Dopamin: menghubungkan biologi dengan gejala

Kami telah mengetahui selama lebih dari 40 tahun bahwa transmisi dopamin yang berlebihan
dalam sistem mesolimbik otak memainkan peran kunci dalam skizofrenia. Dukungan untuk ini
berasal dari beberapa bukti (kotak 3). Bagaimana kelebihan dopamin membuat pasien percaya
bahwa tetangga mereka membicarakan mereka, atau bahwa Central Intelligence Agency (CIA)
mengejar mereka? Shijit Kapur, seorang peneliti Kanada, telah mengajukan teori menarik yang
menghubungkan disregulasi dopamin dengan pembentukan gejala. w2Dia menunjukkan bahwa
salah satu peran dopamin adalah memberikan "arti-penting" dengan mengubah representasi
mental yang netral menjadi representasi yang memiliki kepentingan pribadi yang menarik
perhatian kita. Teori tersebut mengusulkan bahwa, dalam psikosis, dopamin yang berlebihan
menambah arti-penting pada pikiran atau persepsi duniawi dan tidak penting. Dengan cara ini,
peristiwa sehari-hari — kontak mata dengan orang asing, suara sepele, atau komentar pembaca
berita — dianggap penting secara pribadi. Delusi kemudian dapat berkembang dalam upaya
untuk memahami dunia di mana peristiwa penting secara pribadi terjadi di sekitar pasien
sepanjang waktu.

Kotak 3 Bukti yang mengaitkan transmisi dopamin yang berlebihan dengan

skizofrenia

 Penyalahgunaan amfetamin, yang meningkatkan pelepasan dopamin sinaptik, dapat

menghasilkan ide referensi, delusi, dan halusinasi pendengaran pada orang sehat.
 Amfetamin dosis kecil mempersulit pengendalian gejala pada pasien skizofrenia
 Obat antipsikotik tipikal menyebabkan efek samping ekstrapiramidal dengan memblokir
dopamin di substansia nigra
 Kemanjuran klinis dari antipsikotik tipikal berkorelasi erat dengan kemampuannya untuk
memblokir dopamin
 Pasien dengan psikosis melepaskan dopamin yang berlebihan sebagai respons terhadap
tantangan amfetamin, dan tingkat pelepasan dopamin berkorelasi dengan keparahan
gejala psikotik mereka
 Pengikatan reseptor dopamin meningkat pada pasien dengan psikosis
 Genotipe COMT (yang mengkode katekol- O- metiltransferase, enzim pemetabolisme
dopamin) memoderasi risiko pengembangan psikosis di masa depan pada remaja
pengguna ganja
 Skizofrenia biasanya muncul pada masa dewasa awal atau remaja akhir. Pria memiliki
onset usia yang lebih awal daripada wanita, dan juga cenderung mengalami bentuk
penyakit yang lebih serius dengan gejala yang lebih negatif, sedikit kemungkinan untuk
sembuh total, dan hasil yang umumnya lebih buruk. 4 Tinjauan sistematis menunjukkan
bahwa ini lebih sering terjadi pada pria daripada wanita (rasio risiko 1.4: 1 2 ) dan lebih
sering terjadi pada orang yang lahir di kota — semakin besar kota dan semakin lama
orang tersebut tinggal di sana semakin besar risikonya. 5 Ini lebih sering terjadi pada
migran. 6 Sebuah studi besar dan komprehensif menunjukkan bahwa tingkat skizofrenia
pada orang Afrika-Karibia yang tinggal di Inggris enam hingga delapan kali lebih tinggi
daripada populasi kulit putih asli. w5Tarif anak-anak migran tetap tinggi, tetapi ini tidak
tercermin dalam peningkatan tarif di negara asal mereka. w6 Faktor lingkungan dan sosial
 telah terlibat dalam peningkatan risiko ini, dan yang menarik, risiko skizofrenia pada
pendatang paling besar terjadi ketika mereka membentuk sebagian kecil dari komunitas
lokal mereka. 7
 Skizofrenia adalah kelainan multifaktorial, dan faktor risiko terbesar adalah riwayat
keluarga yang positif (gambar 1). Sementara risiko seumur hidup pada populasi umum
hanya di bawah 1%, itu adalah 6,5% pada keluarga tingkat pertama dari pasien, 8 dan
meningkat menjadi lebih dari 40% pada kembar monozigot orang yang terkena. 9 Studi
keluarga besar, adopsi, dan kembar menunjukkan bahwa risiko ini mencerminkan
kedekatan genetik antara kerabat dan proband.


Baru-baru ini, beberapa kemajuan telah dibuat dalam mengidentifikasi gen yang meningkatkan
risiko skizofrenia. Pada tahun 2002, kelompok genetika deCODE di Islandia mengidentifikasi
haplotipe pada gen neuregulin 1 (NRG1) w7 yang tampaknya melipatgandakan risiko penyakit,
hasilnya kemudian direplikasi di Skotlandia dan Wales, Afrika Selatan, dan Cina. Gen
kerentanan lain yang baru-baru ini muncul adalah dysbindin (DTNBP1) dan DISC1.

Tampaknya ada banyak gen risiko — masing-masing memiliki efek kecil dan masing-masing
relatif umum pada populasi umum. Pasien mungkin mewarisi beberapa gen risiko, yang
berinteraksi satu sama lain dan lingkungan untuk menyebabkan skizofrenia setelah ambang kritis
terlampaui.

Faktor lingkungan apa yang penting?

Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa pasien skizofrenia lebih mungkin mengalami

komplikasi kebidanan, khususnya kelahiran prematur, berat badan lahir rendah, dan hipoksia
perinatal. w8 Mereka juga sedikit lebih mungkin lahir di akhir musim dingin dan awal musim
semi, mungkin mencerminkan pajanan virus intrauterine. Bahaya lingkungan awal ini tampaknya
memiliki efek halus pada perkembangan otak. Di masa dewasa, berbagai tindakan pemicu stres
lingkungan — termasuk isolasi sosial, status migran, dan kehidupan perkotaan 10—Dan ini tetap
menjadi kasus bahkan ketika peristiwa kehidupan yang disebabkan oleh psikosis yang baru jadi
itu sendiri dikecualikan. Cara orang tua membesarkan anak-anak mereka tampaknya tidak
berdampak besar pada kerentanan di masa depan, tetapi keluarga memang memiliki peran
penting dalam perjalanan penyakit; pasien dengan orang tua yang suportif jauh lebih baik
daripada mereka yang kritis atau bermusuhan. Secara kolektif, faktor-faktor risiko ini menunjuk
pada interaksi antara faktor-faktor risiko biologis, psikologis, dan sosial yang mendorong
perkembangan yang semakin menyimpang dan akhirnya psikosis yang jujur. 11 w9

Bisakah penyalahgunaan narkoba menyebabkan skizofrenia?

Kita tahu bahwa stimulan seperti kokain dan amfetamin dapat menyebabkan gambaran yang
secara klinis identik dengan skizofrenia paranoid, dan laporan terbaru juga melibatkan ganja.
Bukti bahwa pasien dengan skizofrenia merokok lebih banyak ganja daripada populasi umum
sangat banyak. Nah dilakukan dan studi kohort yang komprehensif, seperti itu dari Dunedin di
Selandia Baru, 12 menunjukkan bahwa ganja awal penggunaan panjang sebelum gejala psikotik
muncul-meningkatkan risiko masa depan skizofrenia empat kali lipat, sementara meta-analisis
studi prospektif melaporkan dua kali lipat dari risiko . 13 Efek ini kuat, bahkan setelah
mengontrol efek pengobatan sendiri, 13merongrong anggapan bahwa penggunaan ganja dini
adalah upaya untuk meringankan penderitaan yang disebabkan oleh penyakit yang berkembang.
Hanya sebagian kecil dari orang yang menggunakan ganja mengembangkan skizofrenia, sama
seperti hanya sedikit dari mereka yang menyalahgunakan alkohol mengembangkan sirosis. Ini
mungkin mencerminkan kerentanan yang ditentukan secara genetik terhadap pemicu stres
lingkungan, interaksi gen-lingkungan. Memang, variasi dalam gen COMT (katekol- O-
metiltransferase) yang memetabolisme dopamin memengaruhi kecenderungan untuk
mengembangkan psikosis pada orang yang menggunakan ganja. 14

Pergi ke:

Apakah perubahan yang dapat dikenali terjadi di otak?

Sebuah meta-analisis dan tinjauan sistematis baru-baru ini telah mengkonfirmasi bahwa pasien
dengan skizofrenia memiliki volume otak yang lebih kecil dan ventrikel lateral yang lebih besar.
15
Selanjutnya, perubahan volume ini memiliki dampak terbesar pada materi abu-abu di lobus
frontal dan temporal. Defisit ini tampaknya hadir bahkan pada tahap paling awal penyakit,
meskipun apakah mereka semakin memburuk selama penyakit tetap diperdebatkan.

Kisah seorang pasien

Henry dibesarkan di Uganda dan datang ke Inggris sekitar tiga tahun sebelum dia mulai sakit
pada usia 25 tahun. Dia tinggal bersama pasangannya dan memiliki seorang putra. Dia awalnya
menjadi lebih mudah tersinggung, argumentatif, dan lebih tidak terduga; akhirnya hubungan itu
berakhir dan dia pindah. Dia mulai melayang secara sosial dan di tempat kerja.
Henry semakin asyik menjadi korban konspirasi yang sepertinya melibatkan salah satu
tetangganya. Selama beberapa bulan Henry menjadi semakin khawatir bahwa tetangga itu
mempermainkannya — mengiriminya pesan dan berbicara dengannya melalui tembok yang
memisahkan rumah mereka. Henry tidak tahu harus berpaling kepada siapa, dan akhirnya dia
membeli pisau untuk perlindungan. Suatu malam Henry memutuskan untuk menghadapi
tetangganya, dan dia ditangkap tidak lama kemudian. Henry menemui psikiater penjara yang
mendiagnosis skizofrenia paranoid, dan dia dipindahkan ke rumah sakit. Henry dihukum karena
perilaku yang mengancam tetapi menerima perintah rumah sakit berdasarkan Undang-Undang
Kesehatan Mental tahun 1983. Ia dirawat sebagai pasien rawat inap selama dua tahun berikutnya
dengan pengobatan antipsikotik dan terapi kognitif berorientasi wawasan.Dia sekarang dirawat
dan diawasi oleh tim psikiatri forensik komunitas lokalnya. Dia tinggal di flat asosiasi
perumahannya sendiri dan bekerja lima hari seminggu di supermarket lokal; dia baru-baru ini
ditawari promosi dan bertemu putranya setiap minggu.

Pergi ke:

Diagnosis dan manajemen dini di perawatan primer

Kotak 4 mencantumkan gejala positif skizofrenia yang paling umum, dan kotak 5 menunjukkan
kriteria diagnostik ICD-10 (klasifikasi penyakit internasional, revisi ke-10). Namun, pada
awalnya hanya sedikit pasien yang datang dengan gejala kemerahan seperti itu. Pasien lebih
cenderung mengalami gejala yang lebih samar seperti kecemasan dan depresi, masalah sosial,
atau perubahan perilaku, terutama kesulitan dalam berkonsentrasi atau menarik diri dari
kehidupan sosial normal mereka. Kotak 6 menguraikan pertanyaan skrining yang berguna untuk
pasien yang datang dengan cara ini.

Kotak 4 Gejala positif paling umum dari skizofrenia w17

 Kurang wawasan (97%)

 Halusinasi pendengaran (74%)

 Ide referensi (70%)

 Delusi referensi (67%)

 Kecurigaan (66%)

 Perasaan datar (66%)

 Suasana hati delusi (64%)

 Delusi penganiayaan (64%)

 Keterasingan pikiran (52%)

  Pikiran diucapkan dengan keras (50%)

Kotak 5 Kriteria diagnostik ICD-10 untuk skizofrenia

Setidaknya satu hadiah hampir sepanjang waktu selama sebulan

 Gema pikiran, penyisipan atau penarikan diri, atau siaran pikiran

 Delusi kendali mengacu pada bagian tubuh, tindakan, atau sensasi

 Persepsi delusi

 Suara halusinasi memberikan komentar yang mengalir, mendiskusikan pasien, atau

datang dari beberapa bagian tubuh pasien

 Delusi yang terus-menerus aneh atau tidak pantas secara budaya

Atau setidaknya dua kali hadir hampir sepanjang waktu selama sebulan

 Halusinasi harian yang persisten disertai delusi

 Pidato yang tidak koheren atau tidak relevan

 Perilaku katatonik seperti pingsan atau postur tubuh

 Gejala negatif seperti sikap apatis, tumpul atau suasana hati tidak sesuai

Kotak 6 Pertanyaan skrining yang disarankan untuk pasien dengan

kemungkinan psikosis

 Apakah Anda mendengar suara-suara saat tidak ada orang di sekitar Anda? Apa yang
mereka katakan?

 Apakah Anda pernah berpikir bahwa orang-orang membicarakan atau bergosip tentang
Anda, bahkan mungkin berpikir untuk mencoba mendapatkan Anda?

 Apakah Anda pernah berpikir bahwa entah bagaimana orang dapat menangkap apa yang
Anda pikirkan atau dapat memanipulasi apa yang Anda pikirkan?

Jika dicurigai timbulnya psikosis, pasien harus segera dirujuk ke perawatan sekunder (kotak 7).
Ini akan menjadi intervensi dini lokal atau tim perawatan di rumah di banyak bagian di Inggris,
atau tim kesehatan mental komunitas daerah tangkapan umum. Risiko yang ditimbulkan pasien
terhadap dirinya sendiri dan orang lain harus dinilai (table

Manajemen jangka panjang dalam perawatan primer

Rata-rata dokter umum di Inggris akan merawat sekitar 12 pasien skizofrenia w12 dan secara
eksklusif menangani sekitar enam perawatan. Setelah pasien pulih dari episode akut skizofrenia,
pedoman NICE saat ini merekomendasikan agar mereka tetap menggunakan dosis profilaksis
antipsikotik selama satu hingga dua tahun dan terus diawasi oleh layanan spesialis. Setelah
waktu itu, jika mereka sehat dan bebas gejala, dosis obat dapat dikurangi secara bertahap dan
pasien dipantau dengan cermat untuk mendeteksi tanda-tanda kambuh; Jika tanda-tanda tersebut
muncul, maka dosis harus ditingkatkan sampai hilang. Program pemantauan yang cermat seperti
itu paling baik dicapai dengan kolaborasi antara perawatan primer dan sekunder.

Kotak 8 Efek samping umum obat antipsikotik 20

Antipsikotik generasi pertama

 Efek ekstrapiramidal:


 Dystonia

 Pseudoparkinsonisme

 Akathisia

 Tardive dyskinesia

 Sedasi

 Hiperprolaktinemia

 Mengurangi ambang kejang

 Hipotensi postural

 Efek antikolinergik:


 Penglihatan kabur

 Mulut kering

 Retensi urin

 Sindrom neuroleptik ganas

 Penambahan berat badan

 Disfungsi seksual
  Kardiotoksisitas (termasuk QTc berkepanjangan)

Antipsikotik generasi kedua

 Olanzapine:


 Penambahan berat badan

 Sedasi

 Intoleransi glukosa dan diabetes mellitus yang nyata

 Hipotensi

 Risperidone:


 Hiperprolaktinemia

 Hipotensi

 Efek samping ekstrapiramidal pada dosis yang lebih tinggi

 Disfungsi seksual

 Amisulpiride:


 Hiperprolaktinemia

 Insomnia

 Efek ekstrapiramidal

 Quetiapine:


 Hipotensi

 Dispepsia

 Kantuk
Clozapine

 Sedasi

 Hipersalivasi

 Sembelit

 Mengurangi ambang kejang

 Hipotensi dan hipertensi

 Takikardia

 Pireksia

 Penambahan berat badan

 Intoleransi glukosa dan diabetes mellitus

 Enuresis nokturnal

 Efek samping serius yang jarang terjadi:



 Neutropenia (93%)

 Agranulositosis (0,8%)

 Tromboemboli

 Kardiomiopati

 Miokarditis

 Pneumonia aspirasi

Perusahaan obat telah menekankan profil efek samping yang unggul dari obat ini, tetapi pada
kenyataannya obat atipikal memiliki efek samping yang berbeda dari antipsikotik biasa, dan
dapat sama melemahkannya. Uji coba terkontrol secara acak yang dilakukan dengan baik telah
menunjukkan bahwa, kecuali clozapine, obat ini tidak lebih efektif daripada obat tipikal yang
lebih lama. 21 22 Jadi, pasien dengan penyakit mapan yang sudah menggunakan antipsikotik
tipikal, yang secara klinis sehat, dan yang tidak memiliki efek samping yang mengganggu tidak
boleh beralih ke atipikal. 16Dokter harus mempertimbangkan untuk mengubah pasien yang
menggunakan antipsikotik tipikal dan memiliki efek samping ekstrapiramidal menjadi obat
atipikal. Regimen dosis intermiten dan penghentian obat untuk mengurangi efek samping tidak
dianjurkan karena peningkatan risiko kambuh. Persiapan depot biasanya ditawarkan untuk
mencegah ketidaksesuaian terselubung dengan pengobatan dan untuk memfasilitasi regimen
dosis. Dosis antipsikotik efektif terendah harus digunakan, dan penggunaan dua atau lebih
antipsikotik secara bersamaan harus dibatasi pada layanan spesialis. Obat antikolinergik tidak
boleh diresepkan secara rutin untuk mencegah efek samping karena efek sampingnya pada
kognisi dan memori.

Persepsi umum bahwa skizofrenia memiliki prognosis yang buruk tidaklah benar. Lebih dari
80% pasien dengan episode psikosis pertama mereka akan pulih, meskipun kurang dari 20%
tidak akan pernah mengalami episode lain. 25 Sementara banyak pasien dengan skizofrenia
memiliki kerentanan seumur hidup untuk episode penyakit berulang, sebagian besar akan
mengalami sedikit kekambuhan dan membuat pemulihan fungsional yang baik. Penyesuaian
premorbid yang buruk, onset lambat yang tidak disengaja, dan durasi panjang psikosis yang tidak
diobati — bersama dengan gejala negatif yang menonjol — cenderung dikaitkan dengan
prognosis yang lebih buruk. 17 w16 Onset akut, pencetus psikososial yang jelas, dan penyesuaian
premorbid yang baik semuanya meningkatkan prognosis.

 Mungkinkah ada cara yang lebih baik untuk mendefinisikan skizofrenia daripada dengan
adanya halusinasi dan delusi? Adakah penanda lain yang lebih erat kaitannya dengan proses
patofisiologis daripada gejala klinis?

 Apa dasar biologis skizofrenia? Bisakah kita mendapatkan pemahaman yang lebih baik
tentang lokasi lesi patofisiologis dan pengaruhnya terhadap fungsi otak?

 Bisakah kita menghubungkan lesi ini untuk memahami bagaimana gejala berkembang?

 Bisakah kita mengidentifikasi gen yang meningkatkan kerentanan terhadap skizofrenia?

Neurotransmitter atau sistem perkembangan apa yang dipengaruhi oleh gen ini?

 Faktor lain apa di lingkungan yang meningkatkan kerentanan terhadap skizofrenia?

 Bagaimana penyalahgunaan zat dini meningkatkan kerentanan terhadap skizofrenia?

 Apa model perawatan terbaik untuk skizofrenia?

 Dapatkah intervensi dini — terutama pada orang yang berisiko tinggi mengembangkan
gangguan tersebut — benar-benar dapat mencegah perkembangan skizofrenia atau meningkatkan
prognosis?

 Bisakah kita mengembangkan prediktor respon klinis terhadap pengobatan?

 Bisakah kita menyesuaikan pengobatan — terutama perawatan obat — untuk pasien

individu, untuk meningkatkan hasil dan mengurangi risiko efek samping

Picchioni, MM, & Murray, RM (2007). Skizofrenia. BMJ (Clinical research ed.) , 335 (7610),
91-95. https://doi.org/10.1136/bmj.39227.616447.BE