Diagnosis Laboratorium dan

Pemantauan Vi ral Hepat itu

Kunatum Prasidthrathsint, MD Sebuah , b , c , d , e ,

Jack T. Stapleton, MD Sebuah , c , d , e , *

KATA KUNCI

Viral hepatitis Diagnostik virus Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E

POIN PENTING

Hepatitis virus dapat disebabkan oleh banyak virus, meskipun 5 virus dinamai berdasarkan manifestasi utamanya yang
menyebabkan infeksi hati (hepatitis A, B, C, D, dan E).

Meskipun gambaran klinis dari hepatitis virus tidak cukup untuk menentukan penyebabnya, diagnosis yang tepat dari hepatitis
A dan B akut dapat dilakukan dengan metode serologis.

Meskipun karakterisasi pasti dari durasi infeksi tidak dimungkinkan untuk hepatitis C, D, dan E, diagnosis infeksi yang sedang
berlangsung dapat dilakukan dengan menggunakan metode amplifikasi serologi dan asam nukleat.

Tes diagnostik virus hepatitis sangat penting untuk memulai pengobatan dan / atau memantau tanggapan pengobatan pada
hepatitis B, C, dan D.

PENGANTAR

Kata hepatitis berasal darinya, yang berarti peradangan, dan hepar, kata Yunani untuk hati. Banyak kondisi, termasuk
konsumsi alkohol dan obat-obatan, dapat menyebabkan peradangan hati. Meskipun banyak infeksi virus dan bakteri
menyebabkan hepatitis (misalnya, cytomegalovirus, virus Epstein-Barr, influenza, virus demam kuning), 5 virus

Pengungkapan: Tidak ada hubungan komersial yang relevan untuk diungkapkan.

Pendanaan: Hibah Tinjauan Merit Departemen Urusan Veteran BX000207 (JT Stapleton), dan NIAID R56AI126493

Sebuah Divisi Penyakit Menular, Departemen Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Iowa Carver, Iowa City, IA, AS; b Divisi
Mikrobiologi Klinik, Departemen Patologi, Fakultas Kedokteran Universitas Iowa Carver, Iowa City, IA, AS; c Departemen Mikrobiologi
dan Imunologi, Fakultas Kedokteran Universitas Iowa Carver, Iowa City, IA, AS; d Rumah Sakit dan Klinik Universitas Iowa, SW54,
GH, 200 Hawkins Drive, Iowa City, IA

52242, AS; e Pelayanan Pengobatan dan Penelitian, Pusat Perawatan Kesehatan Administrasi Veteran Kota Iowa, Kota Iowa, IA, AS

* Penulis yang sesuai. UIHC, SW54, GH, 200 Hawkins Drive, Iowa City, IA 52242.
Alamat email: jack-stapleton@uiowa.edu

Klinik Gastroenterol N Am - (2019) -–-

https://doi.org/10.1016/j.gtc.2019.02.007 gastro.theclinics.com
0889-8553 / 19 / Diterbitkan oleh Elsevier Inc.
2 Prasidthrathsint & Stapleton

terutama menginfeksi hati dan dinamai menurut penyakit klinis: hepatitis A sampai E. Keenam, virus hepatitis G,
awalnya dianggap menyebabkan hepatitis, tetapi penelitian selanjutnya tidak mengkonfirmasi hipotesis ini. 1 Virus ini
tidak dibahas dalam ulasan ini.
Gejala hepatitis tidak spesifik untuk satu virus hepatitis, dan dengan demikian gambaran klinis tidak membedakan
antara penyebab virus yang berbeda. Infeksi virus hepatitis mungkin ringan atau tanpa gejala. Dalam kasus yang
bergejala, hepatitis akut dikaitkan dengan penyakit seperti flu, demam, kelelahan, kehilangan nafsu makan, sakit perut,
mual, muntah, penyakit kuning, urin berwarna gelap, tinja berwarna tanah liat, dan (jarang) hepatitis fulminan. Hepatitis
kronis seringkali tidak bergejala atau bergejala ringan. Seiring waktu, hepatitis virus kronis dapat menyebabkan
peradangan persisten, yang menyebabkan fibrosis dengan hasil sirosis, gagal hati, dan karsinoma hepatoseluler.

Cara penularan hepatitis A dan E terutama melalui air atau makanan yang terkontaminasi (fecal-oral), meskipun
virus hepatitis A (HAV) terkait transfusi telah terjadi. Hepatitis B dan C ditularkan melalui hubungan seksual dan
parenteral, dan secara vertikal dari ibu ke anak. Hepatitis D hanya ditularkan dengan virus hepatitis B (HBV), seperti
yang akan dijelaskan nanti.

Pengujian diagnostik mikroba semakin banyak menggunakan pengujian molekuler untuk pengujian asam nukleat
(NAT; misalnya, menggunakan reaksi rantai polimerase [PCR]) atau protein mikroba menggunakan spektrometri massa
karena deteksi patogen yang lebih sensitif dan spesifik. Namun, pada virus hepatitis, tes serologi tetap menjadi andalan
diagnosis. Dalam beberapa keadaan, serologi membutuhkan metode NAT bersamaan. Memahami cara penularan
hepatitis, riwayat alamiah dan kinetika virus, dan batasan pengujian diperlukan untuk memilih tes diagnostik yang tepat
untuk hepatitis virus.

HEPATITIS A VIRUS

HAV adalah virus RNA untai tunggal beralasan positif yang diklasifikasikan sebagai anggota genus Hepatovirus dalam
famili Picornaviridae. Viral RNA secara langsung diterjemahkan menjadi poliprotein tunggal yang dibelah oleh protease
virus menjadi produk protein struktural dan nonstruktural. Meskipun ada 7 genotipe HAV, hanya ada satu serotipe. HAV
ditularkan dengan menelan makanan atau air yang terkontaminasi, dan memasuki aliran darah melalui orofaring atau
epitel usus. Ini dikirim ke hati, di mana ia bereplikasi dalam sel hepatosit dan Kupffer. Meskipun secara klasik dianggap
sebagai virus yang tidak memiliki amplop, data terbaru menunjukkan bahwa partikel yang berkembang semu dilepaskan
dari sel ke aliran darah atau ke pohon bilier. Virus yang dilepaskan ke pohon bilier diangkut ke saluran pencernaan
untuk dikeluarkan, 2 Partikel-partikel yang tidak terbungkus diekskresikan sangat tahan terhadap tekanan lingkungan dan
dapat tetap menular untuk periode waktu yang lama.

Kebanyakan infeksi HAV tidak bergejala pada anak kecil; Namun, HAV lebih sering menyebabkan penyakit pada
anak-anak dan orang dewasa. Waktu rata-rata dari pajanan hingga penyakit klinis adalah 4 minggu (kisaran, 2-6
minggu), dan tingkat RNA virus tinja menurun dengan cepat pada saat penyakit klinis ( Gambar 1 ). 3 Antibodi anti-HAV
dan sel T sitotoksik spesifik HAV terdeteksi saat sakit. Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa
patogenesis HAV dimediasi secara imunologis. Penyakit biasanya berlangsung kurang dari 1 bulan; namun, hepatitis
kambuh dan, jarang, hepatitis A fulminan terjadi. Berbagai komplikasi ekstrahepatik dijelaskan, termasuk artritis dan
vaskulitis. Setelah infeksi, tidak ada penyakit hati sisa, dan anti-HAV melindungi dari infeksi ulang.

Evaluasi Diagnostik

Viremia HAV dimulai sebelum penyakit dan ekskresi virus ke dalam tinja melalui puncak pohon bilier sekitar waktu
peningkatan tingkat enzim hati maksimal (lihat Gambar 1 ). Anti-HAV
 Pemantauan Viral Hepatitis 3

Gambar 1. Kinetika temuan virus, serologis, dan klinis pada infeksi HAV. ALT, alanine transaminase; IgM, imunoglobulin M.

antibodi terdeteksi pada atau segera setelah peningkatan level alanine transaminase (ALT). Awalnya, antibodi isotipe
anti-HAV immunoglobulin (Ig) M terdeteksi, dan ini biasanya menurun di bawah batas deteksi dalam 6 bulan setelah
infeksi. Sebelum level IgM menurun, IgG anti-HAV terdeteksi. Anti-HAV IgG bersifat protektif dan bertahan seumur
hidup. Pengukuran antibodi anti-HAV total mengidentifikasi isotipe IgG dan IgM, dan, jika ada, ada perlindungan seumur
hidup terhadap infeksi ulang. Antibodi total tidak membedakan infeksi akut dan kronis. Tes antibodi spesifik IgM
diperlukan, dan, jika positif, tes merupakan diagnostik infeksi akut. Karena HAV adalah penyakit akut sembuh sendiri,
dan antibodi IgM ada sebelum dan selama infeksi, tidak ada indikasi klinis untuk mendeteksi virus baik dengan metode
deteksi antigen atau RNA. Akibatnya, tidak tersedia deteksi antigen HAV atau pengujian NAT yang tersedia secara
komersial.

HEPATITIS B VIRUS

HBV adalah virus DNA beruntai ganda sebagian dalam keluarga Hepadnaviridae. HBV diklasifikasikan menjadi 10
genotipe, A sampai J. 4 Meskipun genotipe memiliki distribusi geografis yang berbeda dan tingkat perkembangan
penyakit yang berbeda, 4,5 penggunaan klinis dari penentuan genotipe membutuhkan studi lebih lanjut. 6 Virus HBV yang
menular terdiri dari selubung lipoprotein (antigen permukaan hepatitis B [HBsAg]), protein atau antigen inti hepatitis B
(HBc) virus atau antigen (HBcAg), yang berkumpul menjadi kapsid yang membungkus genom DNA sirkuler beruntai
ganda sebagian. ( Gambar 2 SEBUAH). Partikel ini juga membawa DNA polimerase yang bergantung pada RNA (RdDp
atau reverse transcriptase). Replikasi DNA menggunakan perantara RNA, menjelaskan mengapa beberapa obat
antivirus human immunodeficiency virus (HIV) aktif melawan HBV. Prekursor protein inti (prekursor) mengandung
daerah 28-asam amino di ujung N. HBcAg terpotong yang mengandung regio precore disebut antigen e hepatitis B
(HBeAg). HBeAg ini dapat disekresikan oleh sel yang terinfeksi dan merupakan penanda replikasi dan infektivitas HBV. 7
HBsAg dilepaskan ke aliran darah pada konsentrasi tinggi dalam partikel bola atau tubular besar ( Gambar 2 B, C). Pola
spesifik antigen dan antibodi virus muncul selama infeksi akut dan kronis. Oleh karena itu, memahami antigen HBV
yang berbeda sangat penting untuk menafsirkan tes diagnostik untuk infeksi HBV.
4 Prasidthrathsint & Stapleton

Gambar 2. Partikel virus HBV. ( SEBUAH) Partikel infeksius (Dane) mengandung HBsAg, genom DNA untai ganda sebagian (dsDNA),
DNA polimerase yang bergantung pada RNA virus, dan HBcAg. HBsAg dilepaskan ke serum sebagai partikel bola ( B) atau struktur
tubular ( C). Partikel-partikel ini tidak membawa DNA virus, HBcAg, atau polimerase virus. ssDNA, DNA untai tunggal.

Sejarah Alam

HBV terutama menginfeksi hepatosit, meskipun DNA virus juga terdeteksi dalam sel mononuklear darah tepi. DNA virus
terdeteksi dalam serum menggunakan metode NAT dalam 2 sampai 5 hari setelah akuisisi. 8,9 Deteksi DNA sangat
sensitif dan dengan demikian menjadi penanda replikasi HBV aktif yang andal. HBsAg dideteksi menggunakan metode
serologi dan terdeteksi 1 sampai 2 minggu setelah deteksi DNA HBV. 10 Deteksi HBsAg menunjukkan replikasi HBV
aktif. Karena replikasi virus dapat ditentukan secara serologis, DNA HBV biasanya tidak diuji sampai HBsAg terdeteksi.

Kurang dari 15% pasien dengan infeksi HBV memiliki hepatitis klinis, dan kurang dari separuh di antaranya
mengembangkan penyakit kuning. 11 Penyakit klinis berkorelasi dengan usia dan kematangan imunologi, dan bayi baru
lahir serta anak-anak jarang memiliki penyakit klinis yang signifikan. Secara keseluruhan, sekitar 95% orang yang
imunokompeten yang terinfeksi HBV mengalami infeksi HBV yang sembuh sendiri, sebagian besar sembuh total.
Individu yang tersisa mengembangkan infeksi kronis. Tingkat pembersihan viremia berbanding terbalik dengan
besarnya penyakit klinis; dengan demikian infeksi kronis meningkat pada bayi baru lahir dan individu yang
kekebalannya terganggu yang jarang terkena hepatitis. 11,12 Penularan vertikal dari ibu yang terinfeksi HBV ke anaknya
menyebabkan infeksi kronis pada sekitar 90% kasus. 13

Pasien dengan gejala mungkin mengalami periode preicteric atau prodromal diikuti oleh hepatitis klinis yang
biasanya terjadi 11 hingga 24 minggu setelah pajanan. 8,9 Peningkatan puncak tingkat enzim hati terjadi setelah
pengembangan tanggapan kekebalan spesifik HBV, mendukung komponen patogenesis hati HBV yang dimediasi oleh
kekebalan. Pada mereka yang menderita penyakit klinis, gejala umumnya membaik saat penyakit kuning berkembang,
biasanya 2 hingga 6 minggu setelah kadar DNA HBV serum puncak. Pada infeksi akut dan sembuh sendiri, tingkat DNA
HBV dan HBsAg umumnya menurun di bawah batas deteksi dalam 3 sampai 4 bulan pertama setelah infeksi. 8

Evaluasi serologis infeksi

Antigen inti dan antibodi virus hepatitis B. Antibodi pertama yang muncul ditujukan untuk melawan protein inti (anti-HBc;
Gambar 3 ). Antibodi anti-HBc pertama adalah isotipe IgM, dan ini beralih ke isotipe IgG selama 3 sampai 6 bulan.
Setelah antibodi IgG anti-HBc berkembang, mereka terdeteksi seumur hidup pada kebanyakan individu, dan diukur dari
 Pemantauan Viral Hepatitis 5

Gambar 3. Temuan virus dan serologis pada infeksi HBV akut. "Jendela" adalah waktu antara antigen permukaan positif dan antibodi,
yang tidak terdeteksi kecuali antibodi anti-HBc diukur.

anti-HBc total (mendeteksi isotipe IgG dan IgM anti-HBc) adalah penanda terbaik untuk mendokumentasikan infeksi
HBV sebelumnya terlepas dari hasil serologis lainnya. Anti-HBc total tidak menunjukkan waktu infeksi, dan pengukuran
IgM anti-HBc diperlukan untuk menentukan apakah infeksi tersebut baru terjadi (lihat Gambar 3 ; Gambar 4 ).

Antigen permukaan dan antibodi virus hepatitis B. Pada infeksi akut sembuh sendiri, antibodi terhadap HBsAg
terdeteksi setelah pembersihan HBsAg dan munculnya anti-HBc IgG. Antigen permukaan anti-hepatitis B (HBs)
umumnya terdeteksi dalam 6 bulan setelah infeksi dan merupakan penanda perlindungan terhadap infeksi ulang. 14 Vaksin
HBV saat ini terdiri dari partikel HBsAg rekombinan (tidak menular) yang menimbulkan anti-HBs (lihat

Gambar 2 B, C), dengan demikian individu yang divaksinasi memiliki antibodi anti-HBs yang terdeteksi dalam serum. 14

Ada tidaknya anti-HBc total membedakan infeksi sebelumnya dengan vaksinasi pada antibodi permukaan hepatitis B
(HBsAb) -positif, karena vaksinasi tidak menimbulkan anti-HBc. 13 Karena ada periode waktu (jendela) ketika HBsAg dan
anti-HBs keduanya negatif selama infeksi akut, skrining untuk infeksi HBV harus mencakup tes anti-HBc total (lihat Gambar
3 ).

Gambar 4. Temuan virus dan serologis pada infeksi HBV kronis.

6 Prasidthrathsint & Stapleton

Meskipun polanya masuk Gambar. 3 dan 4 sangat konsisten, satu pola serologi terjadi yang sulit untuk diselaraskan
dengan pengambilan keputusan klinis. Secara khusus, DNA HBV tanpa anti-HBc yang terdeteksi terjadi pada orang
dengan gangguan kekebalan tubuh dengan hepatitis akut (13,8%), pada pengaktifan kembali HBV (41,4%), dan
hepatitis B kronis (44,8%). 15–18

Kira-kira setengah dari pasien ini mengembangkan anti-HBc dari waktu ke waktu (seringkali pada tingkat yang rendah), atau
HBc terdeteksi menggunakan tes anti-HBc yang berbeda. 18 Tidak ada mutasi yang telah diidentifikasi dalam urutan protein inti
pada individu-individu ini, sehingga skenario ini tampaknya mewakili defek pengenalan kekebalan. 18 Oleh karena itu, tidak
disarankan untuk mengandalkan satu hasil anti-HBc-negatif untuk menyingkirkan infeksi HBV pada pejamu yang
immunocompromised dan mengulangi pengujian anti-HBc atau menggunakan metode pengujian serologi yang berbeda harus
dipertimbangkan. 18

Antigen e dan antibodi virus hepatitis B. HBeAg adalah varian dari HBcAg dan dilepaskan ke sirkulasi segera setelah
infeksi. Perkembangan anti-HBe dan hilangnya HBeAg selama infeksi akut yang sembuh sendiri merupakan prediktor
pembersihan. Pada infeksi kronis, pengembangan anti-HBe terjadi di akhir infeksi, biasanya setelah beberapa tahun.
Serokonversi ke anti-HBe menunjukkan hasil yang baik yang menandai transisi dari tingkat replikasi yang tinggi ke
tingkat replikasi yang rendah terkait dengan hepatitis B. yang tidak aktif. Namun, beberapa orang dengan anti-HBe
menunjukkan gangguan hati aktif. Mutasi dalam urutan asam amino precore telah diidentifikasi, menunjukkan bahwa
mutasi mengakibatkan serokonversi menjadi anti-HBe. 19,20

Infeksi virus hepatitis B kronis

Infeksi HBV kronis didefinisikan sebagai deteksi HBsAg pada setidaknya 2 kejadian terpisah yang diukur dengan jarak
paling sedikit 6 bulan. 21,22 Respon imun sel inang terhadap hepatosit yang terinfeksi virus dianggap bertanggung jawab
atas peradangan hati yang menyebabkan kerusakan hati. Respon ini berkontribusi pada perkembangan sirosis dan
karsinoma hepatoseluler pada infeksi HBV kronis. Ada 4 fase dalam HBV kronis yang penting dalam memutuskan
kapan akan mengobati HBV. Ini dirangkum sebagai berikut:

1. Imunotoleransi. Pasien asimtomatik dengan HBsAg positif, HBeAg, dan tingkat enzim hati normal. DNA HBV tinggi (>
20.000 unit internasional [IU] / mL).
2. Penyakit imunoaktif HBeAg-positif. Individu mungkin atau mungkin tidak memiliki penyakit hati klinis. HBsAg dan
HBeAg positif, anti-HBe positif atau negatif, peningkatan kadar enzim hati (> 2 kali batas atas tingkat ALT normal),
dan DNA HBV tinggi (> 20.000 IU / mL).

3. HBeAg-negatif, penyakit tidak aktif (HBV kronis tidak aktif atau infeksi replikatif rendah). HBsAg positif, HBeAg negatif
(anti-HBe positif), tingkat ALT normal, tingkat DNA HBV rendah (<2000 IU / mL). Mungkin ada fibrosis dari
peradangan sebelumnya.
4. Penyakit imunoreaktif HBeAg-negatif. HBsAg negatif, HBeAg (antiHBe positif), peningkatan level enzim hati (> 2 kali
batas atas dari ALT normal), level DNA HBV sedang hingga tinggi (> 2000 IU / mL).

Meskipun fase patogenesis HBV ini tidak memiliki gambaran klinis yang unik, penyakit umumnya asimtomatik pada
fase imunotoleransi dan fase penyakit tidak aktif HBeAg-negatif tetapi lebih aktif pada fase penyakit imunoreaktif
HBeAg-positif dan penyakit imunoreaktif HBeAg-negatif. Karena penyakit kekebalan HBeAg-positif atau penyakit
imunoreaktivasi HBeAg-negatif dapat berkembang menjadi gagal hati, pengobatan awal dianjurkan dalam situasi ini.
Tingkat DNA HBV dapat berfluktuasi, meskipun terus meningkat (> 20.000 IU / mL) pada individu dengan HBeAg yang
terdeteksi. DNA HBV dapat membedakan pembawa tidak aktif dari pasien dengan hepatitis B kronis HBeAg-negatif. 23 Penderita
kronis tidak aktif
 Pemantauan Viral Hepatitis 7

hepatitis B biasanya memiliki tingkat DNA HBV kurang dari 2000 IU / mL, sedangkan mereka yang memiliki kekebalan aktif
hepatitis B memiliki tingkat DNA HBV lebih dari 20.000 IU / mL.

PENGUJIAN DIAGNOSTIK
Deteksi Virus

Antigen permukaan hepatitis B dan deteksi antigen e hepatitis B.

Antigen HBV dideteksi menggunakan immunoassay fase padat. Partikel HBsAg atau protein HBeAg ditangkap ke fase
padat dengan serum monoklonal atau poliklonal dan antibodi sekunder berlabel untuk antigen spesifik digunakan untuk
deteksi. Tes ini menggunakan mikropartikel dan otomatis. Metode deteksi saat ini menggunakan metode polarisasi
enzimatis, chemiluminescence, atau fluoresensi untuk mendeteksi antigen. 24 Tes HBsAg mendeteksi minimal 0,7 ng /
mL HBsAg, dengan tes yang lebih baru memiliki batas deteksi hingga 0,13 ng / mL. 25

Ada kekhawatiran bahwa beberapa tes tidak dapat mendeteksi varian HBsAg dengan mutasi di wilayah antigenik
utama yang mengakibatkan perubahan konformasi. Banyak immunoassay HBsAg menggunakan antibodi yang
ditujukan untuk melawan determinan (a) antigenik utama. Mutasi di wilayah ini dapat menyebabkan hasil negatif palsu
dengan beberapa pengujian. 26–28 Jadi, infeksi akut harus selalu mencakup skrining untuk anti-HBc atau DNA HBV. 29 Penghitungan
HBsAg tidak diperlukan pada pasien dengan hepatitis B kronis, meskipun HBsAg kuantitatif telah digunakan dalam
memantau pasien yang menerima terapi berbasis interferon. 22

Pengujian amplifikasi asam nukleat

Reaksi berantai DNA polimerase virus hepatitis B. Tes DNA HBV kuantitatif penting untuk menentukan kebutuhan
pengobatan HBV dan untuk mengevaluasi tanggapan pengobatan. 22 Tes NAT sensitivitas tinggi penting untuk diagnosis
HBV kronis HBeAgnegatif dan HBV tersembunyi, di mana konsentrasi DNA mungkin rendah. 30

Metode penghitungan DNA HBV saat ini menggunakan PCR waktu nyata, yang memiliki kinerja analitik yang sangat
baik, termasuk batas deteksi yang rendah dan rentang linier yang luas. 30

Namun, karakteristik bervariasi di antara platform komersial yang berbeda. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) telah
menghasilkan standar DNA HBV dan hasilnya harus diberikan di IU. 31 Namun demikian, hasil kuantitatif dapat bervariasi
dan praktik terbaik untuk mengikuti tingkat DNA adalah menggunakan pengujian yang sama dari laboratorium yang
sama jika memungkinkan. 30

Serologi

Inti anti-hepatitis B, permukaan anti-hepatitis B, dan anti-hepatitis B e

Deteksi komersial antibodi anti-HBc, anti-HBs, dan anti-HBe menggunakan metodologi enzymelinked immunosorbent
assay (ELISA). Beberapa versi dari setiap pengujian tersedia menggunakan metode deteksi dan instrumentasi yang
berbeda. 2 metode yang paling umum digunakan menggunakan pendekatan kompetitif (anti-HBc dan anti-HBe) atau
fase padat, pendekatan tipe sandwich (anti-HBs). 14,32

Pengujian Genotipe

Saat ini, pengujian komersial genotipe HBV tidak direkomendasikan untuk perawatan klinis, dengan pengecualian
pengujian sebelum terapi berbasis interferon atau ketika pengetahuan tentang genotipe HBV dapat membantu
stratifikasi risiko perkembangan penyakit. 21,22

Pengujian Resistensi

Karena penularan mutasi resistansi jarang terjadi di Amerika Utara, pengujian resistansi tidak dianjurkan pada pasien
yang belum pernah menggunakan pengobatan sebelum memulai terapi. 33

Resistensi antivirus mungkin berguna untuk pasien dengan pengalaman pengobatan sebelumnya
8 Prasidthrathsint & Stapleton

dengan terobosan virologi atau persisten saat menggunakan terapi antivirus seperti yang didefinisikan oleh peningkatan
10 kali lipat dalam serum HBV DNA dari titik nadirnya selama pengobatan. 22 Resistensi ditentukan dengan
mengevaluasi variasi urutan spesifik dalam gen polimerase dan mengidentifikasi polimorfisme yang diketahui
berkorelasi dengan resistensi antivirus in vitro atau in vivo. Metode saat ini termasuk pembatasan polimorfisme panjang
fragmen, hibridisasi, dan metodologi sekuensing, dan pengujian biasanya memerlukan konsentrasi DNA HBV yang
lebih besar dari 1000 IU / mL.

PENGGUNAAN LABORATORIUM DALAM PEMANTAUAN

Studi Dasar

Pasien dengan infeksi HBV kronis harus dievaluasi untuk menentukan fase infeksi seperti yang dijelaskan sebelumnya.
ALT, DNA HBV, dan HBeAg harus diukur, dan fibrosis hati dihitung untuk memungkinkan prediksi hasil jangka panjang
dan menginformasikan keputusan pengobatan. Pada pasien yang menerima pengobatan, kadar DNA HBV adalah
metode utama untuk menentukan tanggapan pengobatan. Oleh karena itu, pengujian serial fungsi hati, DNA HBV
kuantitatif, HBeAg, anti-HBe, serta evaluasi fibrosis hati diperlukan untuk memandu keputusan pengobatan. 21,22 Selain
tes HBV, pemantauan laboratorium selama terapi antivirus harus mencakup pengukuran HBsAg, HBeAg, antiHB,
anti-HBe, dan hitung darah lengkap (CBC), serta fungsi ginjal dan hati setiap 3 sampai 6 bulan. Tes ini berpotensi
mengidentifikasi perkembangan penyakit hati, manifestasi ekstrahepatik dari HBV kronis, dan toksisitas pengobatan. 21 Ringkasan
hasil serologis dan NAT berguna dalam situasi klinis HBV yang berbeda ditampilkan di Tabel 1 .

HEPATITIS C VIRUS

Virus Hepatitis C (HCV) adalah virus RNA untai tunggal yang berindra positif. Struktur, organisasi genom, dan siklus
replikasi mendukung klasifikasi sebagai anggota famili Flaviviridae, tetapi cukup unik untuk mengklasifikasikannya
dalam genus terpisah, Hepacivirus. 1 Genom RNA diterjemahkan menjadi poliprotein yang dibelah oleh protease seluler
dan virus menjadi protein struktural dan nonstruktural. Karena keragaman genetik yang luas, terdapat 7 genotipe utama
dan 67 subtipe HCV secara global. 34 Distribusi genotipe bervariasi menurut lokasi geografis, 34 dan secara global,
genotipe 1 adalah genotipe utama, diikuti oleh genotipe 3, kemudian genotipe 4. 35

Sejarah Alam

HCV akut mengacu pada 6 bulan pertama setelah penularan infeksi, apa pun gejalanya. 36,37 Infeksi biasanya
asimtomatik meskipun hasil tes fungsi hati abnormal. 38,39 Pada pasien bergejala, kebanyakan datang dengan gejala
mirip flu nonspesifik. 36 Sebagian kecil orang yang terinfeksi mengembangkan gejala hepatitis virus akut, termasuk
penyakit kuning, anoreksia, dan ketidaknyamanan perut. 36 Meskipun infeksi HCV

Tabel 1
Pola tes diagnostik pada infeksi virus hepatitis B akut dan kronis

HBsAg Anti-HBs Anti-HBc IgM Total Anti-HBc DNA HBV Penafsiran

1 1 1/ 1 Hepatitis B akut

1 1 Infeksi masa lalu

1 Vaksinasi

1 1/ Infeksi sebelumnya, tersembunyi

hepatitis B
 Pemantauan Viral Hepatitis 9

dapat menyebabkan infeksi seumur hidup, 15% sampai 30% infeksi sembuh secara spontan. 40,41
Pasien-pasien ini kehilangan RNA HCV yang dapat dideteksi, dan, pada pasien yang bergejala, ini biasanya terjadi
dalam waktu 3 sampai 4 bulan setelah timbulnya gejala. 42 Beberapa variabel dikaitkan dengan pembersihan HCV,
termasuk polimorfisme pada gen interferon-lambda-2 (IL28B), jenis kelamin, ras, usia, dan berbagai penanda kekebalan
tubuh (human leukocyte antigen [HLA] -B, HLA-C, Killer) -sel immunoglobulin-like receptor (KIR)). 43,44 Waktu
pemberantasan virus mempengaruhi keputusan untuk mempertimbangkan terapi hepatitis akut. 45

Namun, kebanyakan pasien mengalami viremia yang menetap. Infeksi HCV kronis didefinisikan berlangsung lebih
dari 6 bulan. Infeksi kronis biasanya asimtomatik dan dapat berkembang perlahan dan diam-diam menjadi penyakit hati
kronis. 41 Penyakit hati utama yang disebabkan oleh HCV adalah fibrosis, dan fibrosis parah (sirosis) berkembang pada
20% sampai 30% infeksi HCV kronis. 41 Meskipun sirosis dapat berkembang pesat, biasanya berkembang selama 20
hingga 30 tahun. Beberapa faktor meningkatkan risiko sirosis, termasuk penggunaan alkohol, jenis kelamin laki-laki,
usia penularan, dan penekanan kekebalan (HIV). 41,46 Orang yang terinfeksi HCV dengan sirosis juga berisiko lebih tinggi
terkena karsinoma hepatoseluler. Beberapa manifestasi HCV ekstrahepatik juga dikenali, termasuk arthritis,
keratoconjunctivitis sicca, lichen planus, glomerulonefritis, porphyria cutanea tarda, dan cryoglobulinemia tipe II. 41 Hingga
80% orang yang terinfeksi HCV memiliki faktor rheumatoid yang dapat dideteksi dalam serum; setengah dari ini juga
memiliki krioglobulin yang terdeteksi. 47

Kinetika Virus Hepatitis C.

RNA HCV tidak terdeteksi dalam serum selama 1 sampai 2 minggu pertama setelah penularan, 48 tetapi viral load HCV
adalah penanda paling awal dari infeksi. 38 Pada awal infeksi, tingkat viral load HCV sangat beragam (dari 2500 sampai>
1 juta IU / mL). Viremia mendahului ALT dan bilirubin meningkat. Pola RNA HCV pada awal infeksi sering menunjukkan
puncak, diikuti dengan penurunan konsentrasi. Pada pasien yang secara spontan membersihkan infeksi, viral load HCV
terus menurun dengan cepat sampai viremia tidak terdeteksi. 49,50 Pola alternatif kadang-kadang terlihat, di mana viremia
tingkat rendah (<120 kopi / mL) mungkin mendahului peningkatan dan peningkatan viral load HCV (VL). 38,51 Variabilitas
tersebut menekankan perlunya mengulangi pengujian RNA HCV dalam situasi di mana kecurigaan terhadap HCV awal
tinggi. Kebanyakan orang dengan infeksi HCV kronis memiliki tingkat viral load HCV yang berfluktuasi atau tinggi. 40,50 Tingkat
RNA HCV sering agak stabil, dan, meskipun ada kisaran konsentrasi yang besar di antara individu, tingkat RNA HCV
rata-rata lebih dari 1 juta salinan genom per mililiter plasma. 52

Serokonversi umumnya lambat, berkisar dari 34 sampai 70 hari pada penerima produk darah yang HIV-negatif dan
pengguna narkoba suntikan. 53,54 Antibodi jarang terdeteksi sebelum tingkat enzim hati mencapai puncaknya atau
kembali ke nilai normal. Jadi, infeksi mungkin terlewat jika tingkat enzim hati saja yang digunakan sebagai indikasi untuk
pengujian HCV. 38 Penundaan ini bahkan lebih besar pada orang yang terinfeksi HIV, dengan median serokonversi
berkisar antara 91 hingga 158 hari. 55 Antibodi-negatif, infeksi viral load HCV-positif jarang terjadi tetapi terjadi pada
orang yang terinfeksi dan tidak terinfeksi HIV. 56,57 Meskipun alasan variasi viremia dan pola respons imun pejamu tidak
jelas, kemungkinan besar dipengaruhi oleh beberapa faktor, termasuk jalur masuk, sifat inokulum, frekuensi pajanan,
dan gangguan yang dimediasi virus dengan respons imun pejamu. 58,59

Pengujian Diagnostik

Pengujian diagnostik untuk infeksi HCV bergantung terutama pada deteksi antibodi melalui pengujian serologis dan
deteksi langsung RNA virus oleh NAT. Baik serologi HCV dan NAT divalidasi dan disetujui oleh Badan Pengawas Obat
dan Makanan AS (FDA), menggunakan serum
10 Prasidthrathsint & Stapleton

atau plasma sebagai sumber spesimen. Ada juga tes serologi berlisensi yang dilakukan dengan menggunakan cairan oral. 60

Deteksi virus
Deteksi antigen Deteksi dan kuantifikasi antigen inti dalam serum atau plasma menggunakan ELISA. Pengujian ini
digunakan secara luas di Eropa dan tersedia secara global, terutama di rangkaian terbatas sumber daya karena
stabilitas target, instrumentasi sederhana, dan biaya. 50 Deteksi antigen inti HCV biasanya berkorelasi baik dengan
deteksi RNA HCV dan dengan demikian dapat berfungsi sebagai penanda pengganti untuk replikasi virus. 61,62 Namun,
pengujian tersebut memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang lebih rendah dibandingkan dengan pengujian RNA HCV
ketika nilai RNA HCV kurang dari 20.000 IU / mL. Oleh karena itu, metode ini tidak umum digunakan di Amerika Serikat. 61,62

Pengujian deteksi asam nukleat HCV dapat diukur menggunakan teknik amplifikasi target (transkripsi-mediated
amplification [TMA], atau transkripsi balik secara real-time
PCR) dengan batas deteksi yang sangat rendah, mulai dari 1,0 hingga 1,7 log 10 IU / mL. Metode kuantitatif lebih disukai
daripada metode kualitatif untuk menetapkan baseline
Konsentrasi HCV RNA sebelum pengobatan dan untuk tanggapan berikut selama dan setelah terapi. Asosiasi Amerika
untuk Studi Penyakit Hati (AASLD) merekomendasikan penggunaan VL HCV sangat sensitif yang disetujui FDA dengan
batas deteksi kurang dari 25 IU / mL. 63

Di masa lalu, unit kuantitatif dari berbagai pengujian tidak melaporkan konsentrasi RNA HCV yang sama dalam
sampel klinis. WHO menetapkan standar kalibrasi internasional untuk RNA NKT dan menetapkannya sebagai IU per
mililiter untuk memungkinkan perbandingan tingkat RNA NKT dalam sampel klinis antara laboratorium dan alat tes.
Namun demikian, beberapa masalah tetap ada karena variabilitas intrinsik antara instrumen dan laboratorium, termasuk
presisi, reproduktifitas, dan akurasi. 64 Penting untuk diingat bahwa, karena metodenya bergantung pada amplifikasi
logaritmik dari RNA virus,

VL berubah kurang dari 0,5 log 10 IU / mL (misalnya, 3 kali lipat) mungkin mencerminkan perbedaan kinerja laboratorium. 65

Serologi
Tes serologi HCV yang tersedia di Amerika Serikat mencakup enzyme immunoassay (EIA) generasi kedua dan
generasi ketiga. Tidak ada antigen HCV tunggal yang secara konsisten memunculkan antibodi pada manusia, sehingga
pengujian menggunakan beberapa antigen HCV. Uji HCV generasi pertama menggunakan wilayah protein nonstruktural
NS4 (c100-3) untuk mendeteksi antibodi anti-HCV ( Gambar 5 ). Pengujian ini disempurnakan dalam tes generasi kedua
untuk menggunakan daerah NS4 (daerah disebut C200, HC-31), NS3 (protease; c33c), dan protein inti (c22-3).
Pengujian ini lebih ditingkatkan dalam tes generasi ketiga dan antigen inti dan antigen NS4 diubah (c22p, peptida yang
mengandung epitop utama yang berada di protein inti antara asam amino 10-35), NS4 HC-31 menjadi NS4 5-1 -1p, dan
protein NS5 ditambahkan. Tes EIA generasi kedua dan generasi ketiga telah meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas
dan mengidentifikasi serokonversi dini dan serokonversi atipikal lebih baik daripada tes generasi pertama. 66

Meskipun tes generasi kedua masih tersedia, tes tersebut mungkin menghasilkan hasil negatif palsu, dan tes
alternatif dengan EIA atau NAT generasi ketiga harus dipertimbangkan pada pasien dengan hasil EIA 2.0 negatif,
terutama pada pasien dengan indeks kecurigaan yang tinggi.

Selain tes standar EIA, tersedia tes tempat perawatan yang cepat dan sangat akurat yang disetujui FDA. Mendeteksi
antibodi menggunakan teknik immunoassay tidak langsung menggunakan membran nitroselulosa yang dilapisi dengan
inti, NS3, dan NS4
 Pemantauan Viral Hepatitis 11

Gambar 5. Organisasi genom HCV (atas), struktur poliprotein (tengah), dan pemrosesan (bawah). 5 0 dan 3 0 daerah yang belum
diterjemahkan mengandung daerah lingkaran batang yang sangat terstruktur. Sebuah P7;
b NS4A; SP, protease serin.

antigen. Kinerja klinis sebanding dengan metode AMDAL yang dikembangkan laboratorium saat ini, dan tes ini mungkin
terbukti berguna dalam mengatasi masalah underdiagnosis HCV. 60 Pengujian IgM tidak berguna pada hepatitis C akut
karena dapat dideteksi bersamaan dengan IgG dan dapat bertahan hingga satu tahun setelah akuisisi HCV. 67

Pengujian genotipe dan resistensi

Seperti disebutkan sebelumnya, ada 7 genotipe HCV. Menentukan genotipe HCV berguna untuk menentukan rejimen
pengobatan terbaik, terutama di era pengobatan berbasis interferon (IFN). Selain itu, banyak terapi antiviral (DAA)
anti-HCV yang bertindak langsung bersifat spesifik untuk genotipe atau subtipe. 68 Genotipe NKT ditentukan
menggunakan pengurutan Sanger, pengurutan generasi berikutnya (pengurutan dalam), atau metode hibridisasi, dan
dapat menggunakan wilayah pendek dari 5 0 urutan genom yang tidak diterjemahkan dari sampel dan
menyelaraskannya dengan urutan referensi. 69

Karena RNA polimerase yang bergantung pada RNA HCV rawan kesalahan, polimorfisme asam amino HCV secara
alami terjadi di seluruh wilayah pengkodean genom yang mungkin terkait dengan resistensi atau penurunan kerentanan
terhadap anggota atau bahkan seluruh kelas DAA. Perbedaan urutan ini mungkin atau mungkin tidak memberikan
resistansi terhadap obat tertentu di kelasnya (misalnya, protease inhibitor, polymerase inhibitor, NS5A inhibitor). Selain
itu, mutasi resistansi dapat dipilih selama pengobatan DAA. Terapi HCV DAA berkembang pesat, dan ada semakin
banyak pilihan untuk penghambat pangenotipik. Dengan demikian, penggunaan uji genotipe dan ketahanan terus
berubah. AASLD menyediakan dan memperbarui pedoman rekomendasi. 63
12 Prasidthrathsint & Stapleton

PENDEKATAN DIAGNOSTIK UNTUK HEPATITIS C

Saat ini, tidak ada metode tervalidasi untuk membedakan infeksi HCV akut dan kronis. 70 Perkiraan durasi infeksi
bergantung pada hasil uji diagnostik sebelumnya dan pemahaman tentang cara penularan, riwayat alamiah, kinetika
virus, dan keterbatasan metodologi uji laboratorium yang berbeda. Karena serokonversi mungkin tertunda selama
beberapa minggu setelah pajanan, diagnosis HCV selama infeksi akut memerlukan deteksi RNA HCV. 45 Lebih lanjut,
RNA HCV mungkin negatif atau titer sangat rendah di awal infeksi, sehingga tes RNA berulang diperlukan 2 sampai 4
minggu setelah tes negatif dalam kasus di mana ada indeks kecurigaan yang tinggi. 50

Deteksi viral load HCV tanpa anti-HCV sangat menunjukkan adanya hepatitis akut pada pasien imunokompeten,
terutama bila diikuti oleh serokonversi. 50 Dalam praktek klinis, rangkaian kejadian ini jarang terdeteksi. Kebanyakan
orang dengan infeksi HCV kronis memiliki hasil RNA dan antibodi yang positif, meskipun infeksi kadang-kadang
tampaknya tidak menghasilkan antibodi yang dapat dideteksi. 50 Oleh karena itu, diagnosis pada pasien ini harus
bergantung pada viral load HCV. Meja 2 memberikan ringkasan tes diagnostik dan interpretasi.

PEMANTAUAN LABORATORIUM

Pemantauan harus mengikuti pedoman AASLD ( www.HCVGuidance.org pada tanggal 19 Maret,

2018). 63

Laboratorium Dasar

Genotipe HCV harus ditentukan pada pasien dengan infeksi HCV kronis, karena itu berkontribusi pada pilihan
pengobatan dan prognosis. Pengujian resistansi juga diperlukan dalam beberapa situasi. Saat ini dianjurkan untuk
beberapa terapi antiNS5A DAA sebagai dasar dalam genotipe 1a dan 3. Namun, ini adalah bidang yang berkembang,
dan konsultasi dengan pedoman AASLD sangat dianjurkan sebelum mengobati infeksi HCV. 63 Penelitian laboratorium
lain yang diperlukan sebelum memulai terapi HCV DAA termasuk CBC, elektrolit, fungsi ginjal, enzim hati, PT / INR,
evaluasi serologis untuk HIV dan HBV, dan penilaian fibrosis hati. Metode untuk menilai fibrosis termasuk biopsi hati,
pencitraan, dan penanda non-invasif (yaitu, fibroscan). 71

Meja 2
Ringkasan hasil laboratorium dan interpretasi

Anti-HCV Ab HCV RNA Penafsiran

Negatif Dapat dideteksi Hepatitis C akut

Hepatitis C kronis dalam kasus dengan gangguan sistem kekebalan atau kasus luar biasa

Terdeteksi Tidak terdeteksi Terselesaikan secara spontan Sebuah

Infeksi yang diobati

Terdeteksi Terdeteksi Infeksi kronis

Infeksi akut (riwayat paparan klinis dapat membantu membedakan)

Negatif Tidak terdeteksi Tidak ada bukti infeksi hepatitis C. b

Singkatan: Ab, antibodi.

Sebuah Mungkin memerlukan pengujian RNA HCV berulang untuk memastikan pembersihan.

b Mungkin memerlukan tes RNA HCV ulang jika kecurigaan klinis tinggi dari infeksi awal dalam 1 sampai 2 minggu setelah akuisisi

dicurigai.
 Pemantauan Viral Hepatitis 13

Selama terapi, CBC, tingkat kreatinin, dan tingkat enzim hati direkomendasikan 4 minggu setelah memulai
pengobatan dan seperti yang diindikasikan secara klinis untuk efek samping terkait obat. Tes RNA HCV kuantitatif
direkomendasikan 4 minggu setelah memulai dan 12 minggu setelah menyelesaikan terapi. Pengujian dapat
dipertimbangkan pada akhir pengobatan dan 24 minggu atau lebih setelah selesainya terapi. 63

HEPATITIS D VIRUS

Virus hepatitis D (HDV) adalah virus RNA yang rusak. Karena HDV membutuhkan amplop lipid HBV (HBsAg; lihat Gambar
2 ) untuk berkumpul menjadi partikel virus yang mampu menginfeksi sel baru, ia tidak mampu bereproduksi kecuali ada
koinfeksi HBV. 72 HDV adalah salah satu anggota dari genus Deltavirus dan terdapat 8 genotipe (genotipe 1–8) yang
memiliki sebaran geografis yang berbeda dan spesifik. 73

HDV dapat ditularkan dengan HBV kepada orang yang tidak memiliki infeksi HBV ( Gambar 6 ). Sebagai alternatif,
HDV dapat membuat superinfeksi individu dengan infeksi HBV yang sudah ada ( Gambar 7 ). 74 Secara klinis, infeksi HDV
tidak bisa dibedakan dengan virus hepatitis virus lainnya, meski rata-rata hepatitis lebih parah. 75 Pada koinfeksi akut,
HDV hilang jika HBV hilang, sehingga sekitar 95% dari infeksi ini sembuh. HDV tampaknya lebih agresif, menyebabkan
sirosis yang lebih cepat dan penyakit hepatoseluler pada individu yang secara kronis terinfeksi HBV dan superinfeksi
dengan HDV. 76 HDV menjadi kronis pada 70% hingga 90% dari superinfeksi. 75 Risiko penularan HDV sama dengan
HBV, meskipun infeksi tertinggi terjadi pada pengguna napza suntik; orang yang terpapar darah atau produk darah; dan
individu dari Mediterania, Afrika sub-Sahara, Timur Tengah, bagian utara Amerika Selatan, dan Asia tengah dan utara. 77
Panduan merekomendasikan skrining untuk HDV pada imigran dari daerah dengan endemisitas HDV tinggi, individu
yang terinfeksi HBV dengan tingkat ALT tinggi yang tidak dapat dijelaskan, dan pada mereka yang tidak yakin mengenai
permulaan pengobatan HBV. 22

Gambar 6. Kinetika temuan virus dan serologis pada koinfeksi HDV dengan HBV pada infeksi HBV terbatas. Karena HBsAg berfungsi
sebagai protein pembungkus permukaan untuk HDV, ia harus ada ketika RNA HDV terdeteksi. Serologi HBV seperti pada Gambar 3 . HDV
Ag, antigen virus hepatitis delta.
14 Prasidthrathsint & Stapleton

Gambar 7. Kinetika temuan virus dan serologis pada superinfeksi HDV pada orang dengan infeksi HBV kronis. Karena HBsAg berfungsi
sebagai protein pembungkus permukaan untuk HDV, ia harus ada ketika RNA HDV terdeteksi. Serologi HBV seperti pada Gambar 4 .

Pengujian Diagnostik

Deteksi virus
Antigen virus hepatitis D. Deteksi antigen HDV (HDAg) merupakan indikator infeksi akut. 78 Itu muncul lebih awal, tetapi
berumur sangat pendek. HDAg serum dapat dideteksi dengan ELISA atau radioimmunoassay, tetapi kurang sensitif
dibandingkan dengan pengukuran HDV RNA.

RNA virus hepatitis D. RNA HDV kuantitatif mewakili standar emas untuk diagnosis infeksi HDV dan berguna untuk
memantau tanggapan terhadap pengobatan, terutama untuk menilai tanggapan virologi yang berkelanjutan, yang terkait
dengan penyembuhan. 79,80 Tes yang tersedia mungkin tidak mendeteksi HDV RNA dan, jika benar, tingkat RNA yang
diukur mungkin jauh lebih rendah daripada tingkat yang sebenarnya, terutama saat mengukur genotipe HDV Afrika
(HDV-5 hingga HDV-8). Temuan ini dikaitkan dengan keragaman urutan yang menyebabkan ketidaksesuaian primer,
dan berpotensi pada struktur sekunder kompleks RNA genom. 81 Instrumen baru sedang dikembangkan untuk
meningkatkan karakteristik kinerja terlepas dari genotipenya. 82 TheWHO telah mengembangkan persiapan RNA HDV
standar internasional (WHO-HDV-IS) untuk berfungsi sebagai kendali mutu. 83 Selanjutnya, metode PCR waktu nyata
kuantitatif otomatis yang tersedia secara komersial tersedia di laboratorium referensi di Amerika Serikat.

Antibodi virus anti Hepatitis D. Pengujian serologis untuk infeksi HDV menggunakan deteksi antibodi anti-HDV IgM.
Anti-HDV IgM terdeteksi selama periode jendela antara HDAg dan pengembangan anti-HDV IgG (lihat Gambar 6 ). Anti-HDV
IgM menunjukkan infeksi kronis jika terjadi pada titer tinggi. 78 Ini dengan cepat menurun pada pasien dengan infeksi
yang sembuh sendiri. Sebaliknya, anti-HDV IgM tetap ada pada pasien dengan infeksi kronis. 84,85

Penurunan tingkat IgM anti-HDV memprediksi resolusi infeksi HDV kronis, yang dapat terjadi secara spontan atau
diinduksi oleh terapi anti-HBV. Anti-HDV IgM meningkat sebagai respons terhadap kerusakan hati yang disebabkan
oleh HDV 86 dan mungkin berguna jika RNA HDV negatif ketika ada gambaran klinis yang menunjukkan penyakit hati
terkait HDV, mengingat sensitivitas tes RNA HDV yang buruk. 87 IgG anti-HDV muncul beberapa minggu setelah
anti-HDV IgM dan dapat bertahan seumur hidup terlepas dari hasil klinis atau pembersihan infeksi. 85

TheAASLD merekomendasikan skrining dengan mengukur anti-HDVantibodi (IgM dan IgG). Jika salah satu dari ini
positif, pengujian HDVRNA diindikasikan untuk mendiagnosis infeksi aktif. 22
 Pemantauan Viral Hepatitis 15

Penggunaan Laboratorium dalam Pemantauan

Laboratorium dasar
Evaluasi untuk pengobatan mengikuti pendekatan yang sama yang digunakan untuk HBV, dan mencakup evaluasi
enzim hati, DNA HBV, dan fibrosis. 22 Anti-HBc IgM dapat digunakan untuk menentukan status koinfeksi akut (anti-HBc
IgM positif) versus infeksi HDV dari pembawa HBV kronis (anti-HBc IgM negatif). Pendekatan ini memberikan beberapa
wawasan tentang potensi pengembangan infeksi HDV kronis.

Tidak ada terapi antivirus khusus HDV, tetapi mengobati HBV secara efektif mengobati HDV. Terapi berbasis IFN
mungkin memiliki efek HDV. Pemantauan HDV RNA selama terapi HBV tidak memberikan manfaat prediktif. Jika terapi
berbasis IFN digunakan, HDV RNA harus dipantau hingga 24 minggu setelah menyelesaikan pengobatan untuk
menentukan apakah HDV hilang terlepas dari HBV. Namun, meskipun IFN adalah obat pilihan untuk HDV, tingkat
keberhasilan pengobatan kurang dari 60%. 22,79,88

HEPATITIS E VIRUS

Virus Hepatitis E (HEV) adalah virus RNA tidak ber-amplop yang diklasifikasikan dalam keluarga Hepeviridae.
Setidaknya ada 4 genotipe; genotipe 1 dan 2 ditemukan secara eksklusif pada manusia, sedangkan genotipe 3 dan 4
adalah zoonosis yang ditemukan pada manusia dan hewan lain. Setidaknya ada 2 pola epidemiologi yang berbeda.
HEV1 dan HEV2 dikaitkan dengan wabah sporadis dan epidemi besar di negara berkembang. HEV ditularkan melalui
jalur feses-oral, biasanya melalui air yang terkontaminasi. Kasus autochthonous hepatitis sporadis di negara maju
dikaitkan dengan infeksi HEV3 dan HEV4, yang diduga ditularkan secara zoonotik dengan menelan produk hewan yang
kurang matang (babi, rusa, dan sumber tak dikenal) selain wisatawan yang mengunjungi daerah endemik. 89–91 HEV
harus dipertimbangkan dalam kasus hepatitis akut yang tidak dapat dijelaskan terlepas dari riwayat perjalanan. 91 Meskipun
HEV dianggap hanya menyebabkan infeksi akut dan sembuh sendiri, tampaknya HEV dapat menyebabkan hepatitis
kronis yang mengakibatkan sirosis yang berkembang pesat pada pejamu dengan gangguan kekebalan, termasuk
pasien yang menerima transplantasi ginjal dan mereka yang terinfeksi HIV-1. 92–94

Pengujian Diagnostik

Meskipun tidak ada tes yang disetujui FDA saat ini, banyak laboratorium komersial dan referensi memiliki HEV RNA
kuantitatif dan serologi untuk HEV tersedia.

Deteksi virus
RNA virus hepatitis E. HEV RNA terdeteksi menggunakan metodologi NAT, meskipun tidak ada metode serologis yang
tersedia untuk antigen HEV. Pada pasien dengan infeksi HEV akut, puncak viremia selama masa inkubasi dan fase
gejala awal ( Gambar 8 ). 95,96 Ekskresi feses HEV berumur pendek dan HEV RNA umumnya tidak terdeteksi dalam serum
atau feses setelah hepatitis biokimia. 95 Pada pasien immunocompromised dengan HEV RNA bertahan selama 3 bulan
atau lebih, tampaknya tidak mungkin terjadi pembersihan virus secara spontan. 97 Baru-baru ini, WHO mengembangkan
persiapan RNA standar internasional untuk genotipe 3a untuk memfasilitasi penghitungan RNA HEV yang akurat antar
laboratorium.

Pengujian diagnostik
Kadar IgM anti-HEV umumnya mencapai puncak sebelum penyakit klinis, meskipun kadarnya tetap tinggi selama
kira-kira 8 minggu sebelum menurun dengan cepat. Secara umum, tingkat IgM anti-HEV berada di bawah tingkat
deteksi pada 32 minggu setelah sakit. 96 Namun, sensitivitas uji sangat bervariasi untuk genotipe yang berbeda, dan uji
tervalidasi yang memiliki karakteristik kinerja terbaik direkomendasikan. 98
16 Prasidthrathsint & Stapleton

Gambar 8. Temuan virus dan serologis pada infeksi HEV akut.

IgG anti-HEV sering ditemukan pada pasien pada saat hepatitis akut. Tingkat IgG anti-HEV mencapai puncaknya kira-kira
4 minggu setelah timbulnya gejala dan tetap pada tingkat yang tinggi selama lebih dari satu tahun. 96

Diagnosis HEV akut didasarkan pada deteksi anti-HEV IgM dan HEV RNA. 96
Skrining menggunakan anti-HEV total dan spesifik IgM. Jika positif, tingkat RNA HEV harus diukur. Untuk individu
dengan HEV RNA terdeteksi, pengujian ulang direkomendasikan. Infeksi HEV kronis didefinisikan sebagai memiliki HEV
RNA yang terdeteksi minimal selama 3 bulan. 97

Pengecualian untuk aturan tersebut Infeksi kronis dengan HEV jarang terjadi, tetapi beberapa laporan menggambarkan
viremia HEV genotipe 3 yang persisten pada pejamu yang immunocompromised dengan penyakit hati yang progresif
cepat. 93,94 Konfirmasi lebih lanjut dari laporan ini di wilayah geografis yang berbeda akan menjadi penting untuk
memahami dampak entitas ini. Viremia HEV kronis tanpa hepatitis aktif telah terlihat pada orang dengan infeksi HIV. 92 Karena
anti-HEV IgM dan / atau IgG mungkin tidak didapatkan pada pasien dengan imunosupresi berat, diagnosis HEV
mungkin menantang. 99 Oleh karena itu, pada pasien immunocompromised, kombinasi serologi IgM dan IgG dan deteksi
NAT dari RNA virus harus dilakukan. Pengujian tambahan melalui sumber sekunder independen, seperti Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit AS, yang menawarkan ELISA untuk antibodi HEV serta tinja dan serumHEV
NAT, juga harus dipertimbangkan. 100

REFERENSI

1. Stapleton JT, Foung S, Muerhoff AS, dkk. Virus GB: review dan pro-
klasifikasi yang diajukan GBV-A, GBV-C (HGV), dan GBV-D dalam genus Pegivirus dalam famili Flaviviridae. J
Gen Virol 2011; 92 (Pn 2): 233–46 .

2. Hirai-Yuki A, Hensley L, Whitmire JK, dkk. Sekresi bilier yang dibungkus semu
virus hepatitis A manusia. mBio 2016; 7 (6) [pii: e01998-16] .
 Pemantauan Viral Hepatitis 17

3. Brown EA, Stapleton JT. Hepatitis A. Dalam: Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH,
dkk, editor. Manual mikrobiologi klinis. Edisi ke-8. Washington, DC: ASM Press; 2003. hal. 1452–63 .

4. Genotipe virus Sunbul M. Hepatitis B: distribusi global dan kepentingan klinis

tance. Dunia J Gastroenterol 2014; 20 (18): 5427–34 .
5. Chotiyaputta W, Lok AS. Varian virus hepatitis B. Nat Rev Gastroenterol Hep-
atol 2009; 6 (8): 453–62 .
6. Liang TJ. Hepatitis B: virus dan penyakit. Hepatologi 200; 49 (5 Suppl):
S13–21 .
7. Liang TJ, Ghany M. Hepatitis B e antigen - endgame hepatitis yang berbahaya
B. N Engl J Med 200; 347 (3): 208–10 .
8. Whalley SA, Murray JM, Brown D, dkk. Kinetika infeksi virus hepatitis B akut
tion pada manusia. J Exp Med 200; 193 (7): 847–54 .
9. Pawlotsky JM. Tes DNA virus hepatitis B (HBV) (metode dan penggunaan praktis)
dan kinetika viral. J Hepatol 200; 39 (Suppl 1): S31–5 .
10. Zaaijer HL, Vrielink H, Koot M. Deteksi dini antigen permukaan hepatitis B dan
deteksi mutan HBsAg: perbandingan lima tes. Vox Sang 200; 81 (4): 219–21 .

11. McMahon BJ, Alward WL, Hall DB, dkk. Infeksi virus hepatitis B akut: rela-
usia untuk ekspresi klinis penyakit dan perkembangan selanjutnya dari status karier. J Infect Dis 1985; 151 (4):
599–603 .
12. Pol S. Manajemen HBV pada pasien immunocompromised. Hati Int 2013;
33 (Suppl 1): 182–7 .
13. Bauer T, Sprinzl M, Protzer U. Pengendalian kekebalan virus hepatitis B. Gali Dis 2011;
29 (4): 423–33 .
14. Cavalieri SJ, Hrabovsky S, Jorgensen T.Perbandingan DiaSorin dan Bio-Rad
alat tes untuk mendeteksi inti total virus hepatitis B dan antibodi permukaan pada Bio-Rad Evolis. Am J Clin
Pathol 2010; 133 (1): 110–3 .
15. Awerkiew S, Daumer M, Reiser M, dkk. Reaktivasi virus hepatitis B yang tersembunyi
rus melarikan diri mutan pada pasien limfoma anti-HBs positif, anti-HBc negatif. J Clin Virol 200; 38 (1): 83–6 .

16. Avettand-Fenoel V, Thabut D, Katlama C, dkk. Penindasan kekebalan sebagai eti

ologi kegagalan mendeteksi antibodi anti-HBc pada pasien dengan infeksi virus hepatitis B kronis. J Clin
Microbiol 200; 44 (6): 2250–3 .
17. Feeney SA, McCaughey C, Watt AP, dkk. Reaktivasi virus hepatitis B.
infeksi setelah terapi limfoma sitotoksik pada pasien anti-HBc negatif. J Med Virol 2013; 85 (4): 597–601 .

18. Anastasiou OE, Widera M, Verheyen J, dkk. Kursus klinis dan variabilitas inti
pada pasien yang terinfeksi HBV tanpa antibodi anti-HBc yang terdeteksi. J Clin Virol 2017; 93: 46–52 .

19. Grandjacques C, Pradat P, Stuyver L, dkk. Deteksi cepat genotipe dan

mutasi pada promotor pra-inti dan daerah pra-inti genom virus hepatitis B: korelasi dengan persistensi virus dan
tingkat keparahan penyakit. J Hepatol 2000; 33 (3): 430–9 .

20. Brunetto MR, Giarin MM, Oliveri F, dkk. Hepatitis tipe liar dan antigen-minus e
Virus B dan hepatitis kronis. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88 (10): 4186–90 .

21. Tang LSY, Covert E, Wilson E, dkk. Infeksi hepatitis B kronis: tinjauan. JAMA
2018; 319 (17): 1802–13 .
18 Prasidthrathsint & Stapleton

22. Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, dkk. Pembaruan tentang pencegahan, diagnosis, dan
pengobatan hepatitis B kronis: panduan hepatitis B AASLD 2018. Hepatologi 2018; 67 (4): 1560–99 .

23. Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Kadar DNA HBV serum kuantitatif selama berbeda
tahap infeksi hepatitis B kronis. Hepatologi 200; 36 (6): 1408–15 .
24. Weber B, Bayer A, Kirch P, dkk. Deteksi permukaan virus hepatitis B.
antigen dengan uji otomatis baru yang cepat. J Clin Microbiol 199; 37 (8): 2639–47 .
25. Biswas R, Tabor E, Hsia CC, dkk. Sensitivitas komparatif dari NAT HBV dan
Tes HBsAg untuk mendeteksi infeksi HBV akut. Transfusi 200; 43 (6): 788–98 .

26. Jongerius JM, Wester M, Cuypers HT, dkk. Bentuk mutan virus hepatitis B baru dalam format
donor darah yang tidak terdeteksi dalam beberapa tes skrining antigen permukaan hepatitis B. Transfusi 199; 38
(1): 56-9 .
27. Louisirirotchanakul S, Kanoksinsombat C, Theamboonlert A, dkk. Mutasi
penentu "a" dari HbsAg dengan kit diagnostik HbsAg yang sumbang. Viral Immunol 200; 17 (3): 440–4 .

28. Gerlich WH, Bremer C, Saniewski M, dkk. Infeksi virus hepatitis B yang tersembunyi:
deteksi dan signifikansi. Dig Dis 2010; 28 (1): 116–25 .
29. Allain JP, Mihaljevic I, Gonzalez-Fraile MI, dkk. Infeksi produk darah dari
donor dengan infeksi virus hepatitis B. Transfusi 2013; 53 (7): 1405–15 .
30. Valsamakis A. Pengujian molekuler dalam diagnosis dan manajemen kronis
hepatitis B. Clin Microbiol Rev 2007; 20 (3): 426-39, daftar isi .
31. Saldanha J, Gerlich W, Lelie N, dkk. Sebuah studi kolaboratif internasional untuk
menetapkan standar internasional Organisasi Kesehatan Dunia untuk teknik amplifikasi asam nukleat DNA virus
hepatitis B. Vox Sang 200; 80 (1): 63–71 .
32. Huzly D, Schenk T, Jilg W, dkk. Perbandingan sembilan tersedia secara komersial sebagai-
mengatakan untuk kuantifikasi respon antibodi terhadap antigen permukaan virus hepatitis B. J Clin Microbiol
200; 46 (4): 1298–306 .
33. Lok AS, Ganova-Raeva L, Cloonan Y, dkk. Prevalensi antivirus hepatitis B.
varian resistansi obat pada pasien Amerika Utara dengan hepatitis B kronis yang tidak menerima pengobatan
antivirus. J Viral Hepat 2017; 24 (11): 1032–42 .
34. Smith DB, Bukh J, Kuiken C, dkk. Klasifikasi virus hepatitis C.
menjadi 7 genotipe dan 67 subtipe: kriteria yang diperbarui dan sumber daya web tugas genotipe. Hepatologi
2014; 59 (1): 318–27 .
35. Kolaborator POH. Prevalensi global dan distribusi genotipe hepatitis C
infeksi virus pada tahun 2015: studi pemodelan. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2 (3): 161–76 .

36. Westbrook RH, Dusheiko G. Riwayat alami hepatitis C. J Hepatol 2014;

61 (1 Suppl): S58–68 .
37. Webster DP, Klenerman P, Dusheiko GM. Hepatitis C. Lancet 2015; 385 (9973):
1124–35 .
38. Cox AL, Netski DM, Mosbruger T, dkk. Evaluasi prospektif komunitas-
didapat dari infeksi virus hepatitis C fase akut. Clin Infect Dis 200; 40 (7): 951-8 .

39. Rekomendasi untuk pencegahan dan pengendalian infeksi virus hepatitis C (HCV)
dan penyakit kronis terkait HCV. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. MMWR Recomm Rep 1998;
47 (Rr-19): 1–39 .
40. Thomson EC, Smith JA, Klenerman P.Riwayat alami hepatitis C awal
evolusi rus; pelajaran dari wabah global pada individu yang terinfeksi human immunodeficiency virus1. J Gen
Virol 2011; 92 (Pn 10): 2227–36 .
 Pemantauan Viral Hepatitis 19

41. Hoofnagle JH. Hepatitis C: spektrum klinis penyakit. Hepatologi 1997;

26 (3 Suppl 1): 15s – 20s .
42. Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, dkk. Hepatitis C akut: angka keduanya tinggi
pembersihan virus spontan dan akibat pengobatan. Gastroenterologi 2003; 125 (1): 80–8 .

43. Frias M, Rivero-Juarez A, Rodriguez-Cano D, dkk. HLA-B, HLA-C dan KIR

meningkatkan nilai prediksi IFNL3 untuk pembersihan spontan Hepatitis C. Rep Sci 2018; 8 (1): 659 .

44. Beinhardt S, Payer BA, Datz C, dkk. Skor diagnostik untuk prediksi
resolusi spontan dari infeksi virus hepatitis C akut. J Hepatol 2013; 59 (5): 972–7 .

45. Mondelli MU, Cerino A, Cividini A.Hepatitis C akut: diagnosis dan penanganan
ment. J Hepatol 200; 42 (Suppl 1): S108–14 .
46. Marcellin P, Asselah T, Boyer N.Fibrosis dan perkembangan penyakit pada hepatitis C.
Hepatologi 200; 36 (5 Suppl 1): S47–56 .
47. Schmidt WN, Stapleton JT, LaBrecque DR, dkk. Infeksi virus hepatitis C (HCV)
tion dan cryoglobulinemia: analisis darah utuh dan konsentrasi HCV-RNA plasma dan korelasi dengan histologi
hati. Hepatologi 200; 31 (3): 737-44 .
48. Farci P, Alter HJ, Wong D, dkk. Sebuah studi jangka panjang replikasi virus hepatitis C.
pada hepatitis non-A, non-B. N Engl J Med 199; 325 (2): 98–104 .
49. Thimme R, Bukh J, Spangenberg HC, dkk. Penentuan virus dan imunologi
bawaan dari pembersihan virus hepatitis C, persistensi, dan penyakit. Proc Natl Acad Sci USA 200; 99 (24):
15661–8 .
50. Pawlotsky JM. Penggunaan dan interpretasi tes virologi untuk hepatitis C.Hepatol-
ogy 200; 36 (5 Suppl 1): S65–73 .
51. Glynn SA, DJ Wright, Kleinman SH, dkk. Dinamika viremia pada awal hepatitis C
infeksi virus. Transfusi 200; 45 (6): 994–1002 .
52. Schijman A, Colina R, Mukomolov S, dkk. Perbandingan viral load hepatitis C.
pada pasien dengan atau tanpa koinfeksi dengan genotipe berbeda. Clin Diagn Lab Immunol 200; 11 (2): 433–5 .

53. Busch MP. Wawasan tentang epidemiologi, sejarah alam, dan patogenesis
Infeksi virus hepatitis C dari penelitian donor yang terinfeksi dan penerima produk darah. Transfus Clin Biol 200;
8 (3): 200–6 .
54. Netski DM, Mosbruger T, Depla E, dkk. Respon imun humoral secara akut
infeksi virus hepatitis C. Clin Infect Dis 200; 41 (5): 667-75 .
55. Thomson EC, Nastouli E, Main J, dkk. Tanggapan antibodi anti-HCV yang tertunda di
Laki-laki HIV-positif terinfeksi HCV secara akut. AIDS 2009; 23 (1): 89–93 .
56. Schmidt WN, Wu P, Cederna J, dkk. Infeksi virus hepatitis C (HCV) yang menyimpang
Deteksi terdeteksi pada sebagian besar pasien dengan hepatitis kronis kriptogenik dan tes antibodi HCV negatif.
J Infect Dis 199; 176 (1): 27–33 .
57. George SL, Gebhardt J, Klinzman D, dkk. Viremia virus hepatitis C pada HIV-
orang yang terinfeksi dengan tes antibodi HCV negatif. J Acquir Immune Defic Syndr 200; 31 (2): 154–62 .

58. Rehermann B, Nascimbeni M. Imunologi virus hepatitis B dan hepatitis C.

infeksi virus. Nat Rev Immunol 2005; 5 (3): 215–29 .
59. Bhattarai N, McLinden JH, Xiang J, dkk. Infeksi virus hepatitis C menghambat a
Src-kinase regulator fosfatase dan mengurangi aktivasi sel T in vivo. PLoS Pathog 2017; 13 (2): e1006232 .

60. Lee SR, Kardos KW, Schiff E, dkk. Evaluasi tes cepat baru untuk mendeteksi
Infeksi HCV, cocok untuk digunakan dengan darah atau cairan oral. J Virol Methods 2011; 172 (1–2): 27–31 .
20 Prasidthrathsint & Stapleton

61. Ross RS, Viazov S, Salloum S, dkk. Karakteristik kinerja analitis dan
kegunaan klinis dari pengujian baru untuk penghitungan total antigen inti virus hepatitis C. J Clin Microbiol 200;
48 (4): 1161–8 .
62. Tedder RS, Tuke P, Wallis N, dkk. Pembersihan inti HCV dan
tigen dari plasma memprediksi akhir dari tanggapan virus pengobatan. J Viral Hepat 2013; 20 (1): 65–71 .

63. AASLD, IDSA. Panduan HCV: rekomendasi untuk pengujian, pengelolaan, dan pengobatan hepatitis C 2017.
Tersedia di: https://www.hcvguidelines.org/ . Diakses 11 Mei 2018.

64. Pawlotsky JM, Bouvier-Alias M, Hezode C, dkk. Standarisasi hepatitis C.

kuantifikasi RNA virus. Hepatologi 200; 32 (3): 654–9 .
65. Pawlotsky JM. Mengukur viremia hepatitis C dalam sampel klinis: dapatkah kita percaya
tesnya? Hepatologi 199; 26 (1): 1–4 .
66. Tobler LH, Stramer SL, Lee SR, dkk. Dampak AMDAL NKT 3.0 dibandingkan dengan NKT 2.0
AMDAL tentang skrining donor darah. Transfusi 200; 43 (10): 1452–9 .
67. Quiroga JA, Campillo ML, Catillo I, dkk. Antibodi IgM terhadap virus hepatitis C di
hepatitis C. Hepatologi akut dan kronis 199; 14 (1): 38-43 .
68. Schmidt WN, Nelson DR, Pawlotsky JM, dkk. Agen antivirus yang bertindak langsung dan
jalan menuju kemerdekaan interferon. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12 (5): 728-37 .

69. Simmonds P. Heterogenitas virus dari virus hepatitis C. J Hepatol 1999;

31 (Suppl 1): 54–60 .
70. Orland JR, Wright TL, Cooper S. Hepatitis C akut, Hepatologi 200; 33 (2):
321–7 .
71. Papastergiou V, Tsochatzis E, Burroughs AK. Penilaian hati non-invasif
fibros. Ann Gastroenterol 2012; 25 (3): 218–31 .
72. Wang CJ, Chen PJ, Wu JC, dkk. Antigen permukaan hepatitis B bentuk kecil cukup
fisien untuk membantu perakitan partikel mirip virus hepatitis delta. J Virol 1991; 65 (12): 6630–6 .

73. Le Gal F, Gault E, Ripault MP, dkk. Klade utama kedelapan untuk virus hepatitis delta.
Emergency Infect Dis 2006; 12 (9): 1447–50 .
74. Chatzinoff M, Friedman LS. Hepatitis agen delta. Menginfeksi Dis Clin North Am 1987;
1 (3): 529–45 .
75. Yurdaydin C, Idilman R, Bozkaya H, dkk. Sejarah alam dan pengobatan
hepatitis delta kronis. J Viral Hepat 2010; 17 (11): 749–56 .
76. Romeo R, Del Ninno E, Rumi M, dkk. Sebuah studi selama 28 tahun dari perjalanan hepatitis
Infeksi delta: faktor risiko sirosis dan karsinoma hepatoseluler. Gastroenterologi 200; 136 (5): 1629–38 .

77. Pascarella S, Negro F. Virus hepatitis D: pembaruan. Hati Int 2011; 31 (1): 7-21 .
78. Shattock AG, Morris MC. Evaluasi immunoassay enzim komersial untuk
deteksi antigen hepatitis delta dan anti virus hepatitis delta (HDV) dan antibodi anti-HDV imunoglobulin M. J Clin
Microbiol 199; 29 (9): 1873–6 .
79. Castelnau C, Le Gal F, Ripault MP, dkk. Khasiat peginterferon alpha-2b in
delta hepatitis kronis: relevansi RT-PCR kuantitatif untuk tindak lanjut. Hepatologi 200; 44 (3): 728-35 .

80. Mederacke I, Bremer B, Heidrich B, dkk. Pembentukan kuantitatif baru

Uji RNA virus hepatitis D (HDV) menggunakan platform Cobas TaqMan untuk mempelajari kinetika RNA HDV. J
Clin Microbiol 2010; 48 (6): 2022–9 .
81. Le Gal F, Brichler S, Sahli R, dkk. Penilaian kualitas eksternal internasional pertama
untuk penghitungan RNA virus hepatitis delta dalam plasma. Hepatologi 2016; 64 (5): 1483–94 .
 Pemantauan Viral Hepatitis 21

82. Le Gal F, Dziri S, Gerber A, dkk. Karakteristik kinerja yang baru

kit komersial konsensus untuk penghitungan viral load RNA virus hepatitis D. J Clin Microbiol 2017; 55 (2):
431-41 .
83. Chudy M, Hanschmann KM, Bozdayi M, dkk. Studi kolaboratif untuk membangun a
Standar internasional Organisasi Kesehatan Dunia untuk RNA virus hepatitis D untuk pengujian berbasis teknik
amplifikasi asam nukleat (NAT). Jenewa (Swiss): Dokumen WHO / BS / 20132227 Organisasi Kesehatan Dunia;
2013 .
84. Smedile A, Lavarini C, Crivelli O, dkk. Deteksi radioimmunoassay dari IgM dan
tibodi ke antigen delta (delta) terkait HBV: "signifikansi klinis pada infeksi delta. J Med Virol 1982; 9 (2): 131–8 .

85. Aragona M, Macagno S, Caredda F, dkk. Respon serologis terhadap hepatitis

virus delta di hepatitis D. Lancet 1987; 1 (8531): 478-80 .
86. Borghesio E, Rosina F, Smedile A, dkk. Antibodi imunoglobulin M serum untuk
hepatitis D sebagai penanda pengganti hepatitis D pada pasien yang diobati dengan interferon dan pada pasien
yang menjalani transplantasi hati. Hepatologi 199; 27 (3): 873–6 .

87. Hughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM. Virus hepatitis delta. Lancet 2011;
378 (9785): 73–85 .
88. Wedemeyer H, Yurdaydin C, Dalekos GN, dkk. Peginterferon plus adefovir
versus salah satu obat saja untuk hepatitis delta. N Engl J Med 2011; 364 (4): 322–31 .
89. Schlauder GG, Dawson GJ, Erker JC, dkk. Urutan dan filogenetik
analisis virus hepatitis E baru yang diisolasi dari pasien dengan hepatitis akut yang dilaporkan di Amerika
Serikat. J Gen Virol 199; 79 (Pn 3): 447–56 .
90. Kamar N, Dalton HR, Abravanel F, dkk. Infeksi virus hepatitis E. Clin Microbiol
Wahyu 2014; 27 (1): 116–38 .
91. Dalton HR, Bendall R, Ijaz S, dkk. Hepatitis E: infeksi yang muncul dalam perkembangan
negara oped. Lancet Infect Dis 2008; 8 (11): 698–709 .
92. Dalton HR, Bendall RP, Keane FE, dkk. Penularan virus hepatitis E secara terus-menerus di
pasien dengan infeksi HIV. N Engl J Med 2009; 361 (10): 1025–7 .
93. Gerolami R, Moal V, Picard C, dkk. Virus hepatitis E sebagai penyebab baru
penyakit hati kronis pada penerima transplantasi organ. J Hepatol 200; 50 (3): 622–4 .
94. Kamar N, Mansuy JM, Cointault O, dkk. Sirosis terkait virus hepatitis E pada anak-
ney- dan ginjal-pankreas-penerima transplantasi. Am J Transplantasi 2008; 8 (8): 1744–8 .

95. Aggarwal R, Kini D, Sofat S, dkk. Durasi viremia dan ekskresi virus feses
pada hepatitis E. Lancet akut 2000; 356 (9235): 1081–108 .
96. Huang S, Zhang X, Jiang H, dkk. Profil penanda infeksi akut secara sporadis
hepatitis E. PLoS One 2010; 5 (10): e13560 .
97. Kamar N, Rostaing L, Legrand-Abravanel F, dkk. Bagaimana seharusnya virus hepatitis E.
infeksi didefinisikan pada penerima transplantasi organ? Am J Transplantasi 2013; 13 (7): 1935–6 .

98. Drobeniuc J, Meng J, Reuter G, dkk. Tes serologis khusus untuk imunoglob-
antibodi ulin M melawan virus hepatitis E: evaluasi kinerja pangenotypic. Clin Infect Dis 2010; 51 (3): e24-7 .

99. Yoo N, Bernstein J, Caldwell C, dkk. Infeksi virus Hepatitis E di hati trans-
tanaman penerima: diagnosis tertunda karena kinerja variabel tes serologis. Transpl Infect Dis 2013; 15 (4):
E166–8 .
100. Sue PK, Pisanic N, Heaney CD, dkk. Variabilitas tes serologi hepatitis E di
penerima transplantasi hati pediatrik: tantangan untuk mendiagnosis infeksi virus hepatitis E di Amerika Serikat.
Transpl Infect Dis 2015; 17 (2): 284–8 .