Tugas Proliferasi Ca Ovarium

dr Rizky Yusnida Amelia

Obstetri Ginekologi

Proliferasi Sel dua sel yang berasal dari satu sel. Keadaan ini membutuhkan pertumbuhan sel
yang kemudian diikuti oleh pembelahan (divisi) sel. pertumbuhan sel yang tidak terkendali
merupakan ciri khas kanker. Sel kanker secara umum berisi biomolekul yang diperlukan untuk
bertahan, proliferasi, diferensiasi, kematian sel dan ekspresi tipe sel dengan fungsi khusus (cell-
type- spesifics functions). Kegagalan regulasi fungsi inilah yang menghasilkan perubahan
fenotip dan kanker.
Pada jaringan normal, proliferasi sel mengarah kepada penambahan jaringan. Dimana jumlah sel
tidak hanya tergantung kepada proliferasi sel tetapi juga oleh kematian sel. kematian sel
terprogram (apoptosis) adalah proses dikeluarkannya sel-sel yang rusak. Keseimbangan antara
produksi sel baru dan kematian sel itulah yang mempertahankan sel yang tepat pada jaringan
(homeostasis)
Tumor atau neoplasma merupakan kelompok sel yang berubah dengan ciri-ciri proliferasi
sel yang berlebihan dan tidak berguna yang tidak mengikuti pengaruh struktur jaringan
sekitarnya.
Neoplasma yang maligna terdiri dari sel-sel kanker yang menunjukkan proliferasi yang
tidak terkendali yang menggangu fungsi jaringan normal dengan menginfiltrasi dan
memasukinya dengan cara menyebarkan anak sebar ke organ-organ yang jauh. Di dalam sel
tersebut terjadi perubahan secara biokimia terutama pada intinya. Hampir semua tumor ganas
tumbuh dari suatu sel di mana telah terjadi transformasi maligna dan berubah menjadi
sekolompok sel-sel yang ganas diantara sel-sel normal.

Pada proses penyebaran sel tumor, terjadi kerusakan membran basal dan matrik
ekstraseluler. Berbagai protein terlibat pada proses ini, sebagian besar sistim proteolitik diatur
oleh faktor transkripsi AP-1.8 Sebagai bagian dari AP-1, c-Fos berperan pada tranduksi sinyal
proliferasi dan diferensiasi sel menyebabkan pertumbuhan tumor yang invasif dan metastasis.
Ekspresi c-Fos berkaitan erat dengan dengan ekspresi matrix metalo protein 9 (MMP9) yang
mempengaruhi degradasi membran basal.
 Gen supresor metastasis adalah sekelompok gen yang dapat mengurangi invasi metastasis
sel kanker tanpa mempengaruhi tumorigenisitas mereka. Dalam beberapa tahun terakhir,
sebanyak 13 gen supresor metastasis telah teridentifikasi mencakup NM23, KiSS1, KAI1,
BRMS1, TIMPs, E-cadherin, MKK4, TXNIP, CRSP3, DRG-1, SseCKs, RhoGD12, dan RKIP.
Dari seluruh MSG, hanya KiSS1 yang mengikat reseptor G protein (GPR54 atau
AXOR12 atau hOT7T175) dan diyakini berperan dalam menghambat deposit metastasis. KiSS1
berperan pada metastasis akhir, berbeda dengan Nm23 dan KAI1 yang berperan mensupresi
adhesi dan migrasi sel tumor primer pada awal metastasis.Peran KiSS1 telah ditemukan dalam
kanker payudara dan melanoma dan peran pada tumor ganas ovarium tipe epitel masih terus
diteliti.
Gen KiSS1 pertama sekali ditemukan pada tahun 1996 pada mamalia, mencit dan tikus.
Pada manusia, gen KISS1 pertamasekali ditemukan pada melanoma yang tersupresi
metastasisnya. Perubahan klon cDNA menjadi melanoma metastasis secara signifikan menekan
metastasis tanpa merubah sifat tumorigenitas yang ada.
Lee et al. (1996) menunjukkan KiSS1 terpeta pada kromosom 6 pada sel C8161 dengan efek
supresi pada sel kanker payudara metastasis.Tetapi, Lee et al. (1997) kemudian menemukan
pemetaan gen ini pada kromosom 1q32.Goldberg et al. (2003) kemudian menjelaskan bahwa
ekspresi KiSS1 ada pada kromosm 1q32 dan diregulasi oleh 21
DRIP130 pada kromosom 6q16.3-q23 dan AP2alpha pada kromosom 6p24. Penelitian Welch et
al. (1994) mengonfirmasi bahwa introduksi kromosom 6 pada sel metastatik melanoma
mensupresi penyebaran ke paru-paru dan nodus limfa.
KiSS1 dikenal sebagai sekuensi supresor (SS) pada plasenta manusia dan kemudian Ki
ditambahkan ke senyawa ini sehingga namanya menjadi KiSS.KiSS1 kemudian dikenal berperan
dalam biologi dan metastasis tumor.KiSS1 paling banyak ditemukan pada plasenta, terutama
pada sel sinsitiotropoblas. Gen ini juga ditemukan pada sistem saraf pusat, tetis, ovarium,
pankreas, dan usus halus. Gen KiSS1 mengkode peptida amida karboksiterminal dengan residu
45 asam amino dengan reseptor G protein yang disebut metastin.
Gen KiSS1 tersusun dari 145 asam amino hidrofobik dengan sekuensi sinyal sekretori
pada terminal N (aa. 1-19). Gen ini memiliki 19 sekuensi sinyal asam amino putatif, dua tempat
pembelahan potensial, satu tempat untuk pembelahan terminal, dan amidasi.Produk translasi
primer dari gen ini adalah Kisspeptin. Kisspeptin adalah peptida mayor yang tidak stabil dan
dipecah secara proteolisis menjadi 3 fragmen yaitu metastin (54 asam amino), Kisspeptin-14 (14
asam amino), dan Kisspeptin-13 (13 asam amino). KiSS1 terletak pada kromosom 1q32 dengan
empat ekson (ekson 5’ dan 3’), salah satu gen yang diregulasi oleh kromosom 6 (regio 40 cM
antara D6S468 dan D6S314 pada 6q16.2-q23).11,1222
Gen KiSS1 manusia memiliki residu Phe pada asam amino C-terminal teramidasi. Gen
KiSS1 termasuk dalam famili ligan peptida amida RF (Arg-Phe-NH2) yang berperan
mengaktivasi ortolog hOT7Y175 atau AXOR12 pada GPR54 manusia, dalam fungsinya
meregulasi aksis HPA via regulasi sekresi GnRH dari hipotalamus. Penelitian Tenasempere et al.
(2012) menunjukkan bahwa KiSS1 berperan penting dalam berbagai fungsi dalam tubuh seperti
seksresi GnRH, aksi pada steroid seks, regulasi metabolik fertilitas, inisiasi pubertas manusia,
dan mempertahankan fungsi reproduksi.34,35
Baru-baru ini, produk gen KiSS (Kisspeptin) telah ditemukan menghambat metastasis
berbagai tumor via mekanisme yang belum jelas, kemungkinan dengan mengikat reseptor G-
protein, GPR54 (AXOR12 dan hoT7T175). GPR54 terletak pada kromosom 19p13,3, famili
rodopsin reseptor Gprotein. GPCR54 menginisiasi peningkatan Ca2+ intraselular dan inositol
1,4,5-trifosfat. Sekarang, reseptor in dikenal sebagai reseptor 23
ini dikenal sebagai reseptor Kisspeptin (KiSS1) dengan 7 domain transmembran.
Kisspeptin akan mengikat GRP54 untuk aktivasi Gαq sehingga terjadi inhibisi
kemotaksis FBS, aktivasi ERK1/2, p38 MAPK, formasi serabut stres, fosforilasi kompleks
adhesi fokal, penurunan aktivitas MMP, dan penurunan proliferasi sel pada reseptor transfektan.
Becker et al. 2005 menunjukkan downregulasi proliferasi sel dan induksi apoptosis KiSS1
melaui GPR54. Dittmer et al. (2006) juga menunjukkan silens KiSS1 pada sel MDA-MB-231
dengan penurunan fosforilasi ERK1/2. Kotani et al. 2001) menunjukkan aktivasi GPR54 dengan
fosforilasi oleh FAK dan membentuk kompleks adhesi fokal.
Selain peningkatan kalsium intraselular, Cho et al. (2009) pada CHO cells menunjukkan
inhibisi VEGF-induced FAK phosphorylation pada HUVEC, memblok defosforilasi dependen
kalsineurin NFAT yang menyebabkan supresi aktivasi transkipsi sel yang dependen NFAT. Di
samping itu, GPR54 juga meningkatkan NF-KB, inhibitor aktivasi TNF-alfa dengan memblok
RhoA.
Penelitian Hori te al. (2001) menunjukkan bahwa lini sel yang ditransfeksi oleh GPR54
dan terekspos Kisspeptin menunjukkan penurunan pertumbuhan sel tetapi bukan apoptosis.
Kisspeptin bukan menginduksi kematian sel tumor pada tempat primer, melainkan melalui
GPR54 menganggu survival sel dengan meningkatkan sinyal proapoptosis dan menganggu sinyal
prosurvival dari RTKs.Becker et al. (2005) menunjukkan sel karsinoma mammae MDA-MB-
4355 yang diprogram 24
untuk mengekspresikan GPR54 sampai Kisspeptin-1 menunjukkan penurunan kondensasi
nukleus secara konsisten dengan apoptosis. Navenot et al. (2009) menunjukkan Kisspeptin
menginduksi sinyal proapoptosis dan apoptosis pada dua lini sel terprogram.
Di sisi lain, Gao et al. (2007) menujukkan adanya ekspresi dan korelasi KiSS1, MMP-9,
dan NF-kappaBp65 pada tumor ganas ovarium tipe epitel. Ekspresi protein metastin pada tumor
ganas ovarium tipe epitel epitel primter lebih tinggi secara signifikan pada tumor ganas ovarium
tipe epitel dibandingkan adenoma jinak ovarium dan jaringan normal. Hata et al. (2007)
menunjukkan adanya ekspresi gen metastin, AXOR12, dan gliseraldehida-3 fosfat dehidrogenase
dengan real-time quantitative reverse transciption polymerase chain reaction pada 76 spesimen
tumor ganas ovarium tipe epitel epitel. Hasil penelitian juga menunjukkan sinyal
metastin/AXOR12 dapat mensupresi fenotipe invasif dari tumor ganas ovarium tipe epitel epitel.
Regulasi negatif dari ekspresi MMP-2 dan MMP-9 dengan KiSS1. Gen KiSS1 ditemukan
membentuk kompleks yang stabil dengan pro-MMP-2 dan pro-MMP-9 melalui domain
propeptida MMP. Afinitas protein KiSS1 dengan pro-MMP ditemukan pada kadar yang tinggi
dan kompleks sangat stabil. KiSS1 menurunkan ekspresi MMP-9 dengan melemahkan ikatan
NF-KB ke promoter.Hal ini merupakan salah satu dari berbagai mekanisme yang bertanggung
jawab atas metastasis yang dipengaruhi oleh KiSS1. Bagaimanapun, mekanisme jelas dari aksi
ini masih dalam penelitian.
 Metastin ditemukan berperan sebagai ligan reseptor G-protein yang disebut hOT7T175,
AXOR12, atau GPR54.Seluruh metastin yang berikatan ke reseptor G protein dan GPR54
menunjukkan identitas sekuensi mirip GalR1 dan Galre (34-35%). Penelitian Ohtaki et al. (2001)
pada sel ovarium mencit dan sel melanoma B-16-B16 menunjukkan metastin menghambat
kemotaksis dan invasi in vitro serta mengurangi metastasis pulmonal melanoma B-16-B16 secara
in vivo.
Sepertinya pasien yang memiliki ekspresi KiSS1 yang rendah memiliki prognosis yang lebih
buruk.Ekspresi metastin adalah faktor prognostik independen untuk survival kanker
pankreas.Kadar metastin plasma dapat menjadi suatu faktor prognostik noninvasif untuk analisis
kanker pankreas. Schmid menunjukkan bahwa peningkatan KiSS1 pada kanker hepatoselular
berhubungan dengan perburukan klinis, dan dapat menjadi marker prognostik independen dalam
agresivitas kanker.

Ekspresi KiSS1 Pada Tumor Ganas Ovarium Tipe Epitel

Profil ekspresi dan peran gen KiSS1 pada kanker masih belum diketahui dengan jelas. Aktivasi
GPR54 oleh gen ini akan memicu hidrolisis fosfatidil inositol 4,5 bifosfat, mobilisasi kalsium,
pelepasan asam arakhidonat, dan fosforilasi ERK1/2 MAPK. Efek yang ditimbulkan adalah
penghambatan motilitas sel, invasi, proliferasi, dan metastasis. invasi sel tumor ganas ovarium
tipe epitel yang lebih agresif dan signfikan bila digunakan sebagai faktor prognostik bagi pasien
tumor ganas ovarium tipe epitel. Martin et al. (2005) menunjukkan bahwa overekspresi gen
KiSS1 meningkatkan progresivitas kanker payudara. Ikeguchi et al. (2003) menunjukkan
overekpsresi KiSS1 dan GPR54 yang ditemukan pada seluruh stadium lanjut kanker karsinoma
hepatoselular. Liang et al. (2007) juga menunjukkan kadar KiSS yang tinggi menjadi faktor
inhibitor invasi kanker pankreas. Sanchez-Carbayo et al. (2003) menunjukkan bahwa penurunan
ekspresi gen KiSS1 berhubungan dengan invasi vaskular pada kanker kandung kemih. Dhar et al.
(2004) juga menunjukkan downregulasi ekspresi KiSS1 menyebabkan progresitivitas invasi
kanker gaster.
Penelitian di atas menunjukkan ekspresi gen KiSS1 memiliki peran penting dalam menghambat
progresivitas dan meningkatkan survival pasien kanker. Efek proliferasi sel oleh KiSS1
ditemukan tidak mempengaruhi tumorigenitas sel. Karakterisasi gen KiSS1 metastin besar
perannya dalam menghambat metastasis kanker. Golberg et al. (2003) menunjukkan bahwa
penurunan koaktivator transkipsi gen KiSS1 (CRSP3/DRIP130) akan menurunkan progresitivitas
potensial kanker. Upregulasi KiSS1 berhubungan dengan protein redoks kecil yang disebut
thioredoksin (terpeta pada kromosom 1). Nash et al. (2006) juga menunjukkan KiSS1 dapat
menghambat inisiasi kolonisasi sel metastasis ke suatu tempat.imunoreaktivitas Kisspeptin
ditunjukkan pada gambar A-C dan GPR-54 ditunjukkan pada gambar D-F. Tidak adanya
pewarnaan diklasifikasi sebagai 0, pewarnaan ringan ditunjukkan dengan pewarnaan coklat tua,
pewarnaan sedang ditunjukkan dengan pola pewarnaaan coklat muda atau tua jarang sepanjang
inti tumor, dan pewarnaan kuat ditunjukkan dengan warna coklat tua di sepanjang sel tumor.