Asosiasi Antara Kontrol Glikemik dan Risiko Fraktur pada Pasien

Diabetes: Studi Kontrol Kasus Bersarang

Abstrak
Konteks: Diabetes mellitus (DM) telah dikaitkan dengan peningkatan risiko patah tulang.
Namun, efek kontrol glikemik pada risiko patah tulang belum dipahami dengan baik.

Tujuan: Mengevaluasi hubungan antara kontrol glikemik dengan risiko patah tulang trauma
rendah pada pasien DM tipe 1 (DMT1) dan DM tipe 2 (DMT2).

Desain: Analisis kasus-kontrol bersarang.

Tempat: Datalink Riset Praktik Klinis yang berbasis di Inggris.

Pasien atau partisipan lain: Populasi penelitian adalah pasien dengan DMT1 atau DMT2 yang
baru didiagnosis antara 1995 dan 2015. Kasusnya adalah pasien dengan trauma fraktur rendah
setelah onset DM. Kami mencocokkan empat kontrol untuk setiap kasus berdasarkan usia, jenis
kelamin, praktik umum, tanggal patah tulang, dan jenis dan durasi DM.

Analisis statistik: Analisis regresi logistik bersyarat dilakukan, disesuaikan untuk kovariat,
termasuk indeks massa tubuh, merokok, komplikasi DM dan obat-obatan.

Hasil: Populasi penelitian meliputi 3329 pasien DMT1 dan 44.275 pasien DMT2. Durasi rata-
rata antara onset DM dan tanggal patah tulang adalah 4,5 tahun untuk DMT1 dan DMT2. Risiko
patah tulang meningkat pada pasien dengan DMT1 dengan rata-rata hemoglobin A1c> 8,0%
(OR, 1,39; 95% CI, 1,06 hingga 1,83) dibandingkan dengan pasien dengan DMT1 dan rata-rata
hemoglobin A1c ≤7,0%. Tidak ada efek seperti itu ditemukan pada pasien dengan DMT2.
Terlepas dari kontrol glikemik, risiko patah tulang meningkat pada pasien dengan DMT2 dan
penggunaan rosiglitazone dan pioglitazone saat ini.

Kesimpulan: Pengaruh kontrol glikemik terhadap risiko patah tulang trauma rendah berbeda
antara pasien DMT1 dan DMT2. Kontrol glikemik yang buruk meningkatkan risiko patah tulang
pada pasien dengan DMT1 tetapi tidak pada pasien dengan DMT2.
Diabetes mellitus (DM) telah dikaitkan dengan sebuah peningkatan risiko patah tulang
kerapuhan. Secara khusus,risiko patah tulang pinggul meningkat sekitar enam kali lipat

subjek dengan DM tipe 1 (T1DM) dan dua hingga tiga kali lipat

pada pasien dengan DM tipe 2 (DMT2) (1).

Mekanisme patofisiologis yang berkontribusi

untuk kerapuhan tulang berbeda di antara dua tipe DM (2).

Perbedaan usia pasien saat onset penyakit, insulin

ketersediaan (defisiensi insulin vs resistensi insulin), dan

pengaruh obat antidiabetik menyebabkan kerusakan tulang

kerapuhan. Pada pasien dengan diagnosis T1DM selama

remaja dan dewasa awal, defisiensi insulin dan IGF-1 tampaknya mengganggu fungsi
osteoblas,

menyebabkan massa tulang lebih rendah, ukuran tulang lebih kecil, dan perubahan struktur
mikro tulang (2-5).

Sebaliknya, pasien dengan DMT2, yang biasanya mengalami resistensi insulin terkait obesitas
dan hiperinsulinemia, akan datang dengan tulang normal hingga meningkat.

massa dan tulang trabekuler yang diawetkan atau bahkan meningkat

volume tetapi dengan peningkatan porositas kortikal. Pola ini

telah ditemukan terutama pada pasien dengan patah tulang dan

komplikasi mikrovaskuler (3, 6).

Pada penderita T1DM dan T2DM dengan stadium lanjut

penyakit, glukotoksisitas, peradangan kronis, dan perubahan mikrovaskuler dianggap sebagai

faktor kritis

mempercepat penuaan tulang dan perkembangan diabetes

penyakit tulang (7, 8). Selain itu, faktor nonskeletal (9, 10),

seperti komplikasi diabetes kronis, komorbiditas, dan

efek obat (11, 12), dapat meningkatkan risiko jatuh (6, 13)

dan, dengan demikian, risiko patah tulang secara keseluruhan.

Masih belum jelas sejauh mana kontrol glikemik memiliki pengaruh

berdampak pada risiko patah tulang. Beberapa penelitian telah melaporkan

hubungan antara kontrol glikemik yang buruk dan peningkatan

risiko patah tulang (14-17) atau jatuh (18), tetapi yang lain tidak (1,

19–21). Sebaliknya, kontrol glikemik yang baik juga dikaitkan dengan peningkatan risiko patah
tulang (13, 19) atau jatuh (22)

dalam beberapa penelitian. Meskipun beberapa penelitian telah meneliti

efek kontrol glikemik pada risiko patah tulang dengan menganalisis kadar hemoglobin A1c
(HbA1c) (ukuran

rata-rata glikemia selama ~ periode 12 minggu), hasilnya

tetap tidak konsisten karena heterogenitas metodologis. Hanya sedikit dari studi ini yang
melibatkan sejumlah besar pasien (14-16) dan menganalisis efeknya

kontrol glikemik, tidak hanya menggunakan pengukuran HbA1c tunggal (14, 22, 23), tetapi
menggunakan rata-rata kadar HbA1c

selama periode tindak lanjut yang lebih lama (14). Yang terakhir mungkin lebih

secara akurat mencerminkan tingkat kontrol glikemik. Selain itu, hanya Fors´en et al. (1)
menganalisis asosiasi

antara kontrol glikemik dan risiko patah tulang secara terpisah ccxxx

untuk pasien dengan T1DM dan mereka dengan T2DM.

Oleh karena itu, kami melakukan penelitian untuk mengevaluasi hubungan antara derajat
kontrol glikemik dan

risiko patah tulang trauma rendah nonvertebral pada pasien

dengan T1DM dan T2DM yang baru didiagnosis

Metode
Mempelajari desain dan sumber data

Kami melakukan analisis kasus-kontrol bersarang dalam sebuah kohort

pasien dengan insiden T1DM atau T2DM menggunakan data dari
Database perawatan primer yang berbasis di Inggris, Clinical Practice Research
Datalink (CPRD). Masa studi mencakup 21 tahun
antara 1995 dan 2015.
CPRD adalah layanan penelitian pemerintah dan nirlaba
dan usaha patungan dari Medicines and Health Care
Badan Pengatur (MHRA) dan Lembaga Nasional
Penelitian Kesehatan (24). Database besar ini dianonimkan
rekam medis didirikan pada tahun 1987 dan meliputi bidang medis
catatan untuk 0,11,3 juta pasien praktik umum dari 674
praktek di Inggris (24). Para pasien mewakili populasi umum Inggris dalam hal usia,
jenis kelamin, dan
etnis (25). Dokter umum (dokter umum) dilatih untuk
mencatat informasi medis, termasuk diagnosis medis, rujukan ke spesialis dan
pengaturan perawatan sekunder, resep,
pengujian diagnostik, informasi gaya hidup, dan data demografis
menggunakan perangkat lunak standar dan sistem pengkodean standar (24). Itu
MHRA memeriksa data mentah sebelum rilis dan melakukan kualitas
pemeriksaan kontrol. CPRD banyak digunakan secara internasional untuk
studi farmakoepidemiologi dan epidemiologi penyakit,
termasuk patah tulang (26, 27). CPRD telah terbukti
menjadi berkualitas tinggi (24, 28, 29).
Komite Penasihat Ilmiah Independen untuk MHRA
penelitian database menyetujui protokol penelitian (protokol no.
17_061R), dan protokol tersedia untuk jurnal
pengulas.

Studi populasi
Kami memilih pasien dengan diagnosis insiden T1DM atau
DMT2 dari 1 Januari 1995 sampai 31 Desember 2015. Pasien DMT2 diharuskan
memiliki waktu minimal 3 tahun
dari riwayat yang tercatat dalam database sebelum DM pertama yang tercatat
kode untuk memastikan bahwa kami hanya menyertakan kasus insiden T2DM.
Untuk pasien T1DM, kami hanya membutuhkan waktu 1 tahun
mencatat riwayat, karena pasien ini biasanya akan banyak
lebih muda saat onset penyakit dan mungkin tidak memiliki waktu medis yang lama
sejarah tersedia.
Kami mengidentifikasi pasien dengan DM menggunakan kode khusus untuk DM
dan penggunaan baru obat antidiabetik (agen antidiabetik oral
atau insulin). Kami mendefinisikan tanggal masuk studi sebagai tanggal
kode diabetes pertama yang tercatat.
Kami mengklasifikasikan pasien tanpa indikasi kode DM spesifik
jenis DM menurut usia onset DM dan obat antidiabetik yang diresepkan:
• Penderita DM yg onsetnya sebelum usia 30 tahun
telah menerima insulin diklasifikasikan memiliki T1DM
• Pasien yang telah menerima obat antidiabetik oral dengan atau
tanpa insulin diklasifikasikan memiliki DMT2
• Pasien dengan riwayat DM pertama setelah usia 30 tahun
tahun dan yang hanya menerima insulin yang tersisa
tidak diklasifikasikan
Kami tidak mempertimbangkan hasil uji laboratorium untuk
klasifikasi tipe DM tetapi hanya penyakit yang tercatat oleh GP
1646 Vavanikunnel et al Kontrol Glikemik dan Risiko Fraktur di Diabetes J Clin
Endocrinol Metab, Mei 2019, 104 (5): 1645–1654
kode dan usia serta pengobatan pasien. Kami mengecualikan
semua pasien dengan tipe DM yang tidak diklasifikasikan dari sekarang
belajar. Kami selanjutnya mengecualikan pasien dengan diagnosis kanker
(kecuali untuk kanker kulit nonmelanoma), alkoholisme, atau HIV di
titik mana pun dalam catatan pasien, karena pasien ini akan melakukannya
biasanya memiliki banyak penyakit penyerta dan menerima banyak obat,
yang dapat menyebabkan bias dan perancu yang substansial.

Definisi kasus
Kasusnya adalah pasien dengan rekaman trauma rendah
fraktur (misalnya, fraktur nonvertebral pada proksimal dan distal
ekstremitas atas dan bawah, tulang rusuk dan dada, pinggul dan kaki)
selama masa studi (yaitu, setelah insiden diagnosis DM mereka).
Kami mengeluarkan pasien dengan fraktur tulang belikat atau
tengkorak, karena fraktur ini tidak dianggap trauma rendah
patah tulang. Kami mengidentifikasi kasus fraktur dengan kode spesifik dan
menetapkan tanggal diagnosis patah tulang sebagai "tanggal indeks".
Kami menggunakan pengambilan sampel set risiko untuk mengidentifikasi kontrol dari
antara
Populasi penelitian pasien DM yang belum mengalami a
fraktur antara onset DM dan tanggal indeks cocok
kasus.
Kami mencocokkan kasus dengan kontrol 1: 4 menggunakan usia (63 tahun),
jenis kelamin, praktik umum, tanggal indeks (kontrol ada dalam database
pada tanggal indeks kasus), jenis DM, dan durasi DM
(6365 hari). Kami menilai durasi DM dengan menghitung hari
antara kode DM pertama yang tercatat dan tanggal indeks.
Definisi eksposur
Pemaparan minat dalam penelitian ini adalah glikemik
kontrol setelah onset DM seperti yang didefinisikan oleh level HbA1c dan
dinyatakan sebagai variabel kategorikal (Tabel 1). Kategori
lebih luas untuk pasien dengan T1DM karena pasien
jumlahnya lebih kecil dan tidak mengakomodasi banyak level.
Kami menganalisis pengukuran HbA1c yang tersedia selama periode studi di beberapa
poin: level HbA1c awal,
rata-rata level HbA1c selama 3 tahun sebelum tanggal indeks, dan terakhir
Tingkat HbA1c sebelum tanggal indeks.

Tabel 1. Kategori Tingkat HbA1c pada Pasien Dengan T1DM dan T2DM

Hanya data untuk level HbA1c rata-rata untuk periode 3 tahun yang telah disajikan
karena
hasilnya serupa untuk semua pengukuran HbA1c. Hilang
nilai-nilai disajikan dalam kategori terpisah.

Analisis statistik
Kami menggunakan regresi logistik bersyarat untuk menilai hubungan antara nilai
HbA1c dan risiko trauma rendah
patah tulang, diekspresikan sebagai OR dan 95% CI. Kami menilai berbagai
komorbiditas dan komedi (dicatat setiap saat
dalam catatan pasien sebelum tanggal indeks) untuk perancu,
termasuk yang terkait dengan risiko patah tulang. Untuk obat antidiabetik, kami menilai
risiko patah tulang pada pengguna saat ini,
didefinisikan sebagai pasien dengan resep untuk masing-masing obat
mencatat # 60 hari sebelum tanggal indeks. Selain itu, kami
menilai hubungan antara jumlah dokter umum pasien
kunjungan dalam 1 tahun sebelum tanggal indeks dan risiko patah tulang.
Kami menyesuaikan analisis pasien dengan T1DM
indeks massa tubuh (BMI), sebagai variabel kategorikal (Tabel 2),
merokok (perokok saat ini, dulu, dan tidak pernah merokok dan tidak diketahui),
patah tulang sebelumnya, gagal ginjal kronis, jatuh sebelumnya, penurunan penglihatan
(semua ya vs tidak), dan penggunaan bifosfonat,
suplemen kalsium, dan metformin. Kami menyesuaikan analisis
dari pasien dengan DMT2 (Tabel 3) untuk kovariat yang sama,
ditambah penggunaan insulin, rosiglitazone, dan pioglitazone, tapi tidak
untuk gagal ginjal kronis atau penurunan penglihatan.
Tidak ada kovariat yang dianalisis mengubah model sebesar $ 10%.
Namun, kami memasukkan beberapa kovariat dalam model tersebut
dengan faktor risiko yang ditetapkan untuk patah tulang dan secara statistik
OR univariat yang signifikan. Kami melakukan semua analisis menggunakan
Perangkat lunak SAS, versi 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).

Hasil
Kami mengidentifikasi 9531 pasien dengan fraktur trauma rendah
dan 38.073 tanpa patah tulang (Gbr. 1). Jenis dan
jumlah patah tulang trauma rendah nonvertebral telah
diringkas dalam Tabel 4. Karakteristik pasien, komorbiditas yang dipilih, dan paparan
obat dalam penelitian
populasi tercantum dalam Tabel 2 dan 3. Risiko
patah tulang terkait dengan perbedaan rata-rata HbA1c
nilai (rata-rata 3 tahun sebelumnya) disajikan pada Tabel 5.
Pasien dengan DMT2 memiliki jumlah yang lebih banyak
mencatat pengukuran HbA1c dan glikemik yang lebih baik
kontrol dibandingkan dengan pasien dengan T1DM. Di
Selain itu, 11,6% kasus T1DM dan 11,9% kasus
Kontrol T1DM tidak melaporkan pengukuran HbA1c
selama 3 tahun sebelum tanggal indeks. Ini hanya
kasus untuk 5.6% dari kasus T2DM dan 4.9% dari
Kontrol T2DM. Rata-rata tingkat HbA1c 3 tahun adalah 8,7%
untuk pasien dengan T1DM dan 7,3% untuk semua pasien
dengan T2DM. Namun, pasien dengan DMT2 dengan a
resep untuk obat antidiabetik oral atau insulin
tingkat rata-rata HbA1c yang lebih besar daripada pasien dengan
T2DM yang tidak diobati secara medis. Hasilnya, dikelompokkan berdasarkan jenis
kelamin,
usia, durasi DM, dan jenis DM, serupa dengan
hasil dari analisis tak terstratifikasi dan, oleh karena itu, adalah
tidak termasuk.

Tabel 2. Karakteristik Pasien dan Kovariat dalam Kasus Fraktur dan Kontrol: T1DM
T1DM
Dari 32.273 orang dengan insiden T1DM, kami
mengidentifikasi 672 pasien dengan patah tulang yang tercatat setelah
Diagnosis DM dan 2657 kontrol DM yang cocok. Secara keseluruhan,
usia median pada tanggal indeks pasien dengan
T1DM (kasus dan kontrol) adalah 28 tahun (kuartil 1, 14;
kuartil 3, 52 tahun), dan rata-rata BMI (terakhir tersedia
nilai sebelum tanggal indeks) adalah 26,5 6 5,5 kg / m2
. Itu
interval median antara diagnosis DM dan fraktur
adalah 4,5 tahun (kuartil 1, 2.0; kuartil 3, 8.0 tahun), dan
46% pasien adalah perempuan. Selama masa penelitian, pasien dengan T1DM
memiliki rata-rata sembilan
mencatat pengukuran HbA1c.
Meskipun risiko patah tulang tidak meningkat di
pasien dengan T1DM dengan kontrol glikemik sedang (3-
tahun rata-rata tingkat HbA1c, 0,7% sampai 8%; disesuaikan ATAU, 0,99;
95% CI, 0,72 hingga 1,35), dibandingkan dengan pasien dengan
T1DM dan kontrol glikemik yang baik, risiko patah tulang
pasien dengan T1DM dan kontrol glikemik yang buruk
sedikit meningkat (rata-rata tingkat HbA1c 3 tahun, 0,8,0%;
disesuaikan ATAU, 1,39; 95% CI, 1,06 hingga 1,83; Tabel 5).
Pada pasien dengan komorbiditas yang tercatat terkait
dengan komplikasi mikro dan makrovaskular
DM, seperti retinopati diabetik (OR disesuaikan, 1,29;
95% CI, 1,06 sampai 1,57) dan gagal ginjal kronis (disesuaikan
ATAU, 2.24; 95% CI, 1,47 sampai 3,42), risiko patah tulang sedang
juga meningkat dibandingkan dengan pasien tanpa komorbiditas masing-masing (Tabel
2). Jumlah kunjungan GP
tidak terkait dengan risiko patah tulang.

T2DM
Dari 354.438 orang dengan DMT2, kami mengidentifikasi
8859 pasien dengan patah tulang dan 35.416 cocok
kontrol. Usia median pasien DMT2
(kasus dan kontrol) adalah 71,7 tahun (kuartil 1, 63;
kuartil 3, 82), dan rata-rata BMI (pengukuran terakhir yang tersedia sebelum tanggal
indeks) adalah 30,2 6 6,5 kg /
m2
. Interval median antara diagnosis DM dan
patah tulang pertama adalah 4,5 tahun (kuartil 1, 2.0; kuartil 3,
7.9), dan 71% pasien adalah wanita. Selama
masa studi, pasien dengan DMT2 memiliki rata-rata 11
mencatat pengukuran HbA1c sebelum tanggal indeks.
Kontrol glikemik tidak terkait dengan risiko
patah tulang pada pasien dengan DMT2 dengan HbA1c
level 0,6,5% hingga 7,0% dibandingkan dengan T2DM
dan level HbA1c lainnya (Tabel 5). Mikro- dan
komplikasi makrovaskular DM tidak jelas
terkait dengan risiko patah tulang pada kelompok pasien ini.
Dalam analisis bertingkat untuk pengobatan DM, kami mengamati
peningkatan risiko patah tulang di antara pasien dengan DMT2
dan saat ini (resep terakhir, 60 hari sebelum indeks
tanggal) penggunaan pioglitazone (OR, 1,36; 95% CI, 1,25 hingga
1,49) dan rosiglitazone (OR, 1,32; 95% CI, 1,20 hingga 1,46)
dibandingkan dengan nonpengguna. Efek ini tidak tergantung
kontrol glikemik (Tabel 3).
Peningkatan jumlah kunjungan dokter umum dikaitkan dengan
peningkatan risiko patah tulang (OR yang disesuaikan untuk 21 hingga 30
Kunjungan GP, 1,22, 95% CI, 1,14 hingga 1,31; OR disesuaikan,
untuk 0,30 kunjungan, 1,58; 95% CI, 1,48 hingga 1,69) dibandingkan
dengan pasien dengan # 20 kunjungan GP pada tahun sebelumnya
sebelum tanggal indeks (data tidak ditampilkan).
Tabel 3. Karakteristik Pasien dan Kovariat dalam Kasus Fraktur dan Kontrol: T2DM
Diskusi
Hasil kami menunjukkan bahwa pengaruh kontrol glikemik pada
risiko fraktur trauma rendah nonvertebral berbeda
antara pasien dengan T1DM dan pasien dengan T2DM.
Meskipun kontrol glikemik yang buruk (tingkat HbA1c .8%)
terkait dengan sedikit peningkatan risiko patah tulang (OR,
1,39; 95% CI, 1,06 hingga 1,83) pada pasien dengan T1DM dibandingkan dengan
T1DM dan glikemik yang baik
kontrol (HbA1c level # 7.0%), kami tidak mengamati seperti itu
hubungan pada pasien dengan DMT2.
Kami mengamati hubungan antara komorbiditas
terkait dengan komplikasi mikro dan makrovaskuler, seperti
sebagai retinopati diabetik dan penyakit jantung iskemik, dan
risiko patah tulang pada pasien dengan T1DM. Pada pasien
dengan T2DM, risiko patah tulang meningkat dengan
penggunaan pioglitazone dan rosiglitazone saat ini, terlepas dari kontrol glikemik, tetapi
tidak pada pasien dengan
komplikasi vaskular. Pada pasien dengan T1DM dan
pasien dengan DMT2, fraktur pertama setelah onset DM
terjadi relatif di awal perjalanan penyakit
(setelah rata-rata 4,5 tahun).

Tabel 4. Frekuensi Trauma Rendah Nonvertebralis

Fraktur Stratifikasi berdasarkan Jenis DM
Sampai saat ini, hanya beberapa penelitian kecil (1, 30) yang telah menilai
efek kontrol glikemik pada risiko patah tulang
pada mereka dengan T1DM. Meskipun Trondelag Health
Survei oleh Fors´en et al. (1) melaporkan tren antara
kontrol glikemik dan risiko patah tulang, hubungannya
tidak signifikan secara statistik. Ini mungkin terutama karena sejumlah kecil pasien
dengan T1DM
[hanya 2,9% (n = 54) dari semua pasien dengan DM termasuk].
Heap dkk. (23) menunjukkan bahwa kontrol glikemik
terkait dengan kandungan mineral tulang seluruh tubuh di
remaja dengan T1DM; namun, para peneliti ini melakukannya
tidak menilai risiko patah tulang sebagai akibatnya
belajar. Neumann dkk. (30) menunjukkan bahwa glikemik yang buruk
kontrol dikaitkan dengan peningkatan risiko patah tulang
pada mereka dengan T1DM (ATAU untuk fraktur klinis yang dilaporkan
terkait dengan peningkatan 1-SD di median HbA1c, 1,92;
95% CI, 1,09 hingga 2,75). Namun, penelitian tersebut terbatas
dengan desain penampang dan karena hanya memiliki
termasuk 122 pasien dengan pengukuran T1DM dan HbA1c. Studi oleh Conway et al.
(14), yang ditemukan
peningkatan risiko patah tulang terkait dengan keduanya
buruk (HbA1c, 8% hingga 9% dan 0,9%) dan baik (, 6,5%)
kontrol glikemik dibandingkan dengan kadar HbA1c 7% hingga
7,9%, memiliki minimal dua pengukuran HbA1c per
pasien dan durasi tindak lanjut yang lebih lama. Namun, mereka
tidak membedakan antara T1DM dan T2DM (14).
Sebaliknya, kami menemukan risiko insiden fraktur
sedikit meningkat untuk pasien dengan T1DM (OR disesuaikan,
1,39; 95% CI, 1,06 hingga 1,83) dengan kontrol glikemik yang buruk
(Rata-rata 3 tahun HbA1c .8.0%) dibandingkan dengan pasien
dengan tingkat T1DM dan HbA1c # 7.0%, dalam kelompok besar
dari 3329 pasien dengan T1DM dan rata-rata sembilan HbA1c
pengukuran per pasien. Namun, tidak ada asosiasi seperti itu
ditemukan untuk pasien dengan DMT2.

Tabel 5. Risiko Fraktur Terkait Dengan Tingkat HbA1c (Rata-rata 3 Tahun Sebelum
Tanggal Indeks)

Temuan kami dapat dijelaskan oleh mekanisme patofisiologis berbeda yang

berkontribusi pada kerapuhan tulang
di setiap tipe DM. Selama masa pubertas, ~ 50% hingga 60% dari puncaknya
massa tulang akan bertambah (31). Insulin sebagai anabolik
hormon dianggap memiliki efek stimulasi pada fungsi osteoblas. Oleh karena itu,
kekurangan insulin pada T1DM
dapat menyebabkan penurunan jumlah sel osteoblas (32),
mengakibatkan gangguan massa tulang puncak. Selanjutnya,
khususnya dalam beberapa tahun pertama setelah onset penyakit, cepat
keropos tulang terjadi pada T1DM, stabil setelahnya
negara dalam hubungannya dengan pengendalian penyakit. Ini bisa jadi karena
untuk penurunan sekresi insulin atau dapat terjadi akibat kontrol yang tidak memadai
dari diabetes itu sendiri (5, 7). Hiperglikemia
juga tampaknya memainkan peran penting dalam patofisiologi
kualitas tulang yang buruk. Tampaknya hiperglikemia merusak
akuisisi mineral tulang (33) dan dikaitkan dengan penurunan kandungan mineral tulang
(23), gangguan vitamin D dan
metabolisme kalsium (34), mengurangi diferensiasi osteoblas
(35), dan peningkatan laju apoptosis osteoblas (36).
Meskipun beberapa penelitian melaporkan hubungan antara kontrol glikemik dan risiko
patah tulang pada pasien
dengan T2DM, kami, dan beberapa lainnya (1, 19, 37), memiliki
gagal untuk mengkonfirmasi asosiasi ini Kontrol glikemik yang buruk
(HbA1c $ 8%) dikaitkan dengan peningkatan rawat inap
tingkat karena patah tulang dibandingkan dengan tingkat HbA1c, 8%
dalam Studi Risiko Aterosklerosis dalam Komunitas (16). Dalam
Studi Rotterdam, pasien dengan tingkat HbA1c .7.5% memiliki
peningkatan risiko fraktur relatif terhadap mereka yang memiliki HbA1c lebih rendah
tingkat [rasio bahaya (HR), 1,62; 95% CI, 1,09 hingga 2,40) (17).
Terakhir, Li et al. (15) mengamati peningkatan risiko patah tulang
terkait dengan level HbA1c dari 9% hingga 10% dan $ 10%
dibandingkan dengan tingkat HbA1c dari 6% hingga 7% (HR, 1,24; 95%
CI, 1,02 hingga 1,49; dan HR, 1,32; 95% CI, 1,09 sampai 1,58, masing-masing), dalam
populasi geriatri besar dengan DMT2.
Dari semua pasien dengan DMT2 dalam populasi penelitian kami, 9081 (21%) memiliki
kadar HbA1c yang tidak terkontrol dengan baik.
(0,8%). Namun proporsi terbesar (n = 20.978;
47%) disajikan dengan kontrol HbA1c yang baik (, 7%). Dalam
studi oleh Li et al. (15), 43% pasien dengan DMT2
memiliki kadar HbA1c 0,8%. Studi oleh Schneider et al.
(16) hanya mencakup 1.195 pasien dengan DMT2; namun,
51,6% di antaranya memiliki kadar HbA1c 0,8%. Berlawanan dengan
studi ini (15-17), yang kecil dan telah dimasukkan
hanya satu atau dua pengukuran HbA1c per orang, kami
mampu menganalisis efek glikemik jangka panjang
kontrol menggunakan rata-rata 11 pengukuran HbA1c per
orang dalam populasi T2DM kami. Selain itu, kami punya
akses ke informasi medis untuk kelompok besar
44.275 pasien dengan DMT2 dan informasi tambahan
untuk menyesuaikan faktor risiko seperti BMI, merokok, komedi, dan komplikasi terkait
diabetes.
Satu penjelasan yang mungkin untuk efek nol dari kontrol glikemik pada pasien dengan
DMT2 adalah
efek menguntungkan dari resistensi insulin pada penyakit awal (2).
Pasien dengan DMT2 memiliki indeks trabekuler yang superior
karena obesitas terkait resistensi insulin dan hiperinsulinisme pada tahun-tahun awal
DM dibandingkan dengan yang sehat
kontrol (4). Insulin yang bersirkulasi dianggap merangsang
osteoblastogenesis dan untuk meningkatkan pembentukan tulang (38).
Jadi, penderita DMT2 biasanya hadir dengan gejala yang lebih besar
massa tulang (6, 39) dibandingkan dengan kontrol yang sehat.
Terlepas dari kontrol glikemik, beberapa sebelumnya
studi epidemiologi telah menunjukkan peningkatan
risiko patah tulang pada pasien dengan DMT2 (40, 41). Meskipun
kami tidak mengevaluasi risiko patah tulang pada pasien dengan
DM T2 secara keseluruhan dibandingkan dengan pasien tanpa DM, kami
Temuan mendukung gagasan bahwa risiko patah tulang masuk
pasien dengan DMT2 mungkin terkait dengan faktor risiko itu
tidak tergantung pada kontrol glikemik. T2DM adalah bagian dari a
gangguan metabolisme kronis dan berhubungan dengan kisaran
komorbiditas kardiovaskular (18). Mikroangiopati
dianggap sebagai faktor penting dalam perkembangan penyakit tulang diabetes,
mempercepat keropos tulang (7,
8) dan meningkatkan risiko jatuh dan patah tulang (42). Lee
dkk. (42) baru-baru ini menunjukkan bahwa sebagian besar
risiko ini dapat dijelaskan oleh penyakit penyerta terkait DM.
Kami mengidentifikasi banyak pasien dengan T1DM dan T2DM
dengan komplikasi terkait DM meskipun relatif
durasi penyakit yang singkat (durasi penyakit median sebelum patah tulang hanya 4,5
tahun). Efek potensial dari
durasi penyakit itu sendiri pada risiko patah tulang tidak
fokus penelitian kami. Kami menyesuaikan durasi DM sebesar
pencocokan untuk memisahkan efek kontrol glikemik dari a
efek potensial dari durasi penyakit.
Penggunaan rosiglitazone dan pioglitazone saat ini adalah
terkait dengan peningkatan risiko patah tulang dalam penelitian kami
independen dari kontrol glikemik. Preklinis (43) dan
studi klinis (44) telah menunjukkan bahwa thiazolidinediones mempengaruhi
metabolisme tulang secara merugikan, mengakibatkan
mengurangi pembentukan tulang osteoblastik dan dipercepat
keropos tulang dan, karenanya, penggunaannya dapat meningkatkan risiko patah
tulang.
Selanjutnya, penggunaannya saat ini dikaitkan dengan file
sekitar dua sampai tiga kali lipat peningkatan risiko pinggul dan
patah tulang osteoporosis nonvertebral (45).
Penemuan ini harus diinterpretasikan dalam
konteks kekuatan dan keterbatasan studi. Itu
kekuatan penelitian kami adalah (i) pengamatan besar
desain case-control bersarang dalam kohort pasien dengan
DM yang baru didiagnosis; (ii) bahwa data kami berasal dari yang besar
dan database perawatan primer yang divalidasi dan data yang dimiliki
telah direkam secara prospektif (dengan demikian, menghindari bias penarikan
kembali);
dan (iii) bahwa kami menganalisis pengaruh kontrol glikemik
risiko patah tulang menggunakan rata-rata 9 dan 11 HbA1c
pengukuran untuk T1DM dan T2DM, masing-masing. Selain itu, kami dapat menilai
risiko patah tulang
secara terpisah untuk pasien dengan T1DM dan T2DM.
Namun, beberapa batasan harus dipertimbangkan.
Populasi penelitian kami termasuk proporsi yang tinggi
pasien dengan DMT2 dengan kontrol glikemik yang baik
mungkin lebih sehat daripada populasi DMT2
dianalisis dalam penelitian lain. Namun demikian, T2DM kami
populasi termasuk .30.000 pasien dengan medis
T2DM diobati, termasuk banyak dengan glikemik buruk
kontrol. Oleh karena itu, kami berharap hasil kami dapat diterapkan
untuk pasien lain dengan DMT2 dan glikemik buruk
kontrol. Selanjutnya, patah tulang dikaitkan dengan a
berbagai penyakit penyerta dan penggunaan banyak obat.
Meski kita menyesuaikan dengan berbagai penyakit dan obat,
kami tidak dapat mengesampingkan bahwa beberapa perancu sisa
bisa saja hadir dalam analisis kami.
Beberapa kesalahan klasifikasi pasien sebagai penderita T1DM
dan DMT2 dapat terjadi pada pasien dengan a
kode DM nonspesifik. Karena diagnosa DM
(nilai prediksi positif .98%) dan patah tulang (positif
nilai prediksi ~ 90% untuk patah tulang pinggul dan tulang belakang)
dicatat dengan baik dan telah divalidasi dalam CPRD,
kemungkinan kesalahan klasifikasi minimal (46). Namun, itu benar
kemungkinan kami melewatkan beberapa kasus patah tulang. Ini
kesalahan klasifikasi yang mungkin kemungkinan besar akan menjadi nondifferential
dan tidak akan mengubah file
hasil. Juga, penyebab fraktur sebagian besar tidak diketahui. Karena itu, kami tidak
dapat mengetahui apakah beberapa
patah tulang bisa disebabkan oleh keadaan darurat diabetes, seperti hipo- atau
hiperglikemia. Episode ini
telah, agaknya, dilaporkan agak buruk di
CPRD. Jadi, kami tidak menilai efek diabetes
keadaan darurat dengan risiko patah tulang. Namun asosiasi ini tidak menjadi fokus
penelitian, karena
Kadar HbA1c dan fraktur dicatat dan dianalisis
terlepas dari alasan fraktur.
Selain itu, waktu timbulnya penyakit tidak pasti,
karena T2DM dapat tetap tidak terdiagnosis selama bertahun-tahun,
mungkin mengarah ke dimasukkannya beberapa lazim (bukan
insiden) kasus T2DM. Ini sebelumnya ditampilkan di Inggris
Studi Calon Diabetes, dimana prevalensi DM
kerusakan jaringan ditunjukkan pada saat diagnosis DM
sebagai tanda DM yang sudah ada sebelumnya (47). Oleh karena itu, kami mungkin
melakukannya
meremehkan waktu sampai patah tulang (setelah onset DM) di
populasi penelitian T2DM kami, yang berpotensi
mempengaruhi pencocokan kami pada durasi DM. Namun, ini
kesalahan klasifikasi tidak mungkin menjadi perbedaan, dan kami
tidak mengharapkan pengaruh besar pada temuan kami.
Kesimpulannya, pengaruh kontrol glikemik terhadap risiko
Fraktur trauma rendah nonvertebral dibedakan antara pasien T1DM dan T2DM dengan
penyakit jangka pendek.
Meskipun kontrol glikemik yang buruk meningkatkan risiko patah tulang
pada pasien dengan T1DM, kami mengamati tidak ada hubungan seperti itu pada
pasien dengan DMT2. Ini bisa terjadi karena a
efek perlindungan dari resistensi insulin pada penyakit awal

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada Pascal Egger (Basel Pharmacoepidemiology Unit,
University of Basel, Swiss) atas dukungan teknisnya dan
pemrograman.
Dukungan Keuangan: Studi ini didukung oleh
Yayasan Sains Nasional Swiss (berikan 320030_169407 kepada
C.M.).
Korespondensi dan Permintaan Cetak Ulang: Christian Meier,
MD, Divisi Endokrinologi, Diabetes dan Metabolisme,
Rumah Sakit Universitas Basel, Aeschenvorstadt 57, Basel CH-4051,
Swiss. E-mail: christian.meier@unibas.ch.
Ringkasan Pengungkapan: Penulis tidak punya apa-apa
membuka.

Referensi
1. Fors´en L, Meyer HE, Midthjell K, Edna TH. Diabetes mellitus and the incidence of hip
fracture: results from the Nord-Trøndelag Health Survey. Diabetologia. 1999;42(8):920–
925.
2. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with
type 1 and type 2 diabetes—a meta-analysis. Osteoporos Int. 2007;18(4):427–444.
3. Napoli N, Chandran M, Pierroz DD, Abrahamsen B, Schwartz AV, Ferrari SL; IOF Bone
and Diabetes Working Group. Mechanisms of diabetes mellitus-induced bone fragility.
Nat Rev Endocrinol. 2017;13(4):208–219.
4. Shanbhogue VV, Hansen S, Frost M, Brixen K, Hermann AP. Bone disease in diabetes:
another manifestation of microvascular disease? Lancet Diabetes Endocrinol.
2017;5(10):827–838.
5. Bechtold S, Putzker S, Bonfig W, Fuchs O, Dirlenbach I, Schwarz HP. Bone size
normalizes with age in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care.
2007;30(8):2046–2050.
6. Schwartz AV, Hillier TA, Sellmeyer DE, Resnick HE, Gregg E, Ensrud KE, Schreiner PJ,
Margolis KL, Cauley JA, Nevitt MC, Black DM, Cummings SR. Older women with
diabetes have a higher risk of falls: a prospective study. Diabetes Care. 2002;
25(10):1749–1754.
7. Campos Pastor MM, L ´opez-Ibarra PJ, Escobar-Jim´enez F, Serrano Pardo MD, Garc
´ıa-Cervig´on AG. Intensive insulin therapy and bone mineral density in type 1 diabetes
mellitus: a prospective study. Osteoporos Int. 2000;11(5):455–459.
8. Mathiassen B, Nielsen S, Johansen JS, Hartwell D, Ditzel J, Rødbro P, Christiansen C.
Long-term bone loss in insulin-dependent diabetic patients with microvascular
complications. J Diabet Complications. 1990;4(4):145–149.
9. Dede AD, Tournis S, Dontas I, Trovas G. Type 2 diabetes mellitus and fracture risk.
Metabolism. 2014;63(12):1480–1490.
10. Leslie WD, Rubin MR, Schwartz AV, Kanis JA. Type 2 diabetes and bone. J Bone Miner
Res. 2012;27(11):2231–2237.
11. Bouillon R. Diabetic bone disease. Calcif Tissue Int. 1991;49(3): 155–160.
12. Meyer HE, Tverdal A, Falch JA. Risk factors for hip fracture in middle-aged Norwegian
women and men. Am J Epidemiol. 1993; 137(11):1203–1211.
13. Schwartz AV, Vittinghoff E, Sellmeyer DE, Feingold KR, de Rekeneire N, Strotmeyer ES,
Shorr RI, Vinik AI, Odden MC, Park SW, Faulkner KA, Harris TB; Health, Aging, and
Body Composition Study. Diabetes-related complications, glycemic control, and falls in
older adults. Diabetes Care. 2008;31(3):391–396.
14. Conway BN, Long DM, Figaro MK, May ME. Glycemic control and fracture risk in elderly
patients with diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2016;115:47–53.
15. Li CI, Liu CS, Lin WY, Meng NH, Chen CC, Yang SY, Chen HJ, Lin CC, Li TC. Glycated
hemoglobin level and risk of hip fracture in older people with type 2 diabetes: a
competing risk analysis of Taiwan Diabetes Cohort Study. J Bone Miner Res.
2015;30(7): 1338–1346.
16. Schneider AL, Williams EK, Brancati FL, Blecker S, Coresh J, Selvin E. Diabetes and
risk of fracture-related hospitalization: the Atherosclerosis Risk in Communities Study.
Diabetes Care. 2013; 36(5):1153–1158.
17. Oei L, Zillikens MC, Dehghan A, Buitendijk GH, Casta~noBetancourt MC, Estrada K,
Stolk L, Oei EH, van Meurs JB, Janssen JA, Hofman A, van Leeuwen JP, Witteman JC,
Pols HA, Uitterlinden AG, Klaver CC, Franco OH, Rivadeneira F. High bone mineral
density and fracture risk in type 2 diabetes as skeletal complications of inadequate
glucose control: the Rotterdam Study. Diabetes Care. 2013;36(6):1619–1628.
18. Tilling LM, Darawil K, Britton M. Falls as a complication of diabetes mellitus in older
people. J Diabetes Complications. 2006; 20(3):158–162.
19. Puar TH, Khoo JJ, Cho LW, Xu Y, Chen YT, Chuo AM, Poh CB, Ng JM. Association
between glycemic control and hip fracture. J Am Geriatr Soc. 2012;60(8):1493–1497.
20. Schwartz AV, Margolis KL, Sellmeyer DE, Vittinghoff E, Ambrosius WT, Bonds DE,
Josse RG, Schnall AM, Simmons DL, Hue TF, Palermo L, Hamilton BP, Green JB,
Atkinson HH, O’Connor PJ, Force RW, Bauer DC. Intensive glycemic control is not
associated with fractures or falls in the ACCORD randomized trial. Diabetes Care.
2012;35(7):1525–1531.
21. Kanazawa I, Yamaguchi T, Yamamoto M, Sugimoto T. Relationship between treatments
with insulin and oral hypoglycemic agents versus the presence of vertebral fractures in
type 2 diabetes mellitus. J Bone Miner Metab. 2010;28(5):554–560.
22. Nelson JM, Dufraux K, Cook PF. The relationship between glycemic control and falls in
older adults. J Am Geriatr Soc. 2007; 55(12):2041–2044.
23. Heap J, Murray MA, Miller SC, Jalili T, Moyer-Mileur LJ. Alterations in bone
characteristics associated with glycemic control in adolescents with type 1 diabetes
mellitus. J Pediatr. 2004;144(1):56–62.
24. Herrett E, Gallagher AM, Bhaskaran K, Forbes H, Mathur R, van Staa T, Smeeth L. Data
resource profile: clinical practice research datalink (CPRD). Int J Epidemiol.
2015;44(3):827–836.
25. Mathur R, Bhaskaran K, Chaturvedi N, Leon DA, vanStaa T, Grundy E, Smeeth L.
Completeness and usability of ethnicity data in UK-based primary care and hospital
databases. J Public Health (Oxf). 2014;36(4):684–692.
26. Meier CR, Schlienger RG, Kraenzlin ME, Schlegel B, Jick H. HMGCoA reductase
inhibitors and the risk of fractures. JAMA. 2000; 283(24):3205–3210.
27. Schlienger RG, Kraenzlin ME, Jick SS, Meier CR. Use of b-blockers and risk of
fractures. JAMA. 2004;292(11):1326–1332.
28. Jick H, Jick SS, Derby LE. Validation of information recorded on general practitioner
based computerised data resource in the United Kingdom. BMJ. 1991;302(6779):766–
768.
29. Jick SS, Kaye JA, Vasilakis-Scaramozza C, Garcia Rodr´ıguez LA, Ruig ´omez A, Meier
CR, Schlienger RG, Black C, Jick H. Validity of the general practice research database.
Pharmacotherapy. 2003; 23(5):686–689.
30. Neumann T, S¨amann A, Lodes S, K¨astner B, Franke S, Kiehntopf M, Hemmelmann C,
Lehmann T, M ¨uller UA, Hein G, Wolf G. Glycaemic control is positively associated with
prevalent fractures but not with bone mineral density in patients with Type 1 diabetes.
Diabet Med. 2011;28(7):872–875.
31. Lloyd T, Rollings N, Andon MB, Demers LM, Eggli DF, Kieselhorst K, Kulin H, Landis JR,
Martel JK, Orr G, et al. Determinants of bone density in young women. I. Relationships
among pubertal development, total body bone mass, and total body bone density in
premenarchal females. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(2):383–387.
32. Terada M, Inaba M, Yano Y, Hasuma T, Nishizawa Y, Morii H, Otani S. Growth-inhibitory
effect of a high glucose concentration on osteoblast-like cells. Bone. 1998;22(1):17–23.
33. Moyer-Mileur LJ, Dixon SB, Quick JL, Askew EW, Murray MA. Bone mineral acquisition
in adolescents with type 1 diabetes. J Pediatr. 2004;145(5):662–669.
34. Christiansen C, Christensen MS, McNair P, Nielsen B, Madsbad S. Vitamin D
metabolites in diabetic patients: decreased serum concentration of 24,25-
dihydroxyvitamin D. Scand J Clin Lab Invest. 1982;42(6):487–491.
35. McCabe LR. Understanding the pathology and mechanisms of type I diabetic bone loss.
J Cell Biochem. 2007;102(6):1343–1357.
36. Alikhani M, Alikhani Z, Boyd C, MacLellan CM, Raptis M, Liu R, Pischon N, Trackman
PC, Gerstenfeld L, Graves DT. Advanced glycation end products stimulate osteoblast
apoptosis via the MAP kinase and cytosolic apoptotic pathways. Bone. 2007;40(2): 345–
353.
37. Strotmeyer ES, Cauley JA, Schwartz AV, Nevitt MC, Resnick HE, Bauer DC, Tylavsky
FA, de Rekeneire N, Harris TB, Newman AB. Nontraumatic fracture risk with diabetes
mellitus and impaired fasting glucose in older white and black adults: the health, aging,
and body composition study. Arch Intern Med. 2005;165(14): 1612–1617.
38. Thomas D. Insulin and bone: a clinical and scientific review. Endocrinol Metab (Seoul).
1997;4:5–17.
39. van Daele PL, Stolk RP, Burger H, Algra D, Grobbee DE, Hofman A, Birkenh¨ager JC,
Pols HA. Bone density in non-insulin-dependent diabetes mellitus: the Rotterdam Study.
Ann Intern Med. 1995; 122(6):409–414.
40. de Liefde II, van der Klift M, de Laet CE, van Daele PL, Hofman A, Pols HA. Bone
mineral density and fracture risk in type-2 diabetes mellitus: the Rotterdam Study.
Osteoporos Int. 2005;16(12): 1713–1720.
41. Melton LJ III, Leibson CL, Achenbach SJ, Therneau TM, Khosla S. Fracture risk in type
2 diabetes: update of a population-based study. J Bone Miner Res. 2008;23(8):1334–
1342.
42. Lee RH, Sloane R, Pieper C, Lyles KW, Adler RA, Van Houtven C, LaFleur J, Col ´on-
Emeric C. Clinical fractures among older men with diabetes are mediated by diabetic
complications. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(1):281–287.
43. Ali AA, Weinstein RS, Stewart SA, Parfitt AM, Manolagas SC, Jilka RL. Rosiglitazone
causes bone loss in mice by suppressing osteoblast differentiation and bone formation.
Endocrinology. 2005;146(3):1226–1235.
44. Schwartz AV, Sellmeyer DE, Vittinghoff E, Palermo L, LeckaCzernik B, Feingold KR,
Strotmeyer ES, Resnick HE, Carbone L, Beamer BA, Park SW, Lane NE, Harris TB,
Cummings SR. Thiazolidinedione use and bone loss in older diabetic adults. J Clin
Endocrinol Metab. 2006;91(9):3349–3354.
45. Meier C, Kraenzlin ME, Bodmer M, Jick SS, Jick H, Meier CR. Use of thiazolidinediones
and fracture risk. Arch Intern Med. 2008; 168(8):820–825.
46. Khan NF, Harrison SE, Rose PW. Validity of diagnostic coding within the General
Practice Research Database: a systematic review. Br J Gen Pract. 2010;60(572):e128–
e136.
47. UK Prospective Diabetes Study Group. UK Prospective Diabetes Study. XII: differences
between Asian, Afro-Caribbean and white Caucasian type 2 diabetic patients at
diagnosis of diabetes. Diabet Med. 1994;11(7):670–677.