.

1 Etiologi
Berdasarkan etiologinya, hipertensi dibagi menjadi primer dan sekunder.
prevalensi hipertensi sekunder hanya sekitar 5-8% dari seluruh penderita
hipertensi.
▪ Hipertensi Esensial
Hipertensi primer atau esensial merupakan hipertensi yang belum
diketahui penyebabnya walaupun dikaitkan dengan kombinasi faktor gaya
hidup seperti obesitas, alkohol, merokok, kurang bergerak (inaktivitas) dan
pola makan. Tipe ini terjadi pada sebagian besar kasus tekanan darah
tinggi, sekitar 95%. Hipertensi primer biasanya timbul pada usia 30-50
tahun.1
▪ Hipertensi Sekunder
Hipertensi sekunder adalah hipertensi yang disebabkan/sebagai akibat dari
adanya penyakit lain. Tipe ini lebih jarang terjadi, hanya sekitar 5% dari
seluruh kasus tekanan darah tinggi. Beberapa hal yang menjadi penyebab
terjadinya hipertensi sekunder adalah penyakit ginjal, kelainan hormonal,
obat – obatan.1

.2 Faktor risiko
Terdapat faktor risiko untuk hipertensi. Paparan berbagai faktor
lingkungan yang meningkatkan tekanan darah secara bertahap dari waktu ke waktu,
seperti konsumsi natrium yang berlebihan, asupan kalium makanan yang tidak
mencukupi,kelebihan berat badan dan obesitas, asupan alkohol dan fisik tidak aktif.
Faktor-faktor lain, seperti predisposisi genetik atau lingkungan intrauterin yang
merugikan (seperti hipertensi gestasional atau pre-eklampsia), memiliki hubungan
yang kecil tetapi pasti dengan kadar tekanan darah tinggi di masa dewasa. Bahkan
kenaikan moderat dalam populasi rata-rata menyebabkan peningkatan besar dalam
jumlah absolut orang dengan hipertensi.1

2.3 Patofisiologi
Tekanan darah ditentukan oleh beberapa parameter sistem kardiovaskular,
termasuk volume darah dan curah jantung serta keseimbangan tonus arteri yang
dipengaruhi oleh volume intravaskular dan sistem neurohumoral. Pemeliharaan
level tekanan darah fisiologis melibatkan interaksi yang kompleks dari berbagai
elemen sistem neurohumoral terintegrasi yang mencakup sistem renin- angiotensin-
aldosteron (RAAS), peran peptida natriuretik dan endotelium, sistem saraf simpatis
(SNS) dan kekebalan tubuh yang dijelaskan pada gambar 2.1. Kerusakan atau
gangguan faktor yang terlibat dalam kontrol tekanan darah di salah satu sistem ini
dapat secara langsung atau tidak langsung menyebabkan peningkatan rata-rata
tekanan darah, variabilitas tekanan darah atau keduanya, seiring waktu
mengakibatkan kerusakan organ target (misalnya, hipertrofi ventrikel kiri dan
gangguan ginjal kronik).2

Gambar 2.1 Sistem neuroendokrin utama terlibat dalam pengaturan tekanan darah. 2

Mekanisme patofisiologis yang bertanggung jawab untuk hipertensi adalah

kompleks dan bertindak berdasarkan latar belakang genetik. Predisposisi genetik
ini, bersama dengan sejumlah faktor lingkungan, seperti asupan Na+ tinggi,
kualitas tidur yang buruk, asupan alkohol yang berlebihan dan stres mental yang
tinggi, berkontribusi terhadap perkembangan hipertensi.3 Akhirnya, kemungkinan
mengembangkan hipertensi meningkat dengan bertambahnya usia, karena
pengerasan progresif pembuluh darah arteri yang disebabkan oleh, di antara
faktor-faktor lain, secara perlahan mengembangkan perubahan kolagen vaskular
dan peningkatan aterosklerosis. Faktor imunologis juga dapat memainkan peran
utama, terutama pada latar belakang penyakit menular atau reumatologis seperti
rheumatoid arthritis.4
 2.3.1 Peraturan homeostasis natrium
Sodium adalah pengatur penting volume darah: konsentrasi Na + serum
yang tinggi meningkatkan retensi cairan (air), sehingga meningkatkan volume
darah dan TD. Ketika diet Na+ meningkat pada individu normotensif, perubahan
hemodinamik kompensasi terjadi untuk mempertahankan Sistem neuroendokrin
utama terlibat dalam pengaturan tekanan darah konstan. Perubahan-perubahan ini
termasuk pengurangan resistensi pembuluh darah ginjal dan perifer dan
peningkatan produksi oksida nitrat (vasodilator) dari endotelium. Namun, jika
efek oksida nitrat terganggu atau tidak ada, peningkatan tekanan darah terjadi.
Disfungsi endotel merupakan faktor risiko untuk pengembangan sensitivitas
garam dan hipertensi berikutnya. Sensitivitas garam didefinisikan sebagai
+
peningkatan yang ditandai dalam tekanan darah setelah muatan Na ≥5 g dan
ditandai oleh peningkatan tekanan darah sistolik minimal 10 mmHg dalam
beberapa jam setelah konsumsi. Individu yang sensitif garam memiliki disfungsi
endotel yang mendasarinya karena pengaruh genetik atau lingkungan.
Menanggapi beban garam yang tinggi, individu-individu ini umumnya
memanifestasikan produksi berlebih yang mentransformasikan faktor
pertumbuhan β (TGF-β), yang meningkatkan risiko fibrosis, dan stres oksidatif,
dan memiliki nitrat oksida yang terbatas. 5 Konsumsi garam tinggi kronis dapat
mengakibatkan disfungsi endotel, bahkan pada individu yang tahan garam, dan
juga mempengaruhi mikrobiota usus, dengan perubahan yang dihasilkan yang
berkontribusi pada peningkatan sensitivitas garam dan perkembangan hipertensi.

2.3.2 Sistem Renin-Angiotensin-Aldosterone

RAAS memiliki efek luas pada regulasi tekanan darah, memediasi retensi
Na + , natriuresis tekanan (yaitu, mekanisme dimana peningkatan tekanan perfusi
ginjal (gradien antara tekanan darah arteri dan vena ginjal) menyebabkan
+ +
penurunan reabsorpsi Na dan peningkatan Na ekskresi), sensitivitas garam,
vasokonstriksi, disfungsi endotel dan cedera vaskular, dan memainkan peranan
penting dalam patogenesis hipertensi.6 RAAS hadir pada tingkat seluler di banyak
organ, tetapi perannya yang paling penting adalah untuk membantu mengatur
homeostasis volume-tekanan di ginjal, di mana ia mempertahankan perfusi dalam
keadaan volume yang berkurang (yaitu, ketika ada pengurangan volume cairan
ekstraseluler sebagai akibat dari kehilangan natrium dan cairan) dan ditekan
dalam kondisi volume diperluas (kelebihan cairan). Renin dan prekursornya pro-
renin disintesis dan disimpan dalam sel-sel juxtaglomerular ginjal dan dilepaskan
sebagai respons terhadap berbagai rangsangan. Fungsi utama renin adalah untuk
membelah angiotensinogen untuk membentuk angiotensin I. Enzim pengonversi
angiotensin (ACE) memotong angiotensin I untuk membentuk angiotensin II,
yang merupakan pusat peran patogenetik dari RAAS dalam hipertensi.7

Gambar 2.2 Peran sistem renin-angiotensin-aldosteron dalam pengaturan tekanan

darah.7

+
Angiotensin II meningkatkan reabsorpsi Na dalam tubulus proksimal
dengan meningkatkan aktivitas penukar natrium-hidrogen (NHE3), penukar
natrium-bikarbonat dan natrium-kalium ATPase, dan dengan menginduksi sintesis
aldosteron dan melepaskan dari glomerulosa adrenal. Angiotensin II juga
dikaitkan dengan disfungsi endotel dan memiliki efek pro-fibrotik dan pro-
inflamasi, yang dimediasi sebagian besar oleh peningkatan stres oksidatif,
mengakibatkan cedera ginjal, jantung, dan pembuluh darah. Angiotensin II terkait
erat dengan kerusakan organ target pada hipertensi melalui mekanisme ini.7
Aldosteron berperan penting dalam hipertensi: dengan mengikat reseptor
mineralokortikoid, ia menginduksi efek non-genomik (yaitu, tanpa secara
langsung memodifikasi ekspresi gen) yang mencakup aktivasi saluran natrium
sensitif-amilorida, yang umumnya dikenal sebagai saluran natrium epitel ( ENaC)
+
dan menghasilkan stimulasi reabsorpsi Na ginjal pada saluran pengumpul
kortikal. Aldosteron juga memiliki banyak efek non-epitel yang berkontribusi
terhadap disfungsi endotel, vasokonstriksi dan hipertensi. Ini termasuk proliferasi
sel otot polos pembuluh darah, deposisi matriks ekstraseluler vaskular,
remodeling vaskular, fibrosis, dan peningkatan stres oksidatif.8

2.3.4 Peptida Natriuretik

Atrial natriuretic peptide (ANP) dan brain natriuretic peptide (BNP)
memainkan peran penting dalam sensitivitas garam dan hipertensi. Mereka
memiliki sifat natriuretik dan vasodilator penting yang memungkinkan
pemeliharaan keseimbangan Na+ dan tekanan darah selama pemuatan Na+. Setelah
pemberian beban Na+, peregangan atrium dan ventrikel masing-masing
menyebabkan pelepasan ANP dan BNP, yang mengarah ke vasodilatasi sistemik
dan penurunan volume plasma (karena pergeseran cairan dari kompartemen
intravaskular ke interstitial) dan mengakibatkan penurunan tekanan darah. Peptida
natriuretik meningkatkan laju filtrasi glomerulus melalui peningkatan tonus
arteriol eferen dalam keadaan volume yang diperluas dan menghambat reabsorpsi
+
Na ginjal melalui efek langsung dan tidak langsung. Efek langsung termasuk
penurunan aktivitas Na + -K + -ATPase dan co-transporter natrium-glukosa dalam
tubulus proksimal dan penghambatan saluran natrium epitel di nefron distal. Efek
tidak langsung termasuk penghambatan pelepasan renin dan aldosteron.9
Kekurangan Natriuretik peptida menyebabkan hipertensi. Corin adalah
protease serin yang sebagian besar diekspresikan dalam hati dan mengubah
prekursor ANP dan BNP menjadi pro-ANP dan pro-BNP menjadi bentuk
aktifnya. Kekurangan corin telah dikaitkan dengan kelebihan volume, gagal
jantung dan hipertensi yang sensitif terhadap garam. 10 Defisiensi Natriuretik
peptida juga merupakan predisposisi resistensi insulin dan diabetes mellitus tipe 2.
Obesitas dikaitkan dengan defisiensi peptida natriuretik, mungkin melalui
upregulasi reseptor pemulung peptida natriuretik NPR-C dalam jaringan adiposa.
Peptida natriuretik memiliki potensi terapeutik untuk sindrom metabolik; sindrom
metabolik adalah sekelompok kondisi (termasuk tekanan darah tinggi, kadar
glukosa puasa tinggi, obesitas abdominal, trigliserida tinggi, dan
mikroalbuminuria) yang terjadi bersamaan, meningkatkan risiko penyakit
kardiovaskular dan diabetes mellitus.10
 2.3.5 Endotelium
Endotelium adalah pengatur utama tonus pembuluh darah dan kontributor
utama sensitivitas garam melalui NO. Sel-sel endotel menghasilkan sejumlah zat
vasoaktif, di mana NO adalah yang paling penting dalam regulasi tekanan darah. 11
Gangguan produksi NO melalui penghambatan endotelial NO synthase (eNOS)
yang dinyatakan secara konstitutitional menyebabkan peningkatan tekanan
darah.12

2.3.6 Sistem Saraf Simpatik

Baroreseptor, mechanoreseptor yang merasakan perubahan tekanan dari
sistem peredaran darah, ditempatkan di berbagai lokasi di arteri, tempat utama
adalah sinus karotid, area melebar di dasar arteri karotis interna hanya lebih
unggul daripada bifurkasi arteri karotis umum . Ketika arteri ini diregangkan oleh
peningkatan tekanan darah, bundel saraf yang diproyeksikan dari baroreseptor di
sinus karotis mengirim pesan ke otak untuk mengurangi aliran simpatis impuls
saraf atau lalu lintas saraf.13 Sistem saraf simpatis umumnya lebih aktif pada orang
dengan hipertensi daripada pada orang normotensif. 14 Aktivitas Sistem saraf
simpatis juga lebih besar pada individu dengan obesitas, pada pria dibandingkan
pada wanita, pada orang yang lebih muda daripada pada orang tua, dan pada
mereka dengan penyakit ginjal stadium lanjut.15 Banyak pasien dengan hipertensi
berada dalam kondisi ketidakseimbangan otonom dengan peningkatan simpatis
dan penurunan aktivitas parasimpatis.16 Hiperaktif Sistem saraf simpatis relevan
untuk pembangkitan dan pemeliharaan hipertensi. Di antara pasien dengan
hipertensi, peningkatan keparahan hipertensi dikaitkan dengan peningkatan
tingkat aktivitas simpatis yang diukur dengan mikroneurografi.17

2.3.7 Peradangan dan sistem kekebalan tubuh

Peradangan membuat kontribusi penting untuk genesis hipertensi dan kerusakan
organ target terkait. Peradangan dikaitkan dengan peningkatan permeabilitas
pembuluh darah dan pelepasan mediator potensial, seperti spesies oksigen reaktif,
NO, sitokin dan metalloproteinase. Sitokin memediasi pembentukan neo-intima
(lapisan intima arteri baru atau menebal), sehingga mengurangi diameter lumen
pembuluh resistensi (arteri kecil dan arteriol yang dipersarafi oleh saraf otonom
dan pembuluh primer yang terlibat dalam regulasi tekanan darah), dan
mempromosikan fibrosis vaskular, menyebabkan peningkatan resistensi dan
kekakuan pembuluh darah. Sitokin juga mempengaruhi fungsi tubulus ginjal
dengan meningkatkan sintesis lokal angiotensinogen dan angiotensin II, serta
mempromosikan retensi natrium dan volume pada hipertensi. Matriks
metaloproteinase menstimulasi degradasi matriks ekstraseluler, memungkinkan
infiltrasi sel-sel imun melalui dinding pembuluh ke interstitium organ-organ yang
terkena, mempromosikan apoptosis dan meningkatkan sintesis kolagen dan
deposisi matriks, yang mengarah pada kerusakan organ target.18
 DAFTAR PUSTAKA
1. Populations T variation and factors influencing vertical migration behavior
in D. Hypertension. Physiol Behav. 2017;176(1):139–48.
2. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Whelton PK, He J. Worldwide
prevalence of hypertension: a systematic review. J Hypertens.
2004;22(1):11–9.
3. Cheung BMY, Li C. Diabetes and hypertension: is there a common
metabolic pathway? Curr Atheroscler Rep. 2012;14(2):160–6.
4. Harrison DG. The mosaic theory revisited: common molecular mechanisms
coordinating diverse organ and cellular events in hypertension. J Am Soc
Hypertens. 2013;7(1):68–74.
5. Feng W, Dell’Italia LJ, Sanders PW. Novel paradigms of salt and
hypertension. J Am Soc Nephrol. 2017;28(5):1362–9.
6. Wilck N, Matus MG, Kearney SM, Olesen SW, Forslund K, Bartolomaeus
H, et al. Salt-responsive gut commensal modulates TH 17 axis and disease.
Nature. 2017;551(7682):585–9.
7. Singh AK, Williams GH. Textbook of nephro-endocrinology. Academic
Press; 2009.
8. McCurley A, Jaffe IZ. Mineralocorticoid receptors in vascular function and
disease. Mol Cell Endocrinol. 2012;350(2):256–65.
9. Woodard GE, Rosado JA. Natriuretic peptides in vascular physiology and
pathology. Int Rev Cell Mol Biol. 2008;268:59–93.
10. Schlueter N, de Sterke A, Willmes DM, Spranger J, Jordan J, Birkenfeld
AL. Metabolic actions of natriuretic peptides and therapeutic potential in
the metabolic syndrome. Pharmacol Ther. 2014;144(1):12–27.
11. Khaddaj Mallat R, Mathew John C, Kendrick DJ, Braun AP. The vascular
endothelium: A regulator of arterial tone and interface for the immune
system. Crit Rev Clin Lab Sci. 2017;54(7–8):458–70.
12. Ayub T, Khan SN, Ayub SG, Dar R, Andrabi KI. Reduced nitrate level in
individuals with hypertension and diabetes. J Cardiovasc Dis Res.
2011;2(3):172–6.
13. de Leeuw PW, Bisognano JD, Bakris GL, Nadim MK, Haller H, Kroon
AA. Sustained reduction of blood pressure with baroreceptor activation
therapy: results of the 6-year open follow-up. Hypertension.
2017;69(5):836–43.
14. Grassi G, Seravalle G, Quarti-Trevano F, Scopelliti F, Dell’Oro R, Bolla G,
et al. Excessive sympathetic activation in heart failure with obesity and
metabolic syndrome: characteristics and mechanisms. Hypertension.
2007;49(3):535–41.
15. Augustyniak RA, Picken MM, Leonard D, Zhou XJ, Zhang W, Victor RG.
Sympathetic nerves and the progression of chronic kidney disease during
5/6 nephrectomy: studies in sympathectomized rats. Clin Exp Pharmacol
Physiol. 2010;37(1):12–8.
16. Dibona GF. Sympathetic nervous system and hypertension. Hypertension.
2013;61(3):556–60.
17. Smith PA, Graham LN, Mackintosh AF, Stoker JB, Mary DASG.
Relationship between central sympathetic activity and stages of human
hypertension. Am J Hypertens. 2004;17(3):217–22.
18. Ward-Caviness CK, Agha G, Chen BH, Pfeiffer L, Wilson R, Wolf P, et al.
Analysis of repeated leukocyte DNA methylation assessments reveals
persistent epigenetic alterations after an incident myocardial infarction.
Clin Epigenetics. 2018;10(1):161.