Keamanan dan Imunogenisitas Dua Kandidat Vaksin Covid-19

Berbasis RNA

LATAR BELAKANG
Infeksi Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
dan penyakit yang ditimbulkannya, penyakit coronavirus 2019 (Covid-19), telah
menyebar ke jutaan orang di seluruh dunia. Beberapa calon vaksin sedang
dikembangkan, tetapi tidak ada vaksin yang tersedia saat ini. Data keselamatan dan
imunogenisitas sementara tentang kandidat vaksin BNT162b1 pada dewasa muda
telah dilaporkan sebelumnya dari uji coba di Jerman dan Amerika Serikat.

METODE

Dalam uji coba fase 1 yang sedang berlangsung, terkontrol plasebo, buta pengamat,
peningkatan dosis, yang dilakukan di Amerika Serikat, kami secara acak
menugaskan orang dewasa sehat berusia 18 hingga 55 tahun dan mereka yang
berusia 65 hingga 85 tahun untuk menerima plasebo atau satu dari dua calon vaksin
RNA yang diformulasikan dengan nanopartikel lipid, yang dimodifikasi dengan
nukleosida: BNT162b1, yang mengkode domain pengikatan reseptor SARS-CoV-2
yang diprimerisasi; atau BNT162b2, yang menyandikan lonjakan panjang penuh
SARS-CoV-2 berlabuh membran, distabilkan dalam konformasi prefusi. Hasil utama
adalah keamanan (misalnya, reaksi lokal dan sistemik dan efek samping);
imunogenisitas adalah hasil sekunder. Kelompok percobaan ditentukan menurut
kandidat vaksin, usia peserta, dan tingkat dosis vaksin (10 μg, 20 μg, 30 μg, dan 100
μg). Dalam semua kelompok kecuali satu, peserta menerima dua dosis, dengan
interval 21 hari di antara dosis; dalam satu kelompok (100 μg BNT162b1), peserta
menerima satu dosis.

HASIL

Sebanyak 195 peserta menjalani pengacakan. Di masing-masing dari 13 kelompok

yang terdiri dari 15 peserta, 12 peserta menerima vaksin dan 3 menerima plasebo.
BNT162b2 dikaitkan dengan insiden dan keparahan reaksi sistemik yang lebih
rendah daripada BNT162b1, terutama pada orang dewasa yang lebih tua. Pada
orang dewasa yang lebih muda dan yang lebih tua, dua kandidat vaksin
memunculkan titer rata-rata geometrik SARS-CoV-2 yang bergantung pada dosis
yang sama, yang serupa dengan atau lebih tinggi dari titer rata-rata geometris panel
pemulihan SARS-CoV-2. sampel serum.

KESIMPULAN

Data keamanan dan imunogenisitas dari uji coba fase 1 AS dari dua kandidat vaksin
pada orang dewasa yang lebih muda dan lebih tua, ditambahkan ke data keamanan
sementara dan imunogenisitas sebelumnya mengenai BNT162b1 pada orang
dewasa yang lebih muda dari uji coba di Jerman dan Amerika Serikat, mendukung
pemilihan BNT162b2 untuk kemajuan ke fase 2–3 yang sangat penting dalam
evaluasi keamanan dan kemanjuran. (Didanai oleh BioNTech dan Pfizer; nomor
ClinicalTrials.gov, NCT04368728.)

Sejak kasus pertama penyakit coronavirus 2019 (Covid-19) di Wuhan, China,

pada Desember 2019 lalu, penyakit pandemi telah menyebar ke jutaan orang di
seluruh dunia. Peningkatan risiko penyakit parah dan kematian telah dicatat di
antara orang tua dan di antara orang-orang dengan kondisi medis yang sudah ada
sebelumnya. Tidak ada vaksin Covid-19 yang tersedia saat ini, dan vaksin tersebut
sangat dibutuhkan untuk memerangi meningkatnya kasus dan kematian di seluruh
dunia. Sebagai tanggapan, BioNTech dan Pfizer meluncurkan program terkoordinasi
untuk membandingkan empat kandidat vaksin pandemi Covid-19 berbasis RNA
dalam studi klinis tipe umbrella yang dilakukan di Jerman (BNT162-01) dan Amerika
Serikat (C4591001). Program ini dirancang untuk mendukung pemilihan kandidat
vaksin tunggal dan tingkat dosis untuk uji coba keamanan dan kemanjuran
internasional yang sangat penting. Berdasarkan hasil uji klinis awal di Jerman, dua
kandidat vaksin RNA modifikasi RNA (modRNA) 4 nanopartikel lipid yang
diformulasikan dengan nukleosida terhadap sindrom pernapasan akut parah
coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dievaluasi pada fase 1 bagian dari uji coba di Amerika
Serikat. Salah satu kandidat ini, BNT162b1, mengkodekan fungsi pengikat reseptor
SARS-CoV-2, diprimerisasi dengan penambahan domain lipatan fibritin T4 untuk
meningkatkan imunogenisitasnya melalui tampilan multivalen. Kandidat lainnya,
BNT162b2, mengkodekan lonjakan penuh SARS-CoV-2, dimodifikasi oleh dua
mutasi prolin untuk menguncinya dalam konformasi prefusi dan lebih dekat meniru
virus utuh yang dengannya antibodi penetral virus yang ditimbulkan harus
berinteraksi.

Artikel sebelumnya telah menjelaskan penilaian BNT162b1, pada berbagai

tingkat dosis, pada orang dewasa sehat berusia 18 hingga 55 tahun. Studi ini
menunjukkan bahwa tingkat dosis BNT162b1 yang menimbulkan tingkat
reaktogenisitas yang dapat diterima juga secara efisien memperoleh titer yang
setinggi yang ada di panel sampel serum pemulihan manusia SARS-CoV-2 dan
yang secara luas dinetralkan di seluruh panel 17 Pseudovirus SARS-CoV-2 mewakili
keragaman strain yang bersirkulasi. BNT162b1 juga menimbulkan respons sel T
pembantu T (Th1) tipe 1 CD4 + dan respons sel T sitotoksik penghasil interferon-
strong yang kuat dan interleukin-2-pr yang menurunkan CD8 + sitotoksik.
Kemampuan untuk mendapatkan mekanisme antivirus yang dimediasi oleh sel dan
humoral ini membuat BNT162b1 menjadi kandidat vaksin yang menjanjikan. Di sini,
kami melaporkan set lengkap data keamanan dan imunogenisitas dari bagian fase 1
dari uji coba dosis yang terus menerus, terkontrol plasebo, buta pengamat, dan
peningkatan dosis di Amerika Serikat yang digunakan untuk memilih kandidat vaksin
akhir, serta perbandingan keamanan dan imunogenisitas dari kedua kandidat vaksin
dan data tambahan tahap 1 yang telah dikumpulkan sejak pemilihan kandidat. Data
ini termasuk evaluasi tingkat dosis 10-μg, 20-μg, dan 30-μg dari BNT162b1 dan
BNT162b2 pada orang dewasa usia 18 sampai 55 tahun dan orang dewasa usia 65
sampai 85 tahun.

METODE

Tujuan percobaan, peserta, dan pengawasan. Kami menilai keamanan dan

imunogenisitas dari tiga tingkat dosis BNT162b1 dan BNT162b2.

Orang dewasa sehat berusia 18 hingga 55 tahun atau 65 hingga 85 tahun

memenuhi syarat untuk dimasukkan. Kriteria eksklusi kunci yang diketahui adalah
infeksi human immunodeficiency virus, virus hepatitis C, atau virus hepatitis B;
kondisi sistem imun yang terganggu; riwayat penyakit autoimun; diagnosis klinis atau
mikrobiologis sebelumnya dari Covid-19; penerimaan obat yang dimaksudkan untuk
mencegah Covid-19; vaksinasi virus korona sebelumnya; tes positif untuk SARS-
CoV-2 IgM atau IgG pada kunjungan skrining; dan hasil usap hidung positif pada uji
amplifikasi asam nukleat SARS-CoV-2 dalam waktu 24 jam sebelum penerimaan
vaksin percobaan atau plasebo.

BioNTech adalah sponsor pengaturan uji coba tersebut. Pfizer bertanggung jawab
atas rancangan uji coba; untuk pengumpulan, analisis, dan interpretasi data; dan
untuk penulisan laporan. Penulis terkait memiliki akses penuh ke semua data dalam
persidangan dan memiliki tanggung jawab akhir atas keputusan untuk mengirimkan
naskah untuk publikasi. Semua data uji coba tersedia untuk semua penulis.

TRIAL PROCEDURES

Menggunakan sistem teknologi respon berbasis web interaktif, kami secara acak
menugaskan peserta percobaan ke kelompok yang ditentukan menurut kandidat
vaksin, tingkat dosis, dan rentang usia. Kelompok peserta berusia 18 hingga 55
tahun dan usia 65 hingga 85 tahun akan menerima dosis 10 μg, 20 μg, atau 30 μg
BNT162b1 atau BNT162b2 (atau plasebo) pada jadwal dua dosis; satu kelompok
peserta berusia 18 sampai 55 tahun ditugaskan untuk menerima 100-μg dosis
BNT162b1 atau plasebo. Semua peserta ditugaskan untuk menerima dua suntikan
0,5 ml vaksin aktif (BNT162b1 dan BNT162b2) atau plasebo ke dalam deltoid,
diberikan dengan selang waktu 21 hari. Lima peserta pertama di setiap tingkat dosis
baru atau kelompok usia (dengan rasio pengacakan 4: 1 untuk vaksin aktif: plasebo)
diamati selama 4 jam setelah injeksi untuk mengidentifikasi efek samping langsung.
Semua peserta lainnya diobservasi selama 30 menit. Sampel darah diambil untuk
penilaian keamanan dan imunogenisitas.

SAFETY

Titik akhir utama dalam fase 1 dari percobaan ini adalah reaksi lokal yang diminta
(yaitu, reaksi lokal spesifik seperti yang diminta oleh dan dicatat dalam buku harian
elektronik), kejadian sistemik, dan penggunaan antipiretik atau obat penghilang rasa
sakit dalam 7 hari setelah penerimaan vaksin atau plasebo, seperti yang diminta dan
dicatat dalam buku harian elektronik; Efek samping yang tidak diinginkan dan efek
samping serius (yaitu, yang dilaporkan oleh peserta, tanpa petunjuk diari elektronik),
dinilai dari penerimaan dosis pertama hingga 1 bulan dan 6 bulan, masing-masing,
setelah menerima dosis kedua; kelainan laboratorium klinis, dinilai 1 hari dan 7 hari
setelah penerimaan vaksin atau plasebo; dan perubahan penilaian dalam penilaian
laboratorium antara awal dan 1 hari dan 7 hari setelah dosis pertama dan antara 2
hari dan 7 hari setelah dosis kedua. Aturan penghentian keamanan yang ditentukan
protokol berlaku untuk semua peserta dalam bagian uji coba fase 1. Protokol
lengkap, termasuk rencana analisis statistik, tersedia dengan teks lengkap artikel ini
di NEJM.org. Komite tinjauan internal dan data eksternal dan komite pemantauan
keamanan meninjau semua data keselamatan.