dampak perifer dari imunitas terlatih. Jadi,
standar eksperimental diperlukan untuk memperluas
pengetahuan kita dalam bidang imunologi yang menarik
ini.
Mendefinisikan program adaptif dari sel imun bawaan
menurut keadaan fungsionalnya penting karena
mekanisme molekuler yang mendasari proses ini seringkali
dapat tumpang tindih. Dalam hal ini, jaringan epigenetik
dan metabolik yang secara khusus memprogram
diferensiasi sel, imunitas terlatih, dasar imun, dan toleransi
dapat menentukan proses ini. Jadi, ada tanda tangan unik
yang menentukan adaptasi seluler yang berbeda.
Misalnya, perubahan jangka panjang dalam metilasi DNA
dan perubahan stabil dalam aksesibilitas kromatin dapat
menyertai diferensiasi sel, sedangkan tanda histon spesifik
yang mencirikan 'peningkat laten,' seperti histon H3 K4
yang dimonometilasi (tetapi tidak hanya itu), sering
'ditandai' di kekebalan terlatih 1 . Namun, meskipun jalur dan
penanda tertentu berbeda di antara berbagai program
adaptif dalam imunitas bawaan, semuanya menggunakan
mekanisme dasar yang sama (epigenetik, transkripsi, dan
metabolik), tetapi dengan rasa yang berbeda.
model eksperimental imunitas
terlatih
Model yang digunakan untuk mempelajari program
adaptif dalam imunitas bawaan, termasuk imunitas
terlatih, oleh karena itu, harus mencerminkan definisi
proses ini (Gbr. 2 ). Model in vitro dan in vivo telah
banyak digunakan untuk mempelajari imunitas terlatih
perifer. Yang paling umum
Sistem model in vitro imunitas terlatih adalah pelatihan
monosit perifer manusia, di mana sel-sel ini terkena
stimulus (periode pelatihan) untuk waktu yang singkat
(biasanya 24 jam). Selanjutnya sel diinkubasi selama
5–7 hari dalam media kultur tanpa adanya stimulasi.
Selama periode istirahat ini, program fungsional sel
kembali ke kondisi stabil. Jika stimulus pelatihan primer
menghasilkan pengkodean epigenetik dari makrofag
yang dibedakan ini, mereka akan menunjukkan
respons yang meningkat terhadap rangsangan
sekunder yang homolog atau heterolog. Model ini pada
dasarnya berbeda dari model
diferensiasi sel atau priming di mana rangsangan
dipertahankan untuk jangka waktu yang lama untuk
menginduksi
komentar
diferensiasi / priming atau sekunder
stimulasi dilakukan dengan sangat cepat setelah cat
dasar awal. Dalam kasus ini, berbeda dengan pelatihan,
sel tidak diizinkan untuk kembali ke keadaan mapan
fungsional sebelum stimulasi sekunder.
Pertimbangan serupa berlaku untuk
model induksi imunitas terlatih in vivo, meskipun
perubahan transkripsi dan epigenetik yang berbeda
dapat dilihat pada sel imun bawaan matang di perifer
atau pada nenek moyang sumsum tulang dari sel imun
bawaan. Untuk memprogram ulang BM-HSPC untuk
imunitas terlatih terpusat, administrasi agen pelatihan
(misalnya, β- glukan) atau vaksin (misalnya, BCG)
awalnya menyebabkan proliferasi dan ekspansi HSPC.
Meskipun kinetika dan dinamika ekspansi ini berbeda
antara sistem model, HSPC secara fenotip kembali ke
status basal sebelum percobaan tantangan sekunder (Gbr. 2 ).
Model imunitas terlatih Murine memungkinkan kita untuk
mempelajari dampak langsung dari pelatihan BM-HSC pada
respon imun terhadap tantangan homolog atau heterolog baru.
Satu kemungkinan saat ini untuk mempelajari ini secara in vivo
adalah untuk menghasilkan model mouse engraftment
chimeric atau serial di mana kompartemen HSC disusun
kembali dengan HSC terlatih 8 - 10 .
Karena rekonstitusi hematopoiesis di penerima dimediasi
oleh nenek moyang hematopoietik donor pada titik waktu
sebelumnya dan seluruhnya oleh kompartemen HSC donor
pada titik waktu kemudian (16 minggu) pasca transplantasi,
sistem ini adalah model yang sangat baik untuk mempelajari
efek jangka panjang pelatihan tanggapan memori bawaan
yang dimediasi oleh HSC untuk tantangan homolog atau
heterolog berikutnya 9 .
Model imunitas terlatih pada manusia juga telah
ditetapkan sebagai bukti konsep untuk mempelajari
memori imun bawaan. Vaksinasi BCG pada individu
sehat dapat memicu imunitas terlatih pada HSC dan
monosit yang bersirkulasi, yang meningkatkan
kapasitas perlindungan terhadap berbagai agen
infeksius 1 . Fungsi sel imun bawaan, serta program
epigenetik dan transkripsi, dapat dipelajari sebelum
dan sesudah vaksinasi BCG (atau setelah vaksin lain
atau infeksi eksperimental, dalam hal ini). Namun,
untuk memastikan bahwa vaksin awal telah dibersihkan
dari organisme, penting bahwa terdapat interval yang
cukup antara vaksinasi dan penilaian sistem imun
bawaan selanjutnya dengan stimulasi ulang ex vivo
dengan stimulus non-spesifik. Sebagai seorang
Misalnya, BCG dapat hadir di lokasi vaksinasi
hingga satu bulan 25 ,
sehingga penilaian imunitas yang terlatih harus
dilakukan di waktu mendatang. Selama bulan
pertama setelah vaksinasi,
ex vivo-stimulation assay sebenarnya bisa menjadi 1 Laboratorium Meakins-Christie, Departemen
model untuk mempelajari priming imun bawaan. Selain Kedokteran, Departemen Mikrobiologi dan Imunologi,
itu, sistem ex vivo juga dapat digunakan untuk Departemen Patologi, Pusat Kesehatan Universitas McGill dan
mempelajari (1) bias hematopoiesis (misalnya, Pusat TB Internasional McGill, Universitas McGill, Montreal,
myelopoiesis versus limfopoiesis) di HSPC QC, Kanada. 2 Proyek BandimHealth, Bissau, Guinea-Bissau. 3 Departemen
menggunakan tes unit pembentuk koloni dan (2) Mikrobiologi Molekuler, Universitas Washington di St. Louis, St.
Louis, MO, AS. 4 Departemen Kedokteran, Bagian Genetik dan,
kapasitas fungsional sel imun myeloid Universitas Chicago, Chicago, IL, AS. 5 Departemen Penyakit
(misalnya, makrofag atau neutrofil). Dalam dan Institut Radboud untuk Ilmu Kehidupan Molekuler,
Pusat Medis Universitas Radboud, Nijmegen, Belanda. 6 Institut
Perspektif dan kesimpulan Kimia Klinis dan Kedokteran Laboratorium, Rumah Sakit
Memahami memori imun bawaan sangat penting untuk Universitas, Technische Universität Dresden, Dresden, Jerman.
menguraikan pendekatan baru dalam pengembangan vaksin.
Dengan membedah mekanisme seluler dan molekuler dari
imunitas terlatih, kami berharap dapat mengembangkan strategi
vaksin baru dengan kemanjuran perlindungan silang terhadap
berbagai infeksi. Selain itu, kami dapat membayangkan vaksin 7 Departemen Penyakit Dalam dan Pusat Penyakit
yang lebih efektif yang menggabungkan induksi imunitas terlatih Menular Radboud, Pusat Medis Universitas Radboud,
dengan memori imun adaptif. Meskipun kami telah membuat Nijmegen, Belanda.
kemajuan besar dalam pemahaman dasar kami tentang 8 Departemen Pediatri, Kelompok Penelitian Penyakit
kekebalan terlatih dalam kesehatan dan penyakit, tata nama Menular, Lembaga Penelitian Anak Murdoch, Universitas
yang akurat dan eksperimental Melbourne, Parkville, Victoria, Australia. 9 Program
Tuberkulosis Global, Rumah Sakit Anak Texas, Imigran
dan Kesehatan Global, Departemen Pediatri, Sekolah
Tinggi Kedokteran Baylor, Houston, TX, AS.
standardisasi penting dan akan mendorong kemajuan di
lapangan. Dengan melakukan pekerjaan ini, kami berharap 10 Institut Teknik dan Pencitraan Biomedis dan Departemen
para ilmuwan yang baru mengenal imunitas terlatih akan Ilmu Onkologi, Fakultas Kedokteran Icahn di Mount Sinai,
membangun model eksperimental yang akurat untuk menutup New York, NY, AS.
kesenjangan pengetahuan di bidang ini. Selain itu, seiring Laboratorium Biologi Kimia, Departemen Teknik Biokimia,
11
dengan dikembangkannya deskripsi mekanistik imunitas terlatih Universitas Teknologi Eindhoven, Eindhoven, Belanda. 12 Divisi
yang lebih tepat, kami perlu merumuskan rekomendasi terbaru Kimia dan Biologi Sistem, Departemen Ilmu Biomedis
tentang imunitas terlatih. Integratif, Fakultas Ilmu Kesehatan, Institut Penyakit
Menular dan Kedokteran Molekuler, Universitas Cape
❐ Town, Cape Town, Afrika Selatan. 13 Institut Teknik dan
Pencitraan BioMedis, Fakultas Kedokteran Icahn di Mount
</p>, Peter Aaby 2, Sinai, New York, NY, AS. 14 Laboratorium Biologi dan
Maziar Divangahi 1
Shabaana Abdul Khader 3, Luis B. Barreiro 4, Perkembangan Sel Mamalia, Universitas Rockefeller, New
Siroon Bekkering 5,
York, NY, AS.
6,
Triantafyllos Chavakis
Reinout van Crevel 7, Nigel Curtis 8,
Andrew R. DiNardo 9, 15 Chromatine et Infection G5, Institut Pasteur, Paris, Prancis. 16 Departemen
Jorge Dominguez-Andres 7, Kedokteran, Divisi Gastroenterologi dan Pusat Studi Penyakit
Raphael Duivenwoorden 10,11, Radang Usus, Rumah Sakit Umum Massachusetts, Sekolah
Stephanie Fanucchi 12, Zahi Fayad Elaine 13, Kedokteran Harvard, Boston, MA, AS. 17 Radboud Center for
Fuchs 14, Melanie Hamon Kate L. Jeffrey 15, Infectious Diseases (RCI), Radboud University Medical Center,
16, Nargis Khan 1, Nijmegen, Belanda. 18 Institute of Innate Immunity, University
Leo AB Joosten 7,17, Eva Kaufmann 1, Hospitals Bonn dan German Center for Neurodegenerative
Eicke Latz 18, Giuseppe Matarese 19, Diseases, Bonn, Jerman. 19 Treg Cell Lab, Dipartimento di
Jos WM van der Meer 20, Medicina Molecolare dan Biotecnologie Mediche, Università di
Musa Mhlanga 12, Napoli “Federico II” dan Istituto per l'Endocrinologia e l'Oncologia
Simone JCFM Moorlag 7,18, Sperimentale, Consiglio Nazionale delle Ricerche (IEOS-CNR),
Willem JM Mulder 10,11, Shruti Naik 21, Napoli, Italia. 20 Radboud University Medical Center, Nijmegen,
Boris Novakovic 22, Luke O'Neill Jordi 23, Belanda. 21 Departemen Patologi, Departemen Kedokteran dan
24, Keiko Ozato 25, Ronald O. Perelman Departemen Dermatologi, Fakultas
Ochando
Niels P. Riksen 5, Robert Sauerwein 26, Kedokteran Universitas New York, New York, NY, AS. 22 Institut
Edward R. Sherwood 27, Andreas Schlitzer 28,29, Penelitian Anak Murdoch dan Departemen Pediatri, Universitas
JoachimL.Schultze 30, MichaelH.Sieweke 31,32,33, Melbourne, Rumah Sakit Anak Royal, Parkville, Victoria,
Christine Stabell Benn 34,35, Australia.
Henk Stunnenberg 36, Joseph Sun Frank L. 37,38,
van de Veerdonk 39,
SebastianWeis 40, David L. Williams 41,
Ramnik Xavier 42,43,44 dan
Ror
Mihai G. Netea 7,17,45
ImmuNologi Alam | www.nature.com/natureimmunology

23 Sekolah Biokimia dan Imunologi, Institut Ilmu Biomedis
Trinity, Trinity College Dublin, Dublin, Irlandia. 24 Departemen
Ilmu Onkologi, Fakultas Kedokteran Icahn di Mount Sinai,
New York, NY, AS. 25 Genetika Molekuler Bagian
Imunitas, Divisi Biologi Perkembangan, Institut Nasional
Kesehatan Anak dan Perkembangan Manusia, Institut
Kesehatan Nasional, Bethesda, MD, AS. 26 Radboudumc
Center for Infectious Diseases, Departemen Mikrobiologi
Medis, Radboud University Medical Center, Nijmegen,
Belanda. 27 Departemen Patologi, Mikrobiologi dan
Imunologi, Vanderbilt University Medical Center,
Nashville, TN, AS.
28 Sistem Kuantitatif Biologi, Life & Medical Sciences Institute,
Universitas Bonn, Bonn, Jerman. 29 Unit Genomik dan
Epigenomik Sel Tunggal di Pusat Penyakit Neurodegeneratif
Jerman dan Universitas Bonn, Bonn, Jerman. 30 Genomics &
Immunoregulation, Life and Medical Sciences Bonn,
University of Bonn, Bonn, Germany. 31 Universitas Aix
Marseille, CNRS, INSERM, CIML, Marseille, Prancis. 32 Pusat
Terapi Regeneratif Dresden (CRTD), Technische Universität
Dresden, Dresden, Jerman. 33 Max-Delbrück-Centrum für
Molekulare Medizin in der Helmholtzgemeinschaft (MDC),
Berlin, Jerman. 34 Proyek BandimHealth, OPEN, Institut
Penelitian Klinis, Universitas Denmark Selatan / Rumah Sakit
Universitas Odense, Odense, Denmark. 35 Institut Denmark
ImmuNologi Alam | www.nature.com/natureimmunology
untuk Studi Lanjutan, Universitas Denmark Selatan, Odense,
Denmark. 36 Departemen Biologi Molekuler, Fakultas Sains,
Universitas Radboud, Nijmegen, Belanda. 37 Program Imunologi,
Referensi
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, AS. 38 Departemen
Imunologi dan Patogenesis Mikroba, Weill Cornell Medical
College, New York, NY, AS. 39 Department of Internal Medicine
and Radboud Center for Infectious Diseases (RCI), Radboud
University Medical Center, Nijmegen, Belanda. 40 Departemen
Anestesiologi dan Pengobatan Intensif dan Institut
Pengendalian Penyakit Menular dan Infeksi, Rumah Sakit
Universitas Jena, Jena, Jerman.
41 Departemen Bedah, Sekolah Tinggi Kedokteran Quillen dan
Pusat Keunggulan dalam Peradangan, Penyakit Menular dan
Imunitas, East Tennessee State University, Johnson City, TN, AS.
42 Institut Luas MIT dan Harvard, Cambridge, MA,
AS. 43 Pusat Informatika dan Terapi Mikrobioma,
Institut Teknologi Massachusetts, Cambridge, MA,
AS.
44 Pusat Biologi Komputasi dan Integratif dan Departemen
Biologi Molekuler, Rumah Sakit Umum Massachusetts
dan Sekolah Kedokteran Harvard, Boston, MA, AS. 45 Departemen
Genomik & Imunoregulasi, Life and Medical Sciences
Institute (LIMES), Universitas Bonn, Bonn, Jerman.
Ror surel: maziar.divangahi@mcgill.ca ;
mihai.netea@radboudumc.nl
komentar
Dipublikasikan: xx xx xxxx
https://doi.org/10.1038/s41590-020-00845-6
1. Netea, MG et al. Nat. Pdt. Immunol. 20, 375–388 (2020). Netea, MG,
2. Schlitzer, A., Placek, K., Joosten, LAB & Schultze, JL Mikroba Inang Sel 25,
13–26 (2019). Kachroo, A. & Robin, GP Curr. Opin. Berbagai Tanaman. 16,
3.
527–533 (2013).
4. Di Luzio, NR & Williams, DL Menulari. Immun. 20,
804–810 (1978).
5. Moorlag, SJCFM dkk. Rep. Sel 31, 107634 (2020). Krahenbuhl, JL, Sharma,
6. SD, Ferraresi, RW & Remington, JS
Menulari. Immun. 31, 716–722 (1981). Muñoz, N. dkk. Menulari. Immun. 78,
7. 4226–4233 (2010). Kaufmann, E. et al. Sel 172, 176–190.e19 (2018).
8. Khan, N. dkk. Sel 183, 752–770.e22 (2020).
9.
10. Mitroulis, I. et al. Sel 172, 147–161.e12 (2018).
11. Seni, RJW et al. Mikroba Inang Sel 23, 89–100.e5 (2018).
12. Berjalan, J. et al. Nat. Komun. 10, 874 (2019).
13. Redelman-Sidi, G., Glickman, MS & Bochner, BH
Nat. Pdt. Urol. 11, 153–162 (2014).
14. Bekkering, S. dkk. Arterioskler. Tromb. Vasc. Biol. 34,
1731–1738 (2014).
15. Kristus, A. et al. Sel 172, 162–175.e14 (2018).
16. Ristori, G., Faustman, D., Matarese, G., Romano, S. & Salvetti, M.
Curr. Opin. Immunol. 55, 89–96 (2018).
17. Guilliams, M. et al. J. Exp. Med. 210, 1977–1992 (2013).
18. Machiels, B. dkk. Nat. Immunol. 18, 1310–1320 (2017).
19. Russell, DG, Huang, L. & VanderVen, BC Nat. Pdt. Immunol.
19, 291–304 (2019).
20. Yao, Y. dkk. Sel 175, 1634–1650.e17 (2018).
21. Naik, S. dkk. Alam 550, 475–480 (2017).
22. Lavin, Y. dkk. Sel 159, 1312–1326 (2014).
23. Foster, SL, Hargreaves, DC & Medzhitov, R. Alam 447,
972–978 (2007).
24. Murray, PJ dkk. Kekebalan 41, 14-20 (2014).
25. Minassian, AM et al. J. Infeksi. Dis. 205, 1035–1042 (2012).
Minat yang bersaing
Penulis menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.