JOURNAL READING

Safety and efficacy of ALG-1007 topical ophthalmic solution – A synthetic

peptide that regulates inflammation, in patients with dry eye disease: An
exploratory Phase I, open-label, single-center clinical study

Oleh :

Indriyani Valeandri

112019086

Pembimbing :

dr. Bambang Herwindu, Sp.M

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN MATA

FAKULTAS KEDOKTERAN UKRIDA JAKARTA

RSUD TARAKAN JAKARTA

PERIODE 4 JANUARI – 6 FEBRUARI 2021

Nama : Indriyani Valeandri

NIM :112019086

Judul :Safety and efficacy of ALG-1007 topical ophthalmic solution – A synthetic

peptide that regulates inflammation, in patients with dry eye disease: An exploratory Phase I,
open-label, single-center clinical study

Pengarang : Richard Lindstrom , Eric Donnenfeld , Edward Holland , Vicken Karageozian ,

John Park, Melvin Sarayba , Lisa Karageozian , Janine Aubel , Hampar Karageozian

Jurnal Tahun : 2020

ABSTRAK

Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran larutan
mata topikal ALG-1007 pada pasien dengan penyakit mata kering (DED).

Bahan dan metode: Ini adalah Fase I, prospektif, label terbuka, subjek studi 12 minggu yang
terdaftar berusia ≥18 tahun dengan gejala DED setidaknya selama 6 bulan dan setidaknya salah
satu dari berikut ini: Skor pewarnaan mata total ≥2 atau waktu pemecahan film air mata ( TBUT)
≤7 d. Subjek diacak ke empat kelompok pengobatan: 0,125%, 0,25%, 0,4%, dan 0,6% ALG-
1007. Subjek menerima obat uji, 1 tetes dua kali sehari, dan diikuti pada beberapa titik waktu
selama 12 minggu. Skor pewarnaan mata total SICCA, skor pewarnaan kornea dan konjungtiva,
TBUT, dan gejala yang dilaporkan subjek menggunakan indeks gejala visual analog scale (VAS)
dinilai pada awal dan pada setiap kunjungan. Hasil keamanan primer adalah persentase dan
tingkat keparahan efek samping (AE).

Hasil: Empat puluh mata (21 pasien) secara acak dibagi menjadi empat kelompok pengobatan
( n = 10 per kelompok). Peningkatan TBUT, SICCA, dan VAS terlihat di semua kelompok.
Dosis tertinggi yang diuji (0,6%) dibandingkan dengan dosis terendah yang diuji (0,125%)
berdasarkan perubahan dari baseline untuk semua penilaian menggunakan analisis varian.
Peningkatan secara signifikan lebih besar pada 0,6% kelompok pengobatan dalam hal TBUT,
pewarnaan konjungtiva, SICCA, rasa terbakar, ketidaknyamanan, fotofobia, dan skor gejala
gabungan. Tidak ada efek samping serius yang dilaporkan setelah 12 minggu pengobatan.

Kesimpulan: Pengukuran hasil meningkat pada semua kelompok perlakuan. Pada dosis
tertinggi, ALG-1007 menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik dibandingkan
dengan dosis terendah dalam 7 dari 12 penilaian, yang menunjukkan respons dosis. Hal ini
menyarankan bahwa bahan aktif farmasi dalam ALG-1007 efektif dalam memperbaiki tanda dan
gejala DED. ALG-1007 dapat ditoleransi dengan baik dengan sedikit ketidaknyamanan dan tidak
ada AE serius yang dilaporkan. Kata kunci: Keratoconjunctivitis sicca, Integrin, Skala analog
visual, Pewarnaan mata

Pendahuluan

Penyakit mata kering (DED) adalah kondisi mata yang diperkirakan mempengaruhi lebih
dari 30 juta orang dewasa ≥18 tahun di Amerika Serikat. Mekanisme utama dalam inisiasi dan
pelestarian DED adalah kehilangan air di evaporasi yang menyebabkan kerusakan jaringan
hiperosmolar yang selanjutnya akan menyebabkan hilangnya sel epitel dan goblet, baik secara
langsung atau melalui peradangan. Hal ini menyebabkan penurunan kemampuan membasahi
permukaan dan pecahnya lapisan air mata yang selanjutnya memperkuat hiperosmolaritas dan
melengkapi "lingkaran setan" penyakit ini menpertahankan diri.

Pelumas okuler, yang telah lama menjadi andalan dalam pengelolaan awal DED, bersifat
paliatif. Kortikosteroid topikal efektif dan telah digunakan untuk menargetkan peradangan pada
DED tetapi penggunaan jangka panjang telah dibatasi untuk penyakit kronis ini karena risiko
glaukoma, infeksi, dan pembentukan katarak.

Pengembangan obat untuk pengobatan DED saat ini, membahas mengenai kebutuhan
untuk menemukan obat yang dapat ditoleransi dengan baik dan dapat digunakan secara jangka
panjang dan aman untuk mengobati peradangan dan memutus siklus yang mendorong
perkembangan penyakit dan kerusakan permukaan mata.

Saat ini, ada tiga obat yang disetujui oleh Food and Drug Administration Amerika Serikat
untuk pengobatan DED: Cyclosporine (CsA) 0.05% ophthalmic emulsion (Restasis®; Allergan,
Irvine, CA, USA),[5] CsA 0.09% (Cequaâ; Sun Pharmaceutical, Mumbai, India),[6] dan
lifitegrast ophthalmic solution 5.0% (Xiidra®; Shire, Lexington, USA).7,8

Sementara obat-obatan ini telah terbukti efektif dalam meredakan tanda dan / atau gejala
DED, efek samping seperti nyeri mata dan ketidaknyamanan telah mengakibatkan toleransi yang
buruk dan akhirnya penghentian pada sejumlah besar pasien.9,10 Populasi pasien DED ini -
mereka yang tidak dapat mentolerir penggunaan kronis obat yang ada ini dan mematuhi rejimen
pengobatan jangka panjang - menunjukkan area kebutuhan yang tidak terpenuhi dalam rangkaian
pengobatan untuk DED.

ALG-1007 (Allegro Ophthalmics, San Juan Capistrano, CA, USA) adalah aplikasi
topikal risuteganib, regulator integrin peptida kecil yang memodulasi beberapa subunit integrin,
termasuk integrin αM dan β2, subunit yang terlibat dalam melengkapi 3 jalur inflamasi. 11,12 Studi
ekspresi gen telah menunjukkan penurunan tingkat gen yang dikirimkan integrinαM dan β2 pada
retina mencit yang diobati dengan risuteganib. Kadar gen komplemen, adhesi leukosit, dan jalur
migrasi meningkat pada tikus retinopati yang tidak diobati, oksigen yang diaktifkan inflamasi
menginduksi tikus retinopati tetapi dikelolai dengan risuteganib (Donnenfeld dkk.
dipresentasikan pada Pertemuan Tahunan Masyarakat Katarak dan Bedah Refraktif Amerika
2019). Dengan menekan subunit integrin αM dan β2, risuteganib kemungkinan mengganggu
adhesi leukosit dan migrasi transendotel, sehingga menurunkan regulasi inflamasi permukaan
mata dan mengurangi tanda dan gejala DED [Gambar 1].

Saat diuji pada model tikus mata kering, ALG-1007 mengurangi pewarnaan kornea dan
konjungtiva untuk kerusakan sel jika dibandingkan dengan kontrol yang tidak diobati. Kadar
penanda kornea untuk respon imun dan inflamasi (IL-1B, IL-6, dan TNF-α), neurodegenerasi
(glial acidic fibrillary protein), dan apoptosis (TSPO dan caspase 6 dan 9) juga tampak berkurang
setelah pengobatan dengan ALG-1007 sementara penanda antioksidan (superoksida dismutase,
glutathione peroksidase, dan katalase) ditingkatkan (Quiroz-Mercado dkk. dipresentasikan pada
Association for Research in Vision and Ophthalmology Annual Meeting 2019). Temuan pra-
klinis ini menunjukkan bahwa ALG-1007 adalah kandidat potensial untuk digunakan dalam
pengobatan peradangan yang terkait dengan DED.

Gambar 1: ( a) Migrasi transendotel leukosit dari darah tepi ke jaringan asal sinyal inflamasi
memainkan peran penting selama inflamasi dan penyakit. Penangkapan awal dan penggulungan
leukosit pada permukaan endotel dimediasi meskipun mekanisme independen integrin diaktifkan
oleh sinyal inflamasi. Selanjutnya, integrin diaktifkan dan memungkinkan penahan leukosit yang
kuat pada sel endotel. Ini diikuti dengan migrasi leukosit ke jaringan yang meradang, yang
berkontribusi terhadap peradangan dan kerusakan jaringan dalam kondisi patologis. (b)
Risuteganib telah terbukti menekan tingkat gen integrin leukosit, yang dapat menyebabkan
berkurangnya ekspresi integrin pada permukaan sel sehingga mengurangi adhesi, transmigrasi,
dan inflamasi leukosit.
Bahan dan Metode

Ini adalah single center, acak, prospektif, label terbuka,non-kontrol, rentang dosis studi.
Penelitian ini dilakukan di bawah persetujuan Dewan Peninjau Kelembagaan dan berpegang
pada praktik klinis yang baik dan ketentuan Deklarasi Helsinki dan amandemennya.

1. Peserta
Peserta yang memenuhi syarat adalah orang dewasa berusia ≥18 tahun dengan
riwayat gejala DED selama ≥6 bulan dan setidaknya memiliki salah satu dari berikut :
Skor pewarnaan mata total ≥2 dan waktu pemecahan film air mata (TBUT) ≤7 detik.
Kriteria eksklusi alergi yang diketahui terhadap salah satu bahan obat, adanya jaringan
parut kornea, riwayat luka bakar kimia pada mata, pengobatan DED aktif (dengan
kortikosteroid, CsA, lifitegrast, penstabil sel mast, atau antihistamin), partisipasi dalam
obat yang diteliti (dalam 60 hari) atau studi perangkat (dalam 30 hari), penggunaan obat
topikal atau antibiotik untuk pengobatan blepharitis atau penyakit kelenjar Meibomian,
penggunaan lensa kontak, infeksi mata saat ini, radang atau konjungtivitis alergi, riwayat
keratitis herpes, operasi LASIK, penggunaan pengobatan glaukoma, atau operasi mata
dalam 6 bulan sebelumnya. Wanita yang sedang hamil dan menyusui dikeluarkan dari
partisipasi. Penggunaan air mata buatan atau pelumas mata diizinkan.
2. Desain studi
Setelah menandatangani informed consent, subjek yang memenuhi syarat dengan DED
terdaftar dan ditugaskan ke salah satu dari empat kelompok perlakuan. Produk penelitian ini
dibagi sebagai larutan cairan steril dalam empat konsentrasi: 0,125%, 0,25%, 0,4%, dan 0,6%.
Penugasan ke kelompok perlakuan dilakukan secara berurutan dimulai dengan 0,125% sampai 10
subjek terdaftar, lalu proses diulangi dengan peningkatan dosis hingga total 40 subjek terdaftar.
Setiap mata dihitung sebagai satu subjek. Subjek diinstruksikan untuk melalukan satu tetes dua
kali sehari, kira-kira berjarak 12 jam, selama 12 minggu. Subjek yang membutuhkan lebih
banyak bantuan karena iritasi mata diinstruksikan untuk melanjutkan penggunaan pelumas mata
non-resep, diberikan setidaknya 1 jam sebelum atau setelah ALG-1007. Pasien kembali untuk
evaluasi 1 minggu setelah kunjungan awal,
3. Pengukuran hasil
Pengukuran hasil peserta dieksplorasi termasuk perubahan dari baseline (CFB)
pada TBUT, skor pewarnaan mata total, perubahan pewarnaan lissamine konjungtiva,
 perubahan pewarnaan fluorescein kornea, dan perubahan gejala yang dilaporkan subjek
menggunakan skala analog visual (VAS). Penilaian keamanan utama adalah terjadinya
efek samping terkait obat, baik mata dan non-okuler. Subjek ditanyai mengenai
terjadinya gejala, antara lain penglihatan kabur, iritasi mata, rasa terbakar, perih, gatal,
sensasi benda asing (FB), iritasi, fotofobia, dan nyeri. Penilaian keamanan lainnya adalah
temuan slit-lamp. Pemeriksaan slit-lamp dilakukan untuk mencari edema konjungtiva,
kongesti konjungtiva, discharge konjungtiva, edema kornea, perubahan endotel kornea,
sel ruang anterior, flare ruang anterior, sinekia anterior, sinekia posterior, atrofi iris,
nodul iris, dan neovaskularisasi iris. Hasil eksplorasi dan ukuran keamanan dinilai pada
setiap kunjungan follow up.
4. Metode statistik
Tidak ada pengujian hipotesis formal yang dilakukan karena ini adalah studi
klinis eksplorasi Fase I. Analisis efikasi dilakukan pada populasi niat untuk mengobati
yang dimodifikasi (mITT), yang mencakup semua subjek acak yang menerima
setidaknya satu dosis obat studi dan memiliki setidaknya satu kunjungan follow up.
Ukuran sampel penelitian didasarkan pada penetapan jumlah subjek yang wajar untuk
memberikan informasi keamanan dan kemanjuran yang memadai untuk melanjutkan ke
fase pengembangan klinis berikutnya. Statistik deskriptif digunakan untuk membuat
tabulasi dan meringkas hasil studi. Variabel kontinyu dideskripsikan menurut ukuran
sampel, mean ± standar deviasi (SD), median, minimum, dan maksimum. Variabel diskrit
dan AE dirangkum menurut frekuensi dan persentase.
Data mata kering dari 11 pasien dan 20 mata dianalisis; 6 pasien diobati dengan
larutan 0,125%, dan 5 dengan larutan 0,60%. Skor gejala pada rasa terbakar, gatal,
ketidaknyamanan, kekeringan, fotofobia, sensasi FB, dan nyeri dari awal dan minggu ke-
12 dianalisis. Minggu-minggu berikutnya diukur tetapi tidak dianalisis. Skor gejala
keseluruhan diperoleh dengan menghitung CFB dengan rata-rata tujuh perubahan gejala
individu. CFB juga dihitung untuk empat tindakan lain yang diambil: TBUT, SICCA,
pewarnaan kornea, dan pewarnaan konjungtiva.
Untuk setiap titik akhir, analisis varian (ANOVA), dengan pengukuran berulang
untuk mata yang dirawat secara bilateral, digunakan untuk menilai perbedaan dosis dalam
dua kelompok perlakuan, 0,125% dan 0,6%. Selain uji efek pengobatan, CFB untuk
 setiap dosis diperiksa secara terpisah untuk menentukan apakah CFB yang signifikan
telah terjadi.

Hasil

1. Peserta
Studi ini dilakukan selama kurang lebih 6 bulan antara tanggal 18 April
(kunjungan pertama subjek pertama) dan 16 November (ujian terakhir subjek terakhir),
2018. Empat puluh mata (subjek) dari 21 pasien diacak menjadi empat. kelompok
pengobatan. Semua 40 subjek menyelesaikan studi dan dimasukkan dalam populasi
aman, populasi mITT, dan populasi per protokol. Karakteristik dasar [Tabel 1] serupa
antara kelompok perlakuan. Semua subjek adalah keturunan Armenia, dengan 17 laki-
laki dan 23 perempuan. Usia berkisar antara 25 sampai 79 tahun, dengan mean (SD) 48,7
(6,4). Hanya empat subjek yang dilaporkan riwayat kesehatan (hipertensi): Dua subjek
dalam kelompok perlakuan 0,125% dan dua subjek dalam kelompok perlakuan 0,4%.
Penilaian dasar [Tabel 2] menunjukkan rata-rata TBUT (SD) dari 3.8 (0.85).
TBUT sebanding di antara empat kelompok pengobatan; tiga dari empat kelompok
memiliki rata-rata TBUT 3,9 sedangkan kelompok keempat (0,25%) memiliki rata-rata
TBUT 3,6. Rata-rata skor pewarnaan mata total SICCA (SD) adalah 5,1 (1,92). Skor
SICCA bervariasi di antara kelompok perlakuan; kelompok yang menerima 0,125%
memiliki skor SICCA rata-rata dasar 3,4, yang merupakan skor terendah di antara empat
kelompok; kelompok yang menerima 0,6% memiliki skor SICCA rata-rata dasar 6,2,
yang merupakan skor tertinggi di antara empat kelompok. Skor untuk tujuh gejala dalam
kuesioner VAS juga bervariasi di seluruh kelompok pengobatan [Tabel 3]; 0,25%
kelompok pengobatan memiliki skor dasar tertinggi di empat dari tujuh gejala
(terbakar,gatal, sensasi FB, dan ketidaknyamanan); 0,4% kelompok pengobatan memiliki
skor dasar tertinggi untuk kekeringan; Kelompok pengobatan 0,6% memiliki skor awal
tertinggi untuk fotofobia; dan 0,125% kelompok pengobatan memiliki skor dasar
tertinggi untuk nyeri. Subjek dalam kelompok pengobatan 0,6% melaporkan tidak ada
gatal atau nyeri pada awal.
2. Penilaian keamanan
 AE
Tidak ada efek samping serius yang tercatat di salah satu kelompok pengobatan
selama studi 12 minggu. Tak satu pun dari subjek yang dilaporkan iritasi mata
atau ketajaman penglihatan berkurang, bahkan pada saat pemberian obat.
 Penemuan slit-lamp
Satu subjek dalam kelompok perlakuan 0,4% mengalami pelepasan konjungtiva ringan
(+1) selama kunjungan ke-3 (minggu ke-2); ini diselesaikan pada kunjungan berikutnya.
Dua subjek dalam kelompok perlakuan 0,4% mengalami eritema kelopak mata ringan
(+1) selama hari 0 sampai minggu ke-2; ini sembuh sendiri dan sembuh pada minggu ke
4. Tidak ada subjek yang mengalami edema kelopak mata, edema / kongesti
konjungtiva, edema kornea / perubahan endotel, sel / flare anterior chamber, sinekia
anterior / posterior, atau atrofi iris / nodul / neovaskularisasi.
3. Korelasi antar variabel
Interkorelasi gejala perubahan umumnya positif dan kuat, membenarkan jatuhnya
ke dalam skala tunggal. Koefisien alpha e Cronbach adalah 0,75 untuk skala komposit,
menunjukkan konsistensi yang baik dalam 7 item. Skor gejala gabungan berkorelasi
negatif dengan TBUT dan positif dengan tindakan pewarnaan, seperti yang diharapkan.
Namun, hanya TBUT dan SICCA yang signifikan secara statistik.
4. Eksplorasi hasil kemanjuran
 TBUT
Keempat kelompok pengobatan menunjukkan peningkatan TBUT
[Gambar 2]. Kelompok pengobatan 0,6% menunjukkan kecenderungan
peningkatan TBUT dalam 2 minggu setelah kunjungan awal hal ini dipertahankan
 selama 12 minggu. Sebaliknya, TBUT mencapai puncaknya pada 8 minggu untuk
kelompok 0,4% dan pada minggu 10 untuk kelompok 0,125%. Model ANOVA
yang membandingkan nilai baseline dengan nilai minggu ke-12 menunjukkan
bahwa subjek yang diberi dosis terendah dan subjek yang diberi dosis tertinggi
menunjukkan perbedaan bermakna rerata TBUT CFB dari baseline. Peningkatan
0,6% kelompok perlakuan secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan
kelompok perlakuan 0,125%.
 Skor pewarnaan mata total SICCA
Tren penurunan serupa terlihat pada skor noda fluorescein kornea
[Gambar 3], skor noda hijau lissamin konjungtiva hidung [Gambar 4], skor noda
hijau lissamin konjungtiva temporal [Gambar 5], dan skor noda mata total
[Gambar 6] untuk semua konsentrasi dari ALG-1007. Pada akhir penelitian 12
minggu, dosis uji tertinggi (0,6%) menghasilkan skor terendah kornea,
konjungtiva hidung, konjungtiva temporal, dan noda mata total. Seperti TBUT,
tren penurunan pewarnaan konjungtiva hidung dan temporal pertama kali diamati
2 minggu setelah kunjungan awal pada dua dosis tertinggi; tren penurunan
pewarnaan kornea pertama kali diamati 2 minggu setelah kunjungan awal pada
kelompok 0,6%.
Perbedaan skor pewarnaan mata total antara dosis terendah dan dosis
tertinggi ditunjukkan pada Gambar 6. Pada akhir 12 minggu, CFB pada kelompok
yang diberi 0,125% adalah ‒1,7; CFB pada kelompok yang diberi 0,6% adalah ‒
5,3, yang menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik berdasarkan
ANOVA.

 Index gejala VAS

Semua kelompok pengobatan menunjukkan peningkatan gejala VAS yang
ada pada awal: terbakar, gatal, sensasi FB, ketidaknyamanan, kekeringan,
fotofobia, dan nyeri [Gambar 7]. Nyeri dan gatal tidak dilaporkan pada subjek
manapun di 0,6% kelompok perlakuan pada awal atau kapan pun selama
penelitian.
 Perbaikan pada semua gejala terlihat pada minggu ke-2 pada kelompok
yang menerima 0,6%. Sebagai perbandingan, ini tidak terlihat sampai minggu ke-
4 pada kelompok yang menerima 0,125% [Gambar 8]. Semua gejala yang muncul
pada awal dalam kelompok 0,6% secara progresif menurun ke tingkat yang lebih
besar dari nilai pada 0,125% kelompok. Analisis CFB skor komposit VAS 12
minggu antara 0,125% dan 0,6% kelompok menunjukkan peningkatan yang lebih
besar dicapai dengan dosis yang lebih tinggi, perbedaan yang signifikan secara
statistik berdasarkan ANOVA.
Diskusi

Subjek yang menerima ALG-1007 menunjukkan perbaikan pada kedua tanda (TBUT dan
SICCA) dan gejala (VAS) DED. Secara teori, hal ini disebabkan oleh kemampuan ALG-1007
untuk mengatur integrin αMβ2 dan menurunkan inflamasi dengan mengganggu komplemen.
jalur dan proses kekebalan lainnya seperti kemotaksis, fagositosis, toksisitas yang dimediasi sel,
dan aktivasi seluler.

Perubahan terlihat sedini 2 minggu setelah baseline pada kelompok yang menerima 0,6%
ALG-1007. Pengukuran awal dan minggu ke-12 antara dosis terendah dan tertinggi
dibandingkan. Peningkatan yang signifikan terlihat pada dosis terendah dan dosis tertinggi dalam
delapan titik akhir penelitian: TBUT, SICCA, rasa terbakar, sensasi FB, ketidaknyamanan,
kekeringan, fotofobia, dan skor gejala gabungan. Lebih lanjut, peningkatan secara signifikan
lebih besar pada kelompok yang menerima tes dosis tertinggi (0,6%) di tujuh titik akhir
penelitian - TBUT, pewarnaan konjungtiva, SICCA, rasa terbakar, ketidaknyamanan, fotofobia,
dan skor gejala gabungan. Gatal dan nyeri tidak dapat dibandingkan antar kelompok karena
gejala ini tidak ada pada 0,6% kelompok pengobatan pada awal (atau kapan saja selama
penelitian).

ALG-1007 dalam dosis tertinggi yang diuji menunjukkan perbaikan yang lebih cepat
pada TBUT dan pewarnaan, pengurangan gejala yang lebih cepat, perbaikan yang lebih
signifikan pada sebagian besar hasil kemanjuran, dan efek yang berkelanjutan selama penelitian
12 minggu. Efek dosisnya menunjukkan bahwa bahan aktif dalam ALG-1007 efektif dalam
mengobati tanda dan gejala DED. Ada kurva dosis-respons yang menunjukkan peningkatan
kemanjuran pada dosis tertinggi yang diuji, tetapi kurva dosis-respons tidak stabil, menunjukkan
bahwa dosis yang lebih tinggi mungkin meningkatkan kemanjuran.

Salah satu keterbatasan penelitian ini adalah bahwa keparahan DED mungkin berbeda di
antara kelompok perlakuan, yang dibuktikan dengan perbedaan tingkat pewarnaan kornea dan
konjungtiva, dan perbedaan tingkat keparahan gejala. Kelompok perlakuan 0,4% memiliki skor
pewarnaan kornea yang jauh lebih rendah pada awal dan kelompok 0,125% memiliki skor
pewarnaan mata total yang jauh lebih rendah. Kelompok perlakuan 0,25% memiliki skor awal
tertinggi untuk empat dari tujuh gejala yang termasuk dalam VAS. Populasi penelitian tidak
termasuk subjek dengan penyakit yang lebih parah. Skor pewarnaan kornea dasar untuk semua
kelompok adalah <2. Tidak adanya kasus yang lebih parah mungkin membatasi jumlah
perbaikan yang dapat diamati, terutama pada dosis tinggi.

Dalam studi rentang dosis ini, kemampuan konsentrasi obat uji yang berbeda untuk
menunjukkan kemanjuran tidak diketahui. Oleh karena itu, subjek diizinkan untuk menggunakan
air mata buatan, sesuai kebutuhan.

Penggunaan air mata buatan umumnya diperbolehkan dalam percobaan mata kering.
Dalam perawatan standar, obat-obatan seperti CsA dan lifitegrast digunakan sebagai tambahan
untuk air mata buatan, bukan sebagai pengganti. Data mengenai frekuensi penggunaan air mata
buatan penyelamat tidak dikumpulkan dalam penelitian ini tetapi akan dibahas dalam penelitian
selanjutnya.

Kemampuan menarik kesimpulan yang tegas dari penelitian ini dibatasi oleh jumlah
subjek yang relatif kecil di setiap kelompok perlakuan dan tidak adanya kelompok kontrol.
Penelitian lebih lanjut yang terkedali, bertopeng ganda akan mengikuti dalam populasi penelitian
yang lebih besar yang mencakup kasus DED yang lebih lanjut.
REFERENSI

1. Paulsen AJ, Cruickshanks KF, Fischer ME, Huang G, Klein BE, Klein R, et al. Dry eye
in the beaver dam offspring study: Prevalence, risk factors, and health-related quality of
life. Am J Ophthalmol 2014;157:799-806.
2. United States Census Bureau. Annual Estimates of the Resident Population for Selected
Age Groups by Sex for the United States, States, Counties, and Puerto Rico
Commonwealth and Municipios. Suitland: United States Census Bureau, Population
Division; 2015.
3. Bron AJ, de Paiva CS, Chauhan SK, Bonini S, Gabison EE, Jain S, et al. TFOS DEWS II
pathophysiology report. Ocul Surf 2017;15:438-510.
4. McGhee CN, Dean S, Danesh-Meyer H. Locally administered ocular corticosteroids:
Benefits and risks. Drug Saf 2002;25:33-55.
5. Stonecipher KG, Torkildsen GL, Ousler GW 3rd, Morris S, Villanueva L, Hollander DA.
The IMPACT study: A prospective evaluation of the effects of cyclosporine ophthalmic
emulsion 0.05% on ocular surface staining and visual performance in patients with dry
eye. Clin Ophthalmol 2016;10:887-95.
6. Mandal A, Gote V, Pal D, Ogundele A, Mitra AK. Ocular pharmacokinetics of a topical
ophthalmic nanomicellar solution of cyclosporine (Cequaâ) for dry eye disease.
PharmRes 2019;36:36.
7. Donnenfeld ED, Perry HD, Nattis AS, Rosenberg ED. Lifitegrast for the treatment of dry
eye disease in adults. Expert Opin Pharmacother 2017;18:1517-24.
8. Sheppard JD, Torkildsen GL, Lonsdale JD, D’Ambrosio FA Jr., McLaurin EB, Eiferman
RA, et al. Lifitegrast ophthalmic solution 5.0% for treatment of dry eye disease: Results
of the OPUS-1 phase 3 study. Ophthalmology 2014;121:475-83.
9. Holland EJ, Darvish M, Nichols KK, Jones L, Karpecki PM. Efficacy of topical
ophthalmic drugs in the treatment of dry eye disease: A systematic literature review. Ocul
Surf 2019;17:412-23.
10. Mah F, Milner M, Yiu S, Donnenfeld E, Conway TM, Hollander  DA. PERSIST:
Physician’s evaluation of restasis satisfaction in second trial of topical cyclosporine
ophthalmic emulsion 0.05% for dry eye: A retrospective review. Clin Ophthalmol
2012;6:1971-6.
11. Barczyk M, Carracedo S, Gullberg D. Integrins. Cell Tissue Res 2010;339:269-80.
12. Solovjov DA, Pluskota E, Plow EF. Distinct roles for the α and β subunits in the
functions of integrin αmβ2. J Biol Chem 2005;280:1336-45