berdasarkan data untuk memajukan kandidat dengan profil keamanan dan

imunogenisitas terbaik, kami membandingkan data klinis yang diperoleh setelah

vaksinasi dengan BNT162b1, yang mengkode RBD, dengan data yang diperoleh
setelah vaksinasi dengan BNT162b2, yang mengkodekan lonjakan panjang penuh.
Data yang disajikan di sini termasuk yang memandu keputusan kami untuk memajukan
BNT162b2 pada tingkat dosis 30 μg ke fase 2-3, uji coba internasional untuk
mengevaluasi keamanan dan kemanjurannya pada peserta berusia 18 hingga 85 tahun.

Pertimbangan utama yang mendorong keputusan ini adalah profil reaktogenisitas

sistemik yang lebih ringan dari BNT162b2, terutama pada orang dewasa yang lebih tua,
dalam konteks tanggapan antibodi serupa yang ditimbulkan oleh dua kandidat vaksin.
Penurunan jangka pendek dalam jumlah limfosit pasca vaksinasi tidak memiliki efek
klinis terkait, diamati di seluruh kelompok usia, dan mungkin mencerminkan redistribusi
sementara limfosit dari aliran darah ke jaringan limfoid sebagai respons fungsional
terhadap stimulasi imun oleh vaksin. Respon imun dan profil toksisitas pada tingkat
dosis yang dipilih, relatif rendah, 30 μg menunjukkan bahwa kandidat vaksin modRNA
BNT162b2 memiliki keseimbangan yang menguntungkan antara reaktogenisitas dan
imunogenisitas.

Grafik

Gambar 4 (halaman menghadap). Imunogenisitas BNT162b1 dan BNT162b2.

Peserta dalam kelompok 15 menerima suntikan dengan tingkat dosis yang

ditunjukkan dari salah satu kandidat vaksin BNT162 (12 peserta) atau plasebo (3
peserta) pada hari 1 dan 21. Panah menunjukkan hari vaksinasi. Tanggapan pada
penerima plasebo di masing-masing kelompok tingkat dosis digabungkan. Sampel
serum diambil sebelum injeksi (pada hari 1) dan pada hari ke 21, 28, dan 35 setelah
dosis pertama. Sampel darah yang diperoleh pada hari ke 28 dan 35 adalah yang
diperoleh masing-masing 7 hari dan 14 hari setelah dosis kedua. Sampel human
coronavirus disease 2019 (Covid-19) atau SARS-CoV-2 infeksi konvalesen serum
(HCS) diperoleh dari 38 donor setidaknya 14 hari setelah diagnosis yang dikonfirmasi
dengan reaksi berantai polimerase dan pada saat donor tidak menunjukkan gejala.
Panel A menunjukkan konsentrasi rata-rata geometris dari IgG pengikat S1 rekombinan
(batas bawah kuantitasi, 1,267; garis putus-putus), dan Panel B adalah 50% SARS-
CoV-2 - titer rata-rata geometris penetral (batas bawah kuantitasi, 20; putus-putus
garis). Pada hari-hari pemberian vaksin atau plasebo, sampel diambil sebelum
penyuntikan. Setiap titik data mewakili sampel serum, dan bagian atas setiap batang
vertikal mewakili rata-rata geometris dengan interval kepercayaan 95% (bilah I). Poin
data yang terkait dengan plasebo, sampel HCS, atau dosis vaksin 10 μg ditampilkan
sebagai lingkaran, untuk dosis 20 μg sebagai kotak, dan untuk dosis 30 μg sebagai
segitiga. Angka-angka di atas batang menunjukkan konsentrasi rata-rata geometris
atau titer rata-rata geometris dalam grup. Semua kelompok vaksin memiliki 12 hasil
valid dari sampel yang dapat dievaluasi pada setiap titik waktu kecuali untuk berikut ini:
di antara peserta yang menerima BNT162b2, 11 hasil dari hari ke 28 pada peserta yang
lebih muda yang menerima 30 μg, 10 hasil dari hari ke 35 di peserta yang lebih muda
yang menerima 30 μg, dan 11 hasil dari hari ke 35 pada peserta yang lebih tua yang
menerima 10 μg.

Komposisi nanopartikel lipid, komponen formulasi, atau pemilihan urutan untuk

vaksin RNA dapat mempengaruhi profil efek samping. Alasan reaktogenisitas
BNT162b2 lebih rendah daripada BNT162b1 tidak pasti, mengingat bahwa dua
kandidat vaksin berbagi platform modRNA yang sama, produksi RNA dan proses
pemurnian, dan formulasi nanopartikel lipid. Mereka berbeda dalam urutan nukleotida
yang menyandikan antigen vaksin dan dalam ukuran keseluruhan konstruksi RNA, yang
menghasilkan sejumlah molekul RNA dalam 30 μg BNT162b1 yang kira-kira 5 kali lebih
tinggi dari pada 30 μg BNT162b2 . Komposisi nukleotida RNA telah dilaporkan
mempengaruhi aktivitas stimulasi kekebalan dan profil reaktogenisitasnya, dan ini
adalah penjelasan yang mungkin untuk perbedaan kandidat vaksin ini.

Respon imun yang ditimbulkan oleh BNT162b1 dan BNT162b2 adalah serupa.
Seperti yang telah diamati dengan vaksin lain dan mungkin terkait dengan
imunosenescence, imunogenisitas dari dua kandidat vaksin menurun seiring
bertambahnya usia, menimbulkan respons humoral keseluruhan yang lebih rendah
pada orang dewasa usia 65 hingga 85 tahun dibandingkan pada mereka yang berusia
18 hingga 55 tahun. . Namun demikian, pada 7 hari dan 14 hari setelah dosis kedua,
GMT yang menetralkan 50% dan 90% yang ditimbulkan oleh 30 μg BNT162b2 pada
orang dewasa yang lebih tua melebihi panel serum penyembuhan. Respons antibodi
pada orang dewasa yang lebih muda dan lebih tua menunjukkan manfaat yang jelas
dari dosis kedua.

Laporan uji coba dan sementara ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama,
kepentingan relatif dari imunitas humoral dan seluler sehubungan dengan perlindungan
dari Covid-19 belum sepenuhnya dikarakterisasi. Meskipun tanggapan kekebalan yang
dimediasi sel yang kuat (bias Th1 CD4 + dan CD8 +) yang ditimbulkan oleh BNT162b1
telah diamati dan dilaporkan dalam uji coba di Jerman, tanggapan kekebalan seluler
yang ditimbulkan oleh BNT162b2 masih dipelajari. Kedua, meskipun respon penetral
serum yang ditimbulkan oleh kandidat vaksin relatif terhadap yang ditimbulkan oleh
infeksi alami sangat menggembirakan, tingkat perlindungan terhadap Covid-19 yang
diberikan oleh patokan ini atau lainnya tidak diketahui. Ketiga, bagian fase 1 dari
percobaan ini menguji banyak hipotesis dan tidak didukung untuk membuat
perbandingan statistik formal. Keempat, panel serum penyembuhan manusia yang telah
digunakan oleh pengembang vaksin yang berbeda tidak distandarisasi di antara
laboratorium, dan masing-masing menunjukkan distribusi karakteristik donor dan waktu
pengambilan yang unik. Oleh karena itu, panel serum yang kami gunakan tidak
memberikan tolok ukur yang terkontrol dengan baik untuk perbandingan respons
serologis yang ditimbulkan oleh dua kandidat vaksin BNT162 ini dengan yang diperoleh
oleh kandidat vaksin Covid-19 lainnya. Akhirnya, peserta dalam uji klinis tahap awal ini
sehat dan memiliki keragaman ras dan etnis yang terbatas dibandingkan dengan
populasi umum.

Banyak dari batasan yang dikutip di atas sedang dibahas di bagian internasional,
fase 2-3 dari uji coba ini. Dalam bagian terpenting dari uji coba ini, kami menilai
keamanan dan kemanjuran dua dosis 30 μg BNT162b2 di hingga 44.000 peserta
(secara acak dalam rasio 1: 1 untuk menerima vaksin atau plasebo) dari beragam
alasan latar belakang, termasuk orang-orang dengan kondisi kesehatan dasar kronis
yang stabil, orang-orang yang berisiko tinggi karena terpapar pekerjaan, dan orang-
orang dari latar belakang ras dan etnis yang berisiko lebih tinggi untuk COVID-19 yang
parah. Kami melakukan penjangkauan untuk merekrut peserta uji coba dari berbagai
latar belakang dan menggunakan data Sensus AS untuk menemukan lokasi percobaan
di berbagai komunitas.