MAKALAH BIOLOGI SEL DAN MOLEKULER

“Program Kematian Sel (Apoptosis)”

OLEH
KELOMPOK 5
AVISHA PUTRI SUNDAPA 20177002
TIFFANY MANTOVIANA 20177013

DOSEN PEMBIMBING:
Dr. YUNI AHDA, S.Si, M.Si.

PROGRAM PASCASARJANA PENDIDIKAN BIOLOGI

UNIVERSITAS NEGERI PADANG
2021
 KATA PENGANTAR

Puji syukur dipanjatkan kehadapan Tuhan Yang Maha Esa yang telah
memberikan rahmat serta karunia-Nya dalam menyelesaikan makalah yang
berjudul “Apoptosis (Program Kematian Sel)”, sehingga dapat diselesaikan
tepat pada waktunya.
Pembuatan makalah ini bertujuan untuk menjelaskan tentang, program
kematian sel diharapkan makalah ini dapat memberikan informasi kepada kita.
Selaku manusia biasa, makalah ini masih jauh dari sempurna, banyak kekurangan
dan kekeliruan yang tidak disengaja. Saran dan masukan sangat kami harapkan,
dan kami berharap makalah ini dapat bermanfaat bagi kita semua, khususnya
dalam bidang pendidikan. Akhir kata, kami sampaikan terima kasih kepada semua
pihak yang telah berperan serta dalam penyusunan makalah ini dari awal sampai
akhir.

Padang, Maret 2021

Penulis

i
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL.................................................................................. i
KATA PENGANTAR................................................................................ ii
DAFTAR ISI............................................................................................... iii
BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang.............................................................................. 1
B. Rumusan Masalah........................................................................ 2
C. Tujuan............................................................................................ 2
BAB II PEMBAHASAN
A. Kematian Sel yang diprogram (Apoptosis)................................... 3
B. Apoptosis di Mediasi oleh Cascade Proteolitik Intraseluler.......... 4
C. Procaspases Diaktifkan dengan Mengikat Protein Adapter........... 6
D. Regulator Intraseluler yang Berperan dalam Program
kematian Sel ................................................................................. 11
BAB III PENUTUP
Kesimpulan......................................................................................... 14
DAFTAR PUSTAKA................................................................................. 15

ii
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Sel di dalam tubuh organisme diatur dengan cara mengontrol laju
pembelahan dan mengontrol laju kematian sel. Ketika sel- sel mengalami infeksi
atau rusak, atau mencapai akhir masa hidupnya fungsionalnya maka sel akan
bunuh diri dengan mengaktivasi program kematian sel secara intraseluler
terkontrol. Program kematian sel secara terprogram ini dikenal dengan apaptosis.
Campbell Dan Reece(2008).

Apoptosis diperkenalkan oleh Kerr, Wylie dan Currie. Istilah ini berasal
dari bahasa Yunani, yang artinya gugur dalam analogi pohon atau kelopak bunga.
Hal ini menekankan bahwa kematian merupakan bagian integral dan penting dari
siklus hidup organisme. Apoptosis memainkan peranan penting dalam
perkembangan organisme multiseluler dalam regulasi dan pemeliharaan sel dalam
jaringan.

Proses kematian sel terprogram (apoptosis) ditandai dengan karakteristik

morfologi yang berbeda dari kematian sel lainnya seperti nekrosis. Program sel
bunuh diri intraseluler yang mempertahankan homeostasis jaringan dengan
menyingkirkan sel rusak atau terinfeksi yang dapat mengganggu fungsi normal.
Pada jaringan dewasa, kematian sel seimbang dengan pembelahan sel, karena jika
tidak demikian dapat menyebabkan terlalu berkembang atau menyusut. Apoptosis
memegang peranan dalam mengontrol homeostatis organisme.

Mekanisme pemicu kematian sel dapat berasal dari sinyal dalam sel (jalur
intrinsik) dan dari luar sel (jalur ekstrinsik) yang diregulasi berbagai protein yang
memegang perananan penting dalam mengaktifkan apoptosis. Disregulasi sinyal
apoptosis (terlalu sedikit atau terlalu banyak) menimbulkan gangguan bagi tubuh.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang masalah di atas, maka dapat dirumuskan masalah
adalah sebagai berikut.
1. Bagaimana kematian sel yang diprogram (Apoptosis)?
2. Bagaimana apoptosis di mediasi oleh cascade proteolitik intraseluler?

1
 2

3. Bagaimana procaspases diaktifkan dengan mengikat protein adapter?

4. Bagaimana regulator intraseluler yang berperan dalam program kematian
sel?
1.3 Tujuan
Berdasarkan latar belakang masalah dan rumusan masalah, maka tujuan dari
makalah ini adalah sebagai berikut.
1. Menjelaskan kematian sel yang diprogram (Apoptosis)
2. Menjelaskan apoptosis di mediasi oleh cascade proteolitik intraseluler
3. Menjelaskan procaspases diaktifkan dengan mengikat protein adapter
4. Menjelaskan regulator intraseluler yang berperan dalam program kematian
sel.
 BAB II
PEMBAHASAN

A. Kematian Sel yang di Program (Apoptosis)

Sel-sel organisme multiseluler adalah anggota komunitas yang sangat
terorganisir. Jumlah sel dalam komunitas ini diatur dengan ketat, tidak hanya
dengan mengendalikan laju pembelahan sel tetapi juga dengan mengendalikan
laju kematian sel. Jika sel tidak lagi diperlukan maka mereka akan mematikan
dengan cara mengaktifkan program kematian intraseluler. Proses tersebut
dinamakan dengan kematian sel terprogram atau sering disebut apoptosis.
Apoptosis berasal dari bahasa Yunani yang berarti “gugur” seperti daun dari
pohon.
Jumlah apoptosis yang terjadi pada perkembangan dan jaringan hewan
dewasa dapat menjadi hal yang mencengangkan. Dalam sistem saraf vertebrata
yang sedang berkembang, misalnya hingga setengah atau lebih dari sel-sel saraf
biasanya segera mati setelah terbentuk. Pada manusia dewasa yang sehat,
miliaran sel mati di sumsum tulang dan usus setiap jamnya.
Dalam beberapa kasus, misalnya pada cakar tikus dimana kematian sel ini
selama perkembangan embrionik. Dimulai dari keluarnya struktur spadelike, dan
pemisahan tiap-tiap jari hanya dengan kematian sel-selnya.

Gambar 1.
(A) Cakar pada embrio tikus telah diwarnai dengan pewarna yang secara
khusus memperlihatkan sel-sel yang telah mengalami apoptosis. Sel-sel
apoptosis ditandai sebagai titik hijau terang antara jari yang berkembang.
(B) Kematian sel interdigital menghilangkan jaringan antara jari yang
berkembang, seperti yang terlihat satu hari kemudian, sedikit atau ada sel
apoptosis yang dapat dilihat (Alberts B,dkk, 2008).

3
 4

Pada kasus lain, sel-sel mati ketika struktur mereka tidak lagi

diperlukan. Misalnya, ketika seekor berudu berubah menjadi katak, sel-sel di
bagian ekor mati, dan ekor yang tidak diperlukan pada katak akan menghilang.

Gambar 2. Apoptosis selama metamorfosis berudu menjadi katak. Perubahan

berudu menjadi katak, sel-sel di ekor kecebong diinduksi untuk
menjalani apoptosis, sebagai konsekuensinya, ekor akan hilang.
Semua perubahan yang terjadi selama metamorfosis, termasuk
induksi dari apoptosis pada ekor, dirangsang oleh peningkatan
hormon tiroid dalam darah (Albert, 2008).

Pada banyak kasus lainnya, kematian sel membantu mengatur jumlah sel.
Dalam perkembangan sistem saraf misalnya, kematian sel menyesuaikan jumlah
sel saraf untuk menyesuaikan dengan jumlah sel target yang memerlukan inervasi.
Pada jaringan dewasa, kematian sel hampir menyeimbangkan pembelahan sel.
Jika tidak demikian, jaringan akan tumbuh atau menyusut (Albert, 2008).
Jika bagian dari hati akan dihapus dalam tikus dewasa, maka proliferasi sel
hati meningkat untuk menebus kehilangan sel tersebut. Sebaliknya, jika tikus
diobati dengan obat Fenobarbital yang merangsang pembelahan sel hati (dengan
demikian terjadi pembesaran hati) dan kemudian pengobatan fenobarital
dihentikan, apoptosis pada hati meningkat sampai hati telah kembali ke ukuran
aslinya, biasanya dalam seminggu atau lebih. Jadi, hati yang ada pada ukuran
konstan melalui regulasi tingkat kematian sel dan regulasi tingkat kelahiran sel
(Albert; 2008).

B. Apoptosis yang di Mediasi oleh Cascade Proteolitik Intraseluler

Sel yang mati akibat cedera akut biasanya membengkak dan pecah. Mereka
menumpahkan isinya ke seluruh sel terdekatnya, suatu proses yang disebut
dengan nekrosis sel dimana menyebabkan respons peradangan yang berpotensi
rusak. Sebaliknya, sel apoptosis yang dapat dikenali melalui perubahan morfologi
 5

berupa sel akan mati dengan rapi, tanpa menimbulkan kerusakan pada sel
tetangga, sel akan menyusut dan memadat, sitoskeleton hilang, membran nukleus
terbongkar, DNA terpecah menjadi fragmen, permukaan sel berubah membentuk
lobus-lobus yang berupa badan apoptotik yang akhinya terpisah. Kemudian
permukaan sel akan diubah sehingga menampilkan sifat yang menyebabkan
kematian sel akan dipercepat oleh fagositosis, baik oleh sel tetangga atau oleh
makrofag (sel fagositik khusus) sebelum kebocoran isinya terjadi.
Perubahan morfologi adalah konsekuensi dari peristiwa molekuler dan
karakteristik biokimia yang terjadi dalam sel yang mengalami apoptosis, terutama
aktivasi enzim proteolitik yang akhirnya menyebabkan pembelahan DNA serta
pembelahan banyak substrat protein tertentu yang biasanya menentukan integritas
dan bentuk sitoplasma atau organel. Apoptosis berbeda dengan kematian sel yang
diakibatkan nekrosis (Albert, 2008).
Selama nekrosis, isi selular dilepaskan tidak terkendali ke lingkungan sel
yang mengakibatkan kerusakan sel-sel sekitarnya dan respon inflamasi yang kuat
dalam yang sesuai jaringan. Apoptosis berbeda dengan kematian sel akibat
nekrosis yang mengakibatkan hilangnya integritas membran, pembengkakan dan
disrupture dari sel-sel. Selama nekrosis, isi selular dilepaskan tidak terkendali ke
lingkungan sel yang mengakibatkan kerusakan sel-sel sekitarnya dan respon
inflamasi yang kuat dalam yang sesuai jaringan (Gewies, 2003).

Gambar 3. Memperlihatkan sel yang mengalami nekrosis, terlihat bagian isi sel
yang berhamburan ke luar, hal ini dapat merusak sel tetangga,
sedangkan apoptosis diperlihatkan pd gambar B dan C, terlihat sel
tetap rapi, dengan sitoplasma memadat, terdapatnya vakulola yg besar.
 6

Mesin intraseluler yang bertanggung jawab untuk apoptosis tampaknya

serupa di semua sel hewan. Mesin ini tergantung pada keluarga protease yang
memiliki sistein di situs aktifnya dan membelah protein targetnya pada asam
aspartat tertentu. Karena itu mereka disebut caspases . Caspases disintesis dalam
sel sebagai prekursor tidak aktif, atau procaspases, yang biasanya diaktifkan oleh
pembelahan asam aspartat oleh caspases lain

C. Procaspases Diaktifkan dengan Mengikat Protein Adapter

Semua sel hewan berinti mengandung benih-benih kehancuran mereka
sendiri, dalam bentuk berbagai procaspases tidak aktif yang terletak menunggu
sinyal untuk menghancurkan sel. Oleh karena itu tidak mengherankan bahwa
aktivitas caspase diatur dengan ketat di dalam sel untuk memastikan bahwa
program kematian diadakan di cek sampai diperlukan.
Dalam memulai cascade caspase, dapat diketahui bahwa aktivasi dipicu oleh
protein adaptor yang membawa banyak salinan dari procaspases spesifik, yang
dikenal sebagai inisiator procaspases, saling berdekatan dalam kompleks atau
agregat. Dalam beberapa kasus, inisiator procaspases memiliki sejumlah kecil
aktivitas protease, dan memaksa mereka bersama-sama menjadi kompleks
menyebabkan mereka saling membelah, memicu aktivasi timbal balik mereka.
Dalam kasus lain, agregasi dianggap menyebabkan perubahan konformasi yang
mengaktifkan procaspase. Dalam beberapa saat, caspase yang diaktifkan di atas
kaskade membelah procaspases hilir untuk memperkuat sinyal kematian dan
menyebarkannya ke seluruh sel.
Secara umum apoptosis diawali dengan tahap inisiasi yang ditandai dengan
melekatnya sinyal pemicu apoptosis, baik dari dalam sel maupun dari luar sel.
Pada tahap ini akan mengaktifkan caspase dalam apoptosis. Tahap selanjutnya
adalah eksekusi, yaitu saat caspase mengangtifkan molekul caspase lainnya dan
memulai apoptosis melalui caspase cascade.
Caspase cascade memegang peranan utama yang bertanggung jawab pada
proses apoptosis sel hewan, karena terjadinya apoptosis dimediasi oleh proein
tersebut. Jalur apoptosis ini tergantung pada protease yang memiliki sistem pada
situs aktifnya dan membelah protein target mereka pada asam aspartat spesifik,
 7

yang dikenal dengan caspase (Cysteine ASPArtase Specific protease (Albert;

2008).
Caspase disintesis di dalam sel sebagai prekursor yang tidak aktif, atau
procaspase, yang biasanya diaktifkan dengan pembelahan pada asam aspartat
oleh caspase-caspase lainnya. Setelah diaktifkan, caspase akan membelah, dan
dengan demikian mengaktifkan procaspase lain, sehingga memperkuat suatu
kaskade proteolitik (Albert;2008)
Beberapa caspase yang aktif kemudian membelah protein kunci lainnya di
dalam sel. Beberapa pembelahan lamina nukleus misalnya, menyebabkan
kerusakan irreversibel pada lamina nukleus, pembelahan protein lain yang secara
normal memegang enzim degradasi DNA (a DNase) pada bentuk tidak aktif,
membebaskan DNase untuk memotong DNA di dalam nukleus. Dengan cara ini,
sel membongkar dirinya sendiri dengan cepat dan rapi, dan sel yang telah mati
tersebut secara cepat diserap dan dicerna oleh sel lain (Albert;2008)
Aktivasi jalur kematian sel intraseluler, seperti memasuki tahap baru dari
siklus sel, biasanya dipicu dengan cara yang komplek. Kaskade protease tidak
hanya merusak diri tetapi juga tidak bisa kembali semula, sehingga
setelah sel mencapai titik kritis dan bergerak menuju kehancuran maka sel
itu tidak bisa kembali baik lagi(Albert;2008)
Semua sel hewan bernukleus mengandung benih-benih kehancuran mereka
sendiri, dalam berbagai bentuk procaspase-caspase inaktif yang menunggu sinyal
untuk menghancurkan sel. Oleh karena itu tidak mengherankan bahwa aktivitas
caspase sangat diatur di dalam sel untuk memastikan bahwa
program kematian sel diadakan saat pengecekan dan sampai proses tersebut
dibutuhkan (Albert;2008).
Bagaimana procaspase diaktifkan untuk memulai kaskade caspase? Suatu
prinsip umum bahwa aktivasi dipicu oleh protein adaptor
yang membawa beberapa salinan procaspase spesifik, yang disebut dengan
inisiator procaspase-caspase, yang saling berdekatan pada suatu kompleks atau
kumpulan. Pada beberapa kasus, procaspase inisiator terdapat pada jumlah yang
kecil pada aktivitas protease, dan memaksa mereka bersama-sama ke dalam
kompleks yang menyebabkan mereka untuk membelah satu sama lain dan
 8

memicu aktivasi bersama mereka. Pada kasus lain, kumpulan ini diduga

menyebabkan perubahan konformasi yang mengaktifkan procaspase tersebut.
Pada beberapa saat, caspase aktif yang terdapat pada bagian atas membelah
procaspase-caspase untuk memperkuat sinyal kematian dan menyebar ke
seluruh sel (Albert; 2008).

Gambar 4. (A) Setiap protease bunuh diri dibuat sebagai proenzim inaktif
(procaspase), yang biasanya diaktifkan oleh pembelahan proteolitik
oleh anggota kelompok caspase lainnya. Sebagaimana ditunjukkan,
dua fragmen pembelahan berasosiasi untuk membentuk situs aktif
caspase tersebut. Enzim aktif dianggap sebagai dua tetramer dari unit-
unit lainya (tidak ditampilkan). (B) Setia molekul caspase yang
diaktifkan bisa membelah banyak molekul procaspase, sehingga
menjadi aktif. Dengan cara ini, aktivasi awal dari sejumlah kecil
molekul procaspase (disebut caspase inisiator) dapat memimpin,
melalui memperkuat reaksi berantai (kaskade), untuk aktivasi
sejumlah besar molekul procaspase. Beberapa caspase yang diaktifkan
 9

(disebut caspase efektor) kemudian membelah sejumlah protein

penting dalam sel, termasuk protein sitosol spesifik dan lamina
nukleus yang menyebabkan kematian terkontrol dari sel.

Apoptosis dapat terjadi melalui jalur ekstrinsik dan intrinsik

Apoptosis Jalur Ekstrinsik
Aktivasi procaspase dapat dipicu dari luar sel oleh aktivasi reseptor kematian
pada permukaan sel. Limfosit pembunuh misalnya, dapat menginduksi apoptosis
dengan memproduksi protein yang disebut Fas ligan, yang berikatan ke reseptor
kematian yaitu protein Fas pada permukaan sel target. Protein Fas berkerumun
kemudian merekrut protein adaptor intraselular yang mengikat dan
mengumpulkan molekul procaspase-8, yang membelah dan saling mengaktifkan
satu sama lain (Albert; 2008)
Meskipun beberapa reseptor kematian telah dijelaskan, reseptor kematian
paling dikenal adalah tipe 1 TNF reseptor (TNFR1) dan protein terkait yang
disebut Fas (CD95) dan ligan mereka disebut TNF dan Fas ligand (FasL) masing-
masing. reseptor kematian ini memiliki domain kematian intraseluler yang
merekrut protein adaptor seperti TNF receptor-terkait kematian domain (Tradd)
dan Fas-terkait domain kematian (FADD), serta protease sistein seperti caspase 8
(Sharma HP, Amit P, Jain P; 2014).
Pengikatan ligan kematian hasil reseptor kematian dalam pembentukan
sebuah situs pengikatan untuk protein adaptor dan kompleks protein ligan-
reseptor-adaptor dikenal sebagai kematian-inducing sinyal kompleks (DISC).
DISC yang memulai perakitan dan mengaktifkan pro caspase -8. Aktif caspase-8
kemudian memproses caspases efektor hilir yang kemudian membelah substrat
tertentu yang mengakibatkan kematian sel (Sharma HP, Amit P, Jain P; 2014).
Molekul caspase-8 yang telah diaktifkan kemudian mengaktifkan procaspase
ujung untuk menginduksi apoptosis. Beberapa sel yang stres atau rusak, bunuh
diri dengan memproduksi Fas ligan dan Fas protein, sehingga memicu
kaskade caspase intraseluler (Albert; 2008).
 10

Apoptosis Jalur Intrinsik

Jalur intrinsik dimulai dalam sel tepatnya di organel sel mitokondria. Diawali
faktor pemicu saat sel berada dalam keadaan stres. Kondisi tersebut antara lain
hipoksia, kerusakan genetik, konsentrasi tinggi ion kalsium sitosolik, stres
oksidatif yang ekstrim memicu inisiasi jalur mitokondria menghasilkan
peningkatan permeabilitas membran mitokondria (Sharma HP, Amit P, Jain P;
2014).

Kebanyakan kondisi apoptosis-inducing melibatkan gangguan potensi

transmembran dalam mitokondria (Δψ) Serta disebut permeabilitas transisi (PT),
peningkatan mendadak dari permeabilitas membran mitokondria bagian dalam
untuk zat terlarut dengan massa molekul di bawah sekitar 1,5 kDa. Bersamaan,
osmotik pembengkakan mitokondria telah diamati oleh masuknya air ke dalam
matriks dengan pecahnya akhirnya membran mitokondria bagian luar, yang
mengakibatkan pelepasan protein proapoptotik dari ruang antarmembran
mitokondria ke dalam sitoplasma (Sharma HP, Amit P, Jain P; 2014).

Peningkatan permeabilitas membran memicu agregasi procaspase dan

aktivasi dari dalam sel. Tahap awal mitokondria yang diinduksi untuk melepaskan
protein pembawa elektron yaitu sitokrom c ke dalam sitosol, dimana protein ini
mengikat dan mengaktifkan sebuah protein adaptor yang disebut Apaf-1. Jalur
mitokondria dari aktivasi procaspase ini disebut sebagai bentuk apoptosom yang
mempercepat dan memperkuat kaskade caspase (Albert; 2008)

Setelah caspases inisiator telah diaktifkan, mereka proteolitik dapat

mengaktifkan efektor procaspases-3, -6, dan -7 yang kemudian membelah satu set
spesifik substrat protein, termasuk procaspases sendiri, sehingga dalam mediasi
dan amplifikasi sinyal kematian dan akhirnya dalam pelaksanaan kematian sel
dengan semua fitur morfologi dan biokimia biasanya diamati (Sharma HP, Amit
P, Jain P; 2014)
 11

Kerusakan DNA misalnya, seperti yang dibahas sebelumnya, dapat memicu

apoptosis. Respon ini biasanya membutuhkan protein p53, yang dapat
mengaktifkan transkripsi gen yang mengkode protein yang mendorong pelepasan
sitokrom c dari mitokondria. Protein ini termasuk dalam kelompok Bcl-2 (Albert;
2008).

Gambar 5. Apoptosis oleh stimulus intraseluler dan ekstraseluler.

(A) Aktivasi Ekstraseluler. Sebuah limfosit pembunuh membawa Fas
ligan yang berikatan dan mengaktifkan Fas protein pada permukaan sel
target. Adaptor protein berikatan ke wilayah intraseluler dari kumpulan
Fas protein, menyebabkan agregasi molekul procaspase-8. Dan
kemudian membelah satu sama lain untuk memulai kaskade caspase.
(B) Aktivasi Intraselular. Mitokondria menghasilkan sitokrom c, yang
berikat dan menyebabkan agregasi dari protein adaptor Apaf-1. Apaf-1
berikatan dan mengumpulkan molekul procaspase-9, yang mengarah
pada pembelahan molekul ini dan memicu kaskade caspase. Protein
lain yang berkontribusi pada apoptosis juga dihasilkan dari
ruang intermembrane mitokondria.
 12

D. Regulator Intraseluler yang berperan dalam program kematian sel

1. Bcl-2
Bcl-2 keluarga protein terdiri dari protein pro-apoptosis dan anti-apoptosis
yang memainkan peran penting dalam regulasi apoptosis, terutama melalui jalur
intrinsik karena mereka berada pada bagian hulu dari kerusakan sel ireversibel
dan bertindak terutama pada tingkat mitokondria. Bcl-2 dikodekan oleh gen Bcl2
adalah protein pertama dari keluarga ini untuk diidentifikasi lebih dari 20 tahun
yang lalu, yang namanya berasal dari limfoma sel B 2, anggota kedua dari
berbagai protein yang ditemukan dalam limfoma sel B manusia dengan t (14; 18)
translokasi kromosom (Sharma HP, Amit P, Jain P; 2014)
Lokasi dari semua anggota Bcl-2 berada di membran mitokondria bagian luar.
Mereka adalah dimmer yang bertanggung jawab untuk permeabilitas membran
baik dalam bentuk saluran ion atau melalui penciptaan pori-pori. Berdasarkan
fungsi mereka dan homologi (BH) domain Bcl-2 anggota keluarga dibagi lagi
menjadi tiga kelompok. Kelompok pertama adalah protein anti-apoptosis yang
berisi semua empat domain BH dan mereka melindungi sel dari rangsangan
apoptosis. Beberapa contoh adalah Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, Bcl-w, A1 / BFL-1, dan
Bcl-B / Bcl2L10. Kelompok kedua terdiri dari BH3 hanya protein, dinamakan
demikian karena dibandingkan dengan anggota lain, mereka dibatasi ke domain
BH3. Contohnya termasuk Bid, Bim, Puma, Noxa, Bad, Bmf, HRK, dan Bik.
Dalam masa stres seluler seperti kerusakan DNA, faktor pertumbuhan
kekurangan dan stres retikulum endoplasma, yang BH3-satunya protein, yang
penggagas apoptosis, diaktifkan. Oleh karena itu, mereka pro-apoptosis. Anggota
kelompok ketiga berisi semua empat BH domain dan mereka juga pro-apoptosis
(Sharma HP, Amit P, Jain P; 2014)
Kelompok Bcl-2  dari protein intraseluler membantu mengatur aktivasi
procaspase. Beberapa anggota dari kelompok ini, seperti Bcl-2 itu sendiri atau
Bcl-XL, menghambat apoptosis, setidaknya sebagian dengan memblokir pelepasan
sitokrom c dari mitokondria. Anggota lain dari kelompok Bcl-2 tidak termasuk
inhibitor kematian, tapi malah mendorong aktivasi procaspase dan kematian sel
(Albert; 2008)
 13

Beberapa promotor apoptosis, seperti Bad, berfungsi dengan mengikat dan

menonaktifkan anggota kelompok inhibitor kematian, sedangkan yang lain,
seperti Bax dan Bak, merangsang pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Jika gen
pengkode Bax dan Bak tidak aktif, sel-sel yang sangat resisten terhadap sebagian
besar ransangan induksi apoptosis, menunjukkan pentingnya pentingnya protein
ini dalam induksi apoptosis. Bax dan Bak ini diaktifkan oleh anggota pendorong
apoptosis lainnya dari kelompok Bcl-2 seperti Bid (Albert; 2008)
Kelompok penting lainnya dari regulator apoptosis intraseluler adalah IAP
(inhibitor dari apoptosis). Protein ini diduga menghambat apoptosis dengan dua
cara: (1) mereka mengikat beberapa procaspase untuk mencegah aktivasi mereka,
dan (2) mereka mengikat caspase untuk menghambat aktivitas mereka. Protein
IAP awalnya ditemukan sebagai protein yang diproduksi oleh virus serangga
tertentu yang digunakannya untuk mencegah sel yang terinfeksi dari bunuh diri
sebelum virus memiliki waktu untuk bereplikasi. Ketika mitokondria melepaskan
sitokrom c untuk mengaktifkan Apaf-1, mereka juga melepaskan sebuah protein
yang menghalangi IAP, sehingga sangat meningkatkan efisiensi
proses aktivasi kematian (Albert; 2008)
Program kematian sel intraseluler juga diatur oleh sinyal ekstraseluler,
yang dapat mengaktifkan atau menghambat apoptosis itu. Molekul-molekul sinyal
terutama bertindak dengan mengatur level atau aktivitas anggota kelompok Bcl-2
dan IAP (Albert; 2008).

2. Inhibitor protein apoptosis (IAP)

Apoptosis, sitokinesis dan transduksi sinyal diatur oleh sekelompok
protein struktural dan fungsional yang sama yang merupakan inhibitor apoptosis.
Mereka dicirikan oleh adanya domain protein baculovirus IAP ulangi (BIR).
Sampai saat ini delapan IAP telah diidentifikasi, yaitu sebagai, naip (BIRC1), c-
IAP1 (BIRC2), c-IAP2 (BIRC3), X-linked IAP (XIAP, BIRC4), Survivin
(BIRC5), Apollon (BRUCE, BIRC6 ), Livin / ML-IAP (BIRC7) dan IAP-seperti
protein 2 (BIRC8). IAP adalah inhibitor endogen caspases dan dengan mengikat
domain BIR dilestarikan mereka ke situs aktif caspases, mereka dapat
menghambat aktivitas caspase (Sharma HP, Amit P, Jain P; 2014)
 14

Protein IAP mengatur kematian sel dengan menghambat caspase. Contoh

anggota IAP adalah protein XIAP yang secara langsung mengikat dan
menghambat cspase, khususnya caspase 3, 7 dan 9. Selai itu protein XIAP
mencegah fungsi efektor hilir. Penghambatan XIAp diinisiasi melaui jalur
apoptosis melalui mitokondria. Beberapa anggota protein IAP termasuk c-IAP
dan XIAP memiliki domain ring yang berfungsi sebagai E3 ligase ubiquitin, yang
merupakan komponen penting dalam cascade ubiquitinatin enzimatik (Kojab AJ,
Duckett CS; 2015)
 15

BAB III
PENUTUP

3.1 Kesimpulan
Pada organisme multiseluler, sel-sel yang tidak lagi dibutuhkan atau
merupakan ancaman bagi organisme dihancurkan oleh proses bunuh diri sel yang
diatur secara ketat yang dikenal sebagai sel mati terprogram, atau apoptosis.
Apoptosis dimediasi oleh enzim proteolitik disebut caspases,
yang memicu kematian sel dengan membelah protein tertentu di dalam sitoplasma
dan inti sel (nukleus). Caspase terdapat pada semua sel sebagai prekursor yang
tidak aktif, atau disebut juga procaspases, yang biasanya diaktifkan oleh
pembelahan oleh caspase lainnya, menghasilkan kaskade caspase proteolitik.
Semua sel hewan bernukleus mengandung benih-benih kehancuran mereka
sendiri, dalam berbagai bentuk procaspases inaktif yang menunggu sinyal untuk
menghancurkan sel. Proses aktivasi dimulai oleh sinyal kematian ekstraseluler
atau intraselular, yang menyebabkan molekul adaptor intraselular untuk
berkumpul dan mengaktifkan procaspase. Aktivasi caspase diatur oleh keluarga
protein Bcl-2, p53 dan IAP.
 DAFTAR PUSTAKA

Albert, B., A. Johnson, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, P. Walter. 2008. Molecular

Biology of The Cell. New York: Garland Science, Taylor & Francis
Group.

Campbell Dan Reece.(2008),  Biologyedisi 8,  Jakarta, Erlangga.

Gewies A. 2003. Introduction to Apoptosis.

Lumongga; 2008. Apoptosis. Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran.

Universitas Sumatera Utara.

Kojab AJ, Duckett Colins S. 2015. Inhibitor of apoptosis intraseluler signaling

intermediet. FEBS Journal 283(2016) 221-231.

Sharma HP, Amit P, Jain P. 2014. Apoptosis (Program Cell Death) A-Review.
Albert. Volume 3, issue 4, 1854-1872.