Patofisiologi

Psoriasis disebabkan oleh aktivasi yang tidak tepat dari sistem kekebalan yang ditentukan
oleh serangkaian perubahan seluler terkait pada kulit yang mencakup hiperplasia keratinosit;
perubahan fungsi sel T dan angiogenesis, sel terpenting adalah sel T helper. Peran stres oksidatif,
spesies oksigen reaktif [ROS] dan peningkatan ekspresi insulin-like growth factor-1 (IGF-1) dan
epidermal growth factor (EGF) dalam patogenesis psoriasis telah terbukti. Alel HLA-Cw6
memiliki hubungan yang kuat dengan psoriasis onset dini4.

Ciri dari psoriasis adalah peradangan berkelanjutan yang menyebabkan proliferasi

keratinosit yang tidak terkontrol dan diferensiasi disfungsional. Histologi psoriasis plak
menunjukkan akantosis (hiperplasia epidermal), yang menutupi infiltrat inflamasi yang terdiri
dari sel dendritik dermal, makrofag, sel T, dan neutrofil. Neovaskularisasi juga merupakan fitur
yang menonjol. Jalur inflamasi aktif pada psoriasis plak dan varian klinis lainnya tumpang
tindih, tetapi juga menunjukkan perbedaan diskrit yang menjelaskan perbedaan fenotipe dan
hasil pengobatan.

2.1. Sitokin Utama dan Jenis Sel pada Psoriasis Plak

Gangguan dalam respon imun kulit bawaan dan adaptif bertanggung jawab untuk
pengembangan dan pemeliharaan inflamasi psoriasis. Aktivasi sistem kekebalan bawaan yang
didorong oleh sinyal bahaya endogen dan sitokin secara khas berhubungan dengan autoinflamasi
pada beberapa pasien, dan reaksi autoimun yang digerakkan oleh sel T pada pasien lain. Jadi,
psoriasis menunjukkan ciri-ciri penyakit autoimun pada latar belakang inflamasi (otomatis),
dengan kedua mekanisme tersebut tumpang tindih dan bahkan saling memperkuat satu sama lain.
Temuan klinis utama pada psoriasis terlihat pada lapisan terluar kulit, yang terdiri dari
keratinosit. Namun, perkembangan plak psoriatis tidak terbatas pada peradangan di lapisan
epidermis, melainkan dibentuk oleh interaksi keratinosit dengan banyak jenis sel yang berbeda
(sel imun bawaan dan adaptif, pembuluh darah) yang mencakup lapisan dermal kulit.
Patogenesis psoriasis dapat dikonseptualisasikan menjadi fase inisiasi yang mungkin dipicu oleh
trauma (fenomena Koebner), infeksi, atau obat-obatan dan fase pemeliharaan yang ditandai
dengan perkembangan klinis yang kronis.
 Dikatakan bahwa sel dendritik memainkan peran utama dalam tahap awal penyakit. Salah
satu mekanisme yang diusulkan melibatkan pengenalan peptida antimikroba (AMPs), yang
disekresikan oleh keratinosit sebagai respons terhadap cedera dan secara khas diekspresikan
secara berlebihan pada pasien psoriasis. Di antara AMP terkait psoriasis yang paling banyak
dipelajari adalah LL37, β-defensins, dan protein S100. LL37 dilepaskan oleh keratinosit yang
rusak, dan kemudian membentuk kompleks dengan materi genetik sendiri dari sel rusak lainnya.
LL37 yang terikat pada DNA merangsang toll like receptor (TLR) dalam sel dendritik
plasmacytoid (pDCs). Aktivasi pDC adalah kunci dalam memulai pengembangan plak psoriatis,
dan ditandai dengan produksi IFN tipe I (IFN-α dan IFN-β). Sinyal IFN tipe I meningkatkan
pematangan fenotipik sel dendritik myeloid (mDC), dan telah terlibat dalam diferensiasi dan
fungsi Th1 dan Th17, termasuk produksi IFN-γ dan interleukin (IL) -17. Sementara kompleks
LL37-DNA merangsang pDC melalui TLR9, LL37 yang terikat ke RNA merangsang pDC
melalui TLR7. Selain itu, kompleks LL37-RNA bekerja pada mDC melalui TLR8. MDC yang
teraktivasi bermigrasi ke kelenjar getah bening dan mengeluarkan tumor necrosis factor (TNF)
-α, IL-23, dan IL-12 yang memodulasi diferensiasi dan proliferasi subset sel Th17 dan Th1.
Lebih lanjut, slan + monosit, yang merupakan sel pro-inflamasi penting yang ditemukan pada
lesi kulit psoriasis, merespon aktivasi LL37-RNA dengan mensekresi TNF-α, IL-12, dan IL-23
dalam jumlah tinggi. Aktivasi respon imun adaptif melalui subset sel T yang berbeda mendorong
fase pemeliharaan dari inflamasi psoriasis. Sitokin Th17 yaitu IL-17, IL-21, dan IL-22
mengaktifkan proliferasi keratinosit di epidermis. Lingkungan inflamasi mengaktifkan proliferasi
keratinosit melalui TNF-α, IL-17, dan IFN-γ. Keratinosit juga diaktivasi oleh LL37 dan DNA,
dan sangat meningkatkan produksi IFN tipe I. Selanjutnya, mereka berpartisipasi secara aktif
dalam kaskade inflamasi melalui sitokin (IL-1, IL-6, dan TNF-α), kemokin, dan sekresi AMP.
Jalur inflamasi TNFα-IL-23-Th17 menjadi ciri psoriasis tipe plak.

2.3. Autoimunitas pada Psoriasis

Psoriasis menunjukkan patomekanisme terkait autoimun yang jelas. LL37 adalah salah
satu dari dua autoantigen sel T yang dipelajari dengan baik pada psoriasis. Dalam sebubah
penelitian, sel CD4 + dan CD8 + T khusus untuk LL37 ditemukan pada dua pertiga pasien
dengan psoriasis plak sedang hingga berat. Sel T spesifik LL37 menghasilkan IFN-γ, dan sel T
CD4 + memproduksi IL-17, IL-21, dan IL-22 juga. Sel T spesifik LL37 dapat ditemukan di kulit
lesi atau di dalam darah, di mana mereka berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Sel CD8 + T
yang diaktifkan melalui LL37 terlibat dalam epidermotropisme, pengenalan autoantigen, dan
sekresi sitokin Th17 lebih lanjut. Protein melanositik ADAMTSL5 ditemukan sebagai
autoantigen terbatas HLA-C yang dikenali oleh TCR sel T CD8 + autoreaktif. Penemuan ini
menetapkan melanosit sebagai sel target autoimun, tetapi tidak mengecualikan target seluler
lainnya. Kandidat autoantigen lainnya termasuk antigen lipid yang dihasilkan oleh fosfolipase
A2 (PLA2) grup IVD (PLA2G4D) dan keratin 17 yang diturunkan dari folikel rambut.
Menariknya, paparan keratin 17 hanya menyebabkan proliferasi sel CD8 + T pada pasien dengan
alel HLA-Cw

2.4. Genetika

Psoriasis memiliki komponen genetik yang didukung oleh pola agregasi familial. Kerabat
tingkat pertama dan kedua dari pasien psoriasis memiliki peningkatan insiden berkembangnya
psoriasis, sementara kembar monozigot memiliki peningkatan risiko dua hingga tiga kali lipat
dibandingkan dengan kembar dizygotik. Varian genetik yang terkait dengan psoriasis terlibat
dalam proses biologis yang berbeda, termasuk fungsi kekebalan seperti presentasi antigen,
peradangan, dan biologi keratinosit

2.4.1. Presentasi Antigen

Studi keterkaitan seluruh genom dari keluarga yang terkena psoriasis sejauh ini telah
mendeteksi setidaknya 60 lokus kromosom terkait dengan kerentanan psoriatis, lokus yang
paling menonjol adalah PSORS1, yang telah dikaitkan dengan 50% dari heritabilitas penyakit.
PSORS1 terletak pada kromosom 6p21 di dalam major histocompatibility complex (MHC), yang
secara khusus berada di wilayah telomer kelas I HLA-B, dan sesuai dengan HLA-Cw6. HLA-
Cw6 sangat terkait dengan psoriasis onset dini dan akut. Alel HLA-C terdapat pada lebih dari
60% pasien, dan meningkatkan risiko psoriasis sembilan hingga 23 kali lipat. PSORS2
mencakup gen CARD14, sedangkan PSORS4 terletak di kompleks diferensiasi epidermis. Hasil
dari berbagai studi asosiasi genome-wide (GWAS) pada psoriasis konsisten dengan peran utama
PSORS1 sebagai faktor risiko, tetapi juga telah mengungkapkan lebih dari 50 polimorfisme
nukleotida tunggal (SNP) untuk dikaitkan dengan psoriasis.

2.4.2. Varian Genetik yang Berimplikasi pada Proliferasi dan Diferensiasi

 Keratinosit yang Menyimpang Imunogenetik IL-23 sangat terkait dengan psoriasis. IL-23
adalah dimer yang terdiri dari subunit tertentu, p19, dan subunit p40, yang digunakan bersama
dengan IL-12. Sinyal IL-23 melalui reseptor heterodimerik yang diekspresikan oleh sel imun
bawaan dan adaptif, yang meliputi Th17, sel T killer, sel T γδ, dan sel limfoid bawaan RORγt +.
IL-23R memberi sinyal melalui JAK2 / TYK2 dan STAT3. SNP di daerah yang mengkode
sitokin IL-23 (baik subunit p40 dan p19) serta IL-23R telah diidentifikasi untuk membawa risiko
psoriasis.

2.5. Epigenetik

Mekanisme epigenetik memodifikasi ekspresi gen tanpa mengubah urutan genom;

beberapa contoh meliputi: long noncoding RNA (lncRNA), pembungkaman microRNA
(miRNA), dan metilasi sitosin dan guanin (CpG). Panjang lncRNA paling sedikit 200 nukleotida,
dan tidak ditranskripsi menjadi protein. Setidaknya 971 lncRNA telah ditemukan diekspresikan
secara berbeda dalam plak psoriatis dibandingkan dengan kulit normal. Sebagian besar studi
miRNA yang berhubungan dengan psoriasis membahas varian tipe plak, dan sejauh ini, lebih
dari 250 miRNA diekspresikan secara menyimpang pada kulit psoriatis.
Fitzpatrick

Studi rinci cahaya, mikroskop elektron, imunohistokimia, dan molekuler dari kulit yang terlibat
dan tidak terlibat dari lesi psoriatis yang baru muncul dan mapan memberikan kerangka kerja
yang berguna untuk menghubungkan banyak kejadian seluler yang terjadi pada lesi psoriatis.
Mereka diilustrasikan secara skematis pada Gambar. 28-10 dan dengan fotomikrograf aktual
pada Gambar. 28-11. Kulit pasien psoriatis yang tampak normal telah lama diketahui
bermanifestasi di subklinis perubahan morfologi dan biokimia, terutama yang melibatkan
biosintesis lipid.25 Pada lesi makula berukuran kepala jarum awal, terdapat edema yang ditandai,
dan infiltrat sel mononuklear ditemukan di dermis atas, 26 biasanya terbatas pada area satu atau
dua papila. Epidermis di atasnya segera menjadi spongiotik, dengan hilangnya fokus dari lapisan
granular. Venula di dermis atas melebar dan dikelilingi oleh infiltrat sel mononuklear. Temuan
serupa telah dijelaskan pada makula dan papula awal psoriasis dan pada kulit psoriasis guttate
yang tidak terlibat.27 Margin klinis dari lesi yang agak lebih besar (0,5-1,0 cm) menunjukkan
penggandaan ketebalan epidermis, peningkatan aktivitas metabolik sel epidermis, dan
peningkatan sel mast dan makrofag dermal dengan peningkatan degranulasi sel mast, serta
peningkatan sel T dermal dan sel dendritik ( DC). Menuju ke Di tengah lesi yang berkembang
ini, terdapat peningkatan ketebalan epidermis seperti pita, parakeratosis, dan perpanjangan
kapiler, serta infiltrasi limfosit dan makrofag perivaskular tanpa eksudasi ke epidermis. Sel
skuamosa terwujud membesar ruang ekstraseluler dengan hanya beberapa koneksi desmosomal,
dan parakeratosis biasanya berbentuk gundukan atau jerawatan. Lesi yang lebih dewasa dari
psoriasis menunjukkan pemanjangan rete ridges yang seragam, dengan penipisan epidermis yang
menutupi papila dermal.25 Massa epidermis meningkat tiga sampai lima kali, dan lebih banyak
mitosis yang diamati, seringkali di atas lapisan basal. Sekitar 10% keratinosit basal berputar pada
kulit normal, tetapi nilai ini meningkat hingga 100% pada lesi kulit psoriatis.28 Pelebaran ruang
ekstraseluler antara keratinosit tetap ada tetapi kurang menonjol dibandingkan pada lesi yang
sedang berkembang dan lebih seragam daripada

spongiosis khas dari lesi kulit eczematous. Ujung punggung bukit sering dipukul atau menyatu
dengan yang berdekatan, dengan papila tipis, memanjang, edematosa yang mengandung kapiler
melebar dan berliku-liku. Parakeratosis, yang disertai hilangnya lapisan granular, seringkali
konfluen horizontal tetapi dapat bergantian dengan ortokeratosis. Infiltrat inflamasi di sekitar
pembuluh darah di dermis papiler menjadi lebih intens tetapi masih terdiri dari limfosit,
makrofag, DC, dan sel mast. Berbeda dengan lesi awal dan zona transisi, limfosit diamati di
epidermis lesi dewasa. Neutrofil keluar dari ujung subset dari kapiler dermal (“papila yang
menyemprotkan”), yang mengarah ke penumpukannya di stratum korneum parakeratotik
(mikroabses Munro) dan, lebih jarang, di spinosus lapisan (pustula spongiform Kogoj).
Kumpulan serum juga bisa dilihat di epidermis dan stratum korneum

SEL MYELOID Sel T pada lesi psoriatis berada dalam komunikasi konstan dengan DC, yang
memiliki peran utama dalam respon imun adaptif dan induksi toleransi diri (lihat Bab 11;
Gambar 28-13). Beberapa subset dari DC telah ditentukan, dan banyak di antaranya ditemukan
di meningkat secara nyata dalam lesi psoriatis.40 Namun, peran spesifik dari setiap subset masih
belum jelas. Seperti disebutkan sebelumnya, makrofag menonjol dalam mengembangkan lesi
psoriasis, dengan neutrofil muncul kemudian. Belajar dalam model tikus yang digunakan untuk
mengimplikasikan makrofag yang disarankan bahwa neutrofil mungkin tidak diperlukan untuk
lesi perkembangan.41 Namun, neutrofil cenderung bermain peran utama dalam psoriasis pustular
dengan memperkuat lokal reaksi inflamasi melalui sekresi protease seperti cathepsin G, elastase,
dan proteinase-3. Ini protease mampu memproses sitokin keluarga IL-36 tidak aktif (IL-36α, IL-
36β, dan IL-36γ) yang disekresikan oleh keratinosit menjadi bentuk aktifnya. Saat diaktifkan,
Sitokin IL-36 adalah aktivator kuat keratinosit yang menyebabkan sekresi protein kemotaktik,
terutama kemokin neutrofil, sehingga memperkuat dan mempertahankan proses inflamasi.
KERATINOSIT Terdiri dari sebagian besar epidermis dan pelengkap, keratinosit merupakan
produsen utama sitokin proinflamasi, kemokin, dan faktor pertumbuhan, juga. sebagai mediator
inflamasi lainnya seperti eikosanoid dan mediator imunitas bawaan seperti cathelicidins,
defensins, dan protein S100. Keratinosit psoriatis adalah terlibat dalam jalur alternatif
diferensiasi keratinosit yang disebut pematangan regeneratif.42 Regeneratif pematangan
diaktifkan sebagai respons terhadap rangsangan imunologis. Selain keratinosit, sel penghuni kulit
lainnya jenis, seperti sel endotel dan fibroblas, juga kemungkinan peserta dalam proses
patogenik.40 GENETIKA PSORIASIS Dalam beberapa tahun terakhir, banyak varian genetik
berkontribusi kerentanan psoriasis telah diidentifikasi, pada awalnya melalui studi keterkaitan
dan baru-baru ini melalui studi asosiasi genom (GWAS). Gambaran tentang jalur utama yang
berimplikasi secara genetik di psoriasis disajikan pada Gambar 28-14, dan daftar genetik lokus
yang diidentifikasi hingga saat ini disajikan pada Tabel 28-2. HISTOKOMPATIBILITAS
UTAMA GEN LENGKAP Secara keseluruhan, major histocompatibility complex (MHC)
menyumbang sebagian besar risiko genetik keseluruhan untuk psoriasis. Jadi, meskipun 63
sinyal asal Eropa yang saat ini diketahui menjelaskan 28% dari heritabilitas genetik psoriasis,
sinyal MHC sendiri berkontribusi 11,2% 28%, atau sekitar 40% dari heritabilitas terdeteksi
Sinyal genetik utama untuk psoriasis di MHC adalah HLAC ∗ 0602, yang mengkode protein
HLA-Cw6. 44,45 HLA-Cw6 menghadirkan antigen ke sel CD8 + T, yaitu MHC kelas I dibatasi
dan terdiri dari sekitar 80% Sel T di epidermis lesi psoriatis (Gbr. 28-15). Sel CD8 + T secara
selektif berpindah ke epidermis karena mereka mengekspresikan integrin α1β1, yang mengikat
Membran basement tipe IV kolagen33 serta integrin αEβ7, yang berikatan dengan keratinosit E-
cadherin

Secara fungsional, invasi epidermal oleh sel T CD8 + berkorelasi dengan perkembangan lesi
dalam model xenograft psoraisis.47 Lebih lanjut menekankan pentingnya presentasi antigen
kelas I MHC, beberapa varian risiko kelas I MHC lainnya dikaitkan dengan psoriasis terlepas
dari HLA-Cw6 di kedua Eropa- origin45 dan populasi Cina.48 Fakta bahwa ekspansi sel-T
oligoklonal ditemukan dalam sel-T CD8 + pada kulit psoriatis30 menunjukkan bahwa di
epidermis, sel-sel CD8 + T "menginterogasi" peptida yang terikat ke HLA-Cw6 pada permukaan
penyajian antigen dendritik sel (APC) dan berkembang sebagai respons terhadap satu atau lebih
antigen spesifik. Sifat antigen ini tetap menjadi topik investigasi aktif. Selain antigen kandidat
yang dijelaskan dalam edisi sebelumnya dari bab ini, tiga publikasi terbaru telah melibatkan
autoantigen kandidat tambahan pada psoriasis, termasuk protein antimikroba. LL37,49 antigen
neolipid yang dihasilkan oleh fosfolipase sel mast dan disajikan oleh protein penyajian antigen
kelas I mirip-MHC CD1a, 50 dan antigen melanosit ADAMTSL5. Dari jumlah tersebut, antigen
ADAMTSL5 adalah minat genetik karena disajikan secara khusus oleh HLA-Cw6.51 Catatan,
imunohistokimia terbaru Data menunjukkan bahwa ekspresi ADAMTSL5 mungkin tidak
terbatas pada melanosit.52 Meskipun masih banyak yang harus dipelajari tentang autoantigen
tertentu, pengamatan bahwa beberapa alel HLA berimplikasi secara genetik dan bahwa penataan
ulang TCR yang diperluas biasanya bersifat oligoklonal menunjukkan bahwa beberapa
autoantigen mungkin terlibat dalam patogenesis psoriasis. Sel CD4 + T mendominasi dermis lesi
psoriasis dan juga berkembang secara klonal pada psoriasis. Sel CD4 + T juga diperlukan untuk
perkembangan lesi psoriasis dari kulit yang tidak terlibat dalam model xenograft.53 Hal ini
konsisten dengan identifikasi sinyal genetik di wilayah MHC kelas II di populasi asal Eropa45
dan Cina48. Meskipun sel T memori CD4 + dan CD8 + dapat lalu lintas di antara kulit, kelenjar
getah bening, dan darah, semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa ketika awalnya
diaktifkan di lingkungan kulit, mereka menghabiskan sebagian besar waktu mereka

di tempat kulit tempat mereka diaktifkan, sebagai sel T memori residen. Hal ini konsisten dengan
perilaku plak psoriatis, yang cenderung muncul kembali di bagian tubuh yang sama setelah
perbaikan terapeutik atau spontan.

GENES KOMPLEKS HISTOKOMPATIBILITAS NON-UTAMA

Selama dekade terakhir, GWAS telah mengidentifikasi 86 daerah genom yang berhubungan
dengan psoriasis di signifikansi seluruh genom (lihat Tabel 28-2). Sebelas dari 86 lokus risiko
psoriasis diketahui dimiliki oleh orang Eropa dan Populasi Cina, 55 lokus telah ditetapkan Eropa
saja, dan 20 lokus telah ditetapkan untuk Hanya bahasa Cina. Enam belas lokus juga telah
ditetapkan sebagai lokus kerentanan untuk PsA dan 12 untuk psoriasis kulit murni.45,54,55
Mungkin mengejutkan, sebagian besar sinyal genetik yang diidentifikasi pada psoriasis sejauh ini
tidak mempengaruhi struktur protein dan sebaliknya bersifat regulasi.43 Selain itu, karena
perulangan topologi DNA dalam kromatin, sinyal pengaturan dipengaruhi oleh variasi genetik
mungkin terletak pada jarak yang cukup jauh dari gen penyebab sedang diatur. Jadi, “calon gen
”yang tercantum dalam Tabel 28-2 tidak bisa begitu saja diasumsikan menjadi gen penyebab
yang mendasari asosiasi yang diamati. Namun, ada bukti bioinformatis yang kuat menunjukkan
bahwa gen yang mendasari psoriasis tersebut sinyal genetik terlibat secara tidak proporsional
kekebalan dan pertahanan tuan rumah, termasuk fungsi-fungsi tersebut sebagai diferensiasi dan
regulasi limfosit, IFN tipe I dan pengenalan pola, faktor nuklir kappa B (NF-κB) sinyal, dan
respons terhadap virus dan bakteri.43 Sejalan dengan itu, sinyal psoriasis diperkaya dalam
elemen pengatur yang aktif di beberapa subset sel-T, termasuk Sel CD8 + T, dan subset sel T
CD4 +, termasuk Th0, Th1, dan T h17.43 Jadi, ada sedikit keraguan bahwa “psoriasis gen
”terlibat dalam berbagai aspek kekebalan dan pertahanan tuan rumah bahkan jika banyak dari
mereka tetap secara formal teridentifikasi. Sebagian besar asosiasi non-MHC yang diidentifikasi
sejauh ini termasuk dalam beberapa fungsi yang saling berhubungan sumbu: pensinyalan IL-23 –
IL-17, pensinyalan interferon, NF-κB pensinyalan, fungsi DC-makrofag, dan keratinosit respons
(lihat Gambar 28-14 dan Tabel 28-2).

Pensinyalan IL-23 – IL-17: Tiga wilayah kuat peta asosiasi dekat gen yang terlibat dalam
pensinyalan IL-23: IL12B (pengkodean subunit p40 dari IL-23 dan IL-12), IL23A (pengkodean
subunit p19 dari IL-23 ), dan IL23R (pengkodean subunit dari reseptor IL-23). Asosiasi ini
selanjutnya didukung oleh kemanjuran yang mengesankan dari biologics yang menargetkan
subunit p40 yang umum untuk IL-12 dan IL-2356 serta subunit p19, 57 yang unik untuk IL-23.
Pensinyalan IL-23 meningkatkan kelangsungan hidup dan perluasan sel-T yang
mengekspresikan IL-17, yang melindungi epitel terhadap patogen mikroba.58 Ankylosing
spondylitis (AS) adalah gangguan autoimun terkait HLA kelas I yang secara klinis terkait dengan
penyakit radang usus59 dan secara genetik terkait dengan IL23R.60 PsA berbagi sejumlah klinis
kesamaan dengan AS, dan secara genetik terkait dengan IL12B, IL23A, dan IL23R (lihat Bab
65). Gen kandidat lain yang relevan dengan sumbu pensinyalan ini termasuk pengkodean
TRAF3IP2 Act1; suatu reseptor IL-17 kopling ligase ubiquitin ke jalur pensinyalan hilir;
RUNX3, yang mengkodekan faktor transkripsi (TF) yang diperlukan untuk pengembangan sel
Th17; NFKBIZ, TF yang ekspresinya distimulasi oleh IL-17 melalui Act161; dan IRF4,
menyandikan TF yang mengatur aktivitas promotor IL-17A. Pensinyalan Interferon: Meskipun
gen IFNG sendiri tidak memetakan ke wilayah kerentanan psoriasis, produknya IFN-γ
disekresikan oleh sel Th1 yang diaktifkan dan menstimulasi DC untuk menghasilkan IL-23.62
Ini mungkin menjelaskan mengapa sel Th1 dan Th17 berada di lokasi yang sama dalam psoriasis
lesi dan banyak tempat inflamasi lainnya.62 Wilayah kerentanan psoriasis lain mengandung gen
IL4 dan IL13. Selain bias diferensiasi sel T dari Th1 dan menuju Th2, IL-4 menghambat
perkembangan sel Th17.63 Selain itu, pengobatan psoriasis dengan IL-4 menghasilkan perbaikan
klinis yang signifikan dengan membungkam IL-23 secara selektif di APC.64 Lainnya Sinyal
genetik psoriasis menunjukkan keterlibatan pensinyalan IFN Tipe I dalam patogenesis penyakit,
termasuk hubungan dengan pengkodean DDX58 RIG-I dan IFIH1 pengkodean MDA5. Masing-
masing protein ini mengikat asam nukleat virus dan mengaktifkan mitokondria antiviral
signaling protein (MAVS), yang pada akhirnya mengarah ke aktivasi tipe I IFN dan gen yang
distimulasi IFN serta NF-κB.65 TYK2 mengkodekan Tyk2, yang juga secara mencolok terlibat
di hilir. tipe I pensinyalan IFN dan memediasi tanggapan ke beberapa sitokin lainnya.

NF-jB Signaling: Beberapa psoriasis terkait daerah genom mengandung gen yang terlibat dengan
pengendalian pensinyalan melalui TF NF-κB. TNF-α adalah jurusan aktivator pensinyalan NF-
κB, dan asosiasi ini secara klinis diperkuat oleh respon terapi psoriasis yang dramatis terhadap
biologis anti-TNF (lihat Pengobatan). TNFAIP3 dan TNIP1, masing-masing, menyandikan A20
dan ABIN-1, yang berinteraksi satu sama lain mengatur penghancuran IKKγ yang dimediasi di
mana-mana / NEMO, sebuah perhubungan pusat dari pensinyalan NF-κB. 67 TNFAIP3 secara
genetik terkait dengan RA, dan keduanya TNFAIP3 dan TNIP1 dikaitkan dengan lupus
eritematosus sistemik (SLE). Polimorfisme yang terlibat dalam RA dan SLE tidak menunjukkan
hubungan dengan psoriasis, menunjukkan bahwa masing-masing penyakit ini didorong oleh
faktor yang berbeda varian dari gen TNFAIP3. CHUK mengkodekan IKK-α, yang mengaktifkan
NF-κB melalui degradasi IκBα, dan NFKBIA mengkodekan IκBα, yang menghambat
pensinyalan NF-κB dengan mengasingkannya di dalam sitoplasma. Terkenal lainnya kandidat
gen dalam kategori ini termasuk pengkodean FASLG Fas ligand (CD95), protein transmembran
dari Keluarga TNF; REL dan NFKB1, keduanya menyandikan anggota keluarga NF-κB;
TNFSF15 mengkodekan TL1, sitokin yang diinduksi TNF yang mengaktifkan NF-κB; IKBKE
pengkodean IKK-ε, yang berfungsi hilir virus sensor untuk mengaktifkan NF-κB; dan
pengkodean CARD14 CARMA2, yang mengaktifkan NF-κB melalui interaksi dengan BCL10.
Khususnya, CARD14 telah diidentifikasi sebagai gen penyebab di lokus PSORS2, awalnya
diidentifikasi dalam silsilah besar dengan analisis keterkaitan

Fungsi Sel Dendritik dan Makrofag: Selain MHC, dua wilayah asosiasi lainnya mengandung gen
yang produknya berfungsi dalam antigen presentasi: PSMA6, yang mengkode proteasomal
subunit yang terlibat dalam pemrosesan antigen kelas I MHC, dan ERAP1, aminopeptidase yang
diinduksi IFN-γ memangkas peptida untuk pengikatan optimal ke kelas MHC Saya alur peptida.
Makrofag dan inflamasi DC adalah sumber utama IL-23, TNF-α dan diinduksi sintetase oksida
nitrat (iNOS). Varian risiko psoriasis hadir di NOS2 (encoding iNOS) dan ZC3H12C
pengkodean protein jari-seng MCPIP3, keduanya yang penting untuk fungsi makrofag. Respons
Keratinosit: Meskipun TNF-α dan sumbu IL-23 – Th17 yang dijelaskan di atas bertemu kuat
pada tingkat fisiologis untuk merangsang produksi mediator inflamasi bawaan seperti hBD2 oleh
keratinosit, 69 relatif sedikit terkait psoriasis daerah mengandung gen yang dianggap berfungsi
terutama di keratinosit. Yang paling mapan asosiasi adalah polimorfisme penyisipan-
penghapusan (indel) dari gen amplop cornified akhir LCE3B dan LCE3C, yang ditemukan
secara independen di Penduduk asal Eropa70 dan Cina71. Terletak di kompleks diferensiasi
epidermal (EDC), ini gen diekspresikan sangat terlambat di terminal keratinosit diferensiasi dan
diekspresikan secara mencolok pada psoriasis, penyembuhan luka, dan stres epidermal.72
Khususnya, indel LCE3B / 3C dikaitkan dengan psoriasis kulit tetapi tidak dengan PsA.54
Varian risiko psoriasis lain berada di dekat gen KLF4, yang merupakan TF yang dibutuhkan
pembentukan fungsi pelindung kulit. TRAF3IP2- dan Protein yang dikodekan NFKBIZ
diketahui berfungsi di Respon IL-17 dari sel epidermis, dan beberapa gen terlibat dalam
patogenesis umum atau PPPP terutama diekspresikan di epidermis, termasuk IL36RN, AP1S3,
dan CARD14