Infeksi ulang COVID-19: Prolong Covid (reaktifasi) atau infeksi ulang yang sebenarnya?

S. Falahi1 dan A. Kenarkohi2

1) Pusat Penelitian Penyakit Zoonosis dan 2) Departemen Mikrobiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Ilmu Kedokteran Ilam, Ilam, Iran

Abstrak

Pandemi SARS-CoV-2 sedang berlangsung dan jutaan orang telah terinfeksi. Sejumlah besar pasien dengan COVID-19 telah pulih dan
dipulangkan. Sementara sejumlah pasien sembuh dinyatakan positif kembali atau bahkan mengalami gejala klinis kambuhan. Beberapa
peneliti percaya bahwa tes ulang positif terkait dengan persistensi jangka panjang virus di dalam tubuh, meskipun ada beberapa bukti
yang mendukung infeksi ulang. Dalam penelitian ini, kami lebih fokus pada kemungkinan alasan untuk pengujian ulang positif, respons
antibodi, dan tinjauan kemungkinan laporan kasus infeksi ulang.

© 2020 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd.

Kata kunci: COVID-19, tes ulang positif, pelepasan berkepanjangan, SARS-CoV-2, reinfeksi sejati

Kiriman Asli: 29 Oktober 2020; Pengajuan Revisi:6 November

2020; Diterima: 6 November 2020Artikel yang dipublikasikan online: 12 November 2020

Penulis yang sesuai: A. Kenarkohi, Departemen Mikrobiologi,

Fakultas Kedokteran, Universitas Ilmu Kedokteran Ilam, Ilam,
Iran.
Surel: a.kenarkohi@gmail.com

Kemungkinan alasan untuk tes ulang positif

Hasil PCR (Polymerase Chain reaction) positif berulang untuk penyakit corona virus 2019 (COVID-19)
menimbulkan banyak pertanyaan: apakah sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
bertahan atau terjadi infeksi ulang? Jika ini adalah infeksi ulang, maka pengendalian pandemi akan
menjadi rumit dan kekebalan kelompok terhadap vaksin atau infeksi alami akan menjadi tantangan.
Infeksi ulang SARS-CoV-2 masih harus diklarifikasi sepenuhnya. Ada banyak laporan bahwa sejumlah
pasien dilakukan tes dengan hasil positif setelah dua tes PCR negatif berturut-turut atau setelah
pemulihan klinis [1,2]. Dalam beberapa penelitian, temuan ini dikaitkan dengan hasil negatif palsu dari
test PCR saat dikeluarkan, pelepasan jangka panjang SARS-CoV-2 dan peningkatan replikasi virus sebagai
akibat penghentian obat setelah pemulihan gejala klinis.1,3,4]. Dalam sebuah penelitian lain, disarankan
bahwa pengujian ulang positif pada pasien yang pulih mungkin dapat dikaitkan dengan virus mati dan
fragmen genom virus [5]. Di sisi lain, hasil positif disebabkan karna memang terjadi infeksi berulang
karena ada bukti yang mendukung.
Harus dibedakan antara pelepasan/reaktivasi yang berkepanjangan dari virus covid 19 dan
reinfeksi yang sebenarnya. Reinfeksi memiliki kriteria yang harus dipertimbangkan, termasuk genom virus
lengkap (dan bukan hanya fragmen genom) pada episode kedua. Kadang-kadang tes PCR positif mungkin
terkait dengan jejak genom RNA; identifikasi dua strain virus yang berbeda dalam dua episode infeksi
berdasarkan analisis filogenetik; bukti infektivitas virus pada episode kedua dengan kultur virus dan
evaluasi efek sitopatiknya dalam kultur sel; investigasi respon imun dan perbandingannya dalam dua
episode; dan data epidemiologi seperti riwayat pajanan ulang pada pasien COVID-19 pada kejadian kedua
dan waktu antar episode,3,6.
Durasi maksimum pelepasan RNA SARS-CoV-2 di saluran pernapasan bagian atas dilaporkan
adalah 83 hari.7]. Oleh karena itu, tes ulang positif lebih dari 83 hari setelah tes positif pertama, bersama
dengan kriteria lainnya, mendukung konfirmasi infeksi ulang. Selain alasan yang disebutkan di atas, data
klinis penyakit juga berguna dalam mengkonfirmasi episode kedua, meskipun episode kedua mungkin
asimtomatik. Interval waktu di mana pasien bebas dari tanda-tanda klinis antara dua episode juga
diperlukan.
Salah satu ciri infeksi SARS-CoV-2 adalah pelepasan virus yang berkepanjangan. Namun,
sensitivitas tes PCR untuk mendiagnosis infeksi tidak tinggi dan dapat menyebabkan hasil negatif palsu.1].
Selain itu, pada sejumlah pasien, sampel tinja masih positif setelah sampel pernapasan menjadi negatif,
menunjukkan pelepasan virus yang berkepanjangan di saluran pencernaan selama perjalanan
infeksi.1,8,9]. Juga, telah dihipotesiskan bahwa saluran pencernaan dapat bertindak sebagai reservoir
untuk SARS-CoV-2 bahkan setelah tes pada sampel saluran pernapasan bagian atas menjadi negatif [1].
Karena kriteria utama pelepasan adalah perbaikan gejala klinis dan dua tes PCR negatif, maka
direkomendasikan untuk memodifikasi kriteria pelepasan untuk memperhitungkan pelepasan jangka
panjang atau pembersihan SARS-CoV-2 di saluran pencernaan.

Dibandingkan dengan saluran pernapasan bagian atas [7,9]. RNA SARS-CoV-2 dapat bertahan dalam
spesimen tinja selama kurang lebih 5 minggu setelah hasil swab pernapasan pasien menjadi negatif.4,10],
dan spesimen feses harus diuji pada saat pembuangan. Menambahkan uji spesimen feses saat keluar
sebagian mengurangi masalah dengan hasil uji negatif palsu; modifikasi ini pada gilirannya dapat
membantu membedakan antara pelepasan virus jangka panjang dan reinfeksi yang sebenarnya.

Dinamika respons antibodi pada pasien COVID-19

Respon imun humoral adalah garis pertahanan pertama melawan infeksi ulang, dan kekuatan
serta daya tahan respons ini terkait dengan perlindungan.11]. Dinamika respons antibodi pada pasien
COVID-19 belum sepenuhnya dipahami. Dalam satu penelitian, tingkat serokonversi keseluruhan
dilaporkan menjadi 96,8%, tetapi aktivitas penetralan dan persistensi tidak sepenuhnya dipahami [12].
Demikian pula, dalam studi Zhaodkk. [13], tingkat keseluruhan serokonversi adalah 100% pada hari ke 39
setelah onset penyakit, tetapi dalam penelitian ini, tindak lanjut lebih lanjut tidak dilakukan untuk
mengevaluasi persistensi. Konsisten dengan penelitian di atas, dalam penelitian lain, sampel serum dari
42 pasien COVID-19 dianalisis 14 hingga 60 hari setelah timbulnya gejala. Serokonversi antibodi IgM dan
IgG terjadi pada semua pasien, tetapi kadar antibodi berkurang secara nyata sekitar 60 hari setelah
timbulnya gejala.11]. Sebaliknya, sebuah penelitian dilakukan pada serum 343 pasien dengan COVID-19.
Waktu serokonversi rata-rata untuk antibodi IgA, IgM dan IgG terhadap receptor- binding domain (RBD)
adalah sekitar 12 hari. Rata-rata waktu seroreversi antibodi IgA dan IgM masing-masing sekitar 71 dan 49
hari. Antibodi IgG anti-RBD sedikit menurun selama 3 bulan, dan seroreversi hanya terlihat pada sejumlah
kecil orang [14].
Kelompok peneliti lain memeriksa serum dari 59 pasien dengan berbagai tingkat penyakit; hasil mereka
menunjukkan hubungan positif antara kapasitas penetralan serum dan tingkat keparahan penyakit.
Mengingat bahwa jumlah antibodi penawar memprediksi kemungkinan infeksi ulang pada pasien yang
pulih dari COVID-19, telah dihipotesiskan bahwa pasien tanpa gejala dapat mengembangkan infeksi ulang
[15].

Tinjauan studi infeksi ulang

Hanya ada beberapa penelitian membahas tentang infeksi ulang, tetapi mereka telah
menimbulkan banyak pertanyaan. Sebuah studi tentang infeksi ulang pada model hewan menemukan
bahwa infeksi awal dengan SARS-CoV-2 memberikan perlindungan terhadap paparan ulang SARS-CoV-2,
dan infeksi ulang memang tidak terjadi [16]. Replikasi virus di hidung, paru-paru dan usus monyet
diamati 5 hari setelah infeksi. Setelah gejala membaik, monyet-monyet itu terpapar kembali dengan dosis
yang sama dari SARS-CoV-2, dan tidak ada kekambuhan infeksi yang diamati.
Meskipun ada beberapa laporan infeksi ulang, lebih banyak fokus harus diberikan padanya.
Dalam laporan kasus di Hong Kong, 142 hari setelah tes PCR positif pertama, seorang pasien
imunokompeten berusia 33 tahun dites positif lagi melalui tes asam selama pemeriksaan bandara. Pada
episode pertama, pasien mengalami demam, batuk, produksi sputum dan sakit kepala, tetapi pada
episode kedua, pasien tidak menunjukkan gejala. Tes PCR kedua positif pada 15 Agustus 2020, dan dia
dirawat di rumah sakit pada 16 Agustus. Protein kreatif sedikit meningkat, dan pasien mengalami
hipokalemia. Sampel serum negatif untuk anti-SARS- CoV-2 IgG 10 hari setelah onset gejala pada episode
pertama dan 1 hingga 3 hari setelah rawat inap pada episode kedua; Serokonversi IgG diamati dari hari
kelima setelah rawat inap di acara kedua. Pasien memiliki dua jenis virus yang berbeda dalam dua episode
infeksi [17]. Parameter laboratorium dalam serangan kedua penyakit, serokonversi IgG, peningkatan
protein C-reaktif dan identifikasi dua kelas virus yang berbeda selama dua peristiwa memberikan bukti
yang mendukung hipotesis reinfeksi. Selain itu, interval waktu yang relatif lama antara kedua kejadian
tersebut juga mendukung terjadinya infeksi ulang. Kultur virus sedang berlangsung pada saat publikasi.

Demikian pula, penelitian lain di Amerika Serikat mendiagnosis infeksi kedua pada Juli 2020, 140
hari setelah infeksi primer pada Maret. Pasien bergejala untuk kedua serangan penyakit. Temuan
laboratorium dan radiografi menunjukkan bahwa keparahan penyakit kedua kalinya kurang dari yang
pertama. Sekitar 140 hari setelah infeksi primer dan pemulihan, pasien terpapar penderita batuk. Pasien
kemudian mengalami sesak napas, batuk dan lemas, dilanjutkan dengan tes ulang positif
COVID-19. Pasien sembuh dengan pengobatan remdesivir dan deksametason. Analisis genom
menunjukkan bahwa strain virus yang diisolasi dalam dua episode berbeda tidak sama. Strain yang
diisolasi pada bulan Maret mirip dengan strain yang diimpor dari Asia, sedangkan strain Juli memiliki
mutasi D614G yang mirip dengan strain Eropa.
Interval waktu antara dua infeksi konsisten dengan perubahan strain dominan di Amerika Serikat (D614G
diedarkan pada bulan Juli sebagai strain dominan), yang mendukung hipotesis reinfeksi (vs evolusi virus
intrahost). Data epidemiologi (riwayat paparan orang dengan batuk), gambaran klinis, temuan
laboratorium dan data filogenetik semuanya mendukung reinfeksi. Respon imun humoral juga diperiksa;
disimpulkan bahwa respon imun humoral yang buruk atau penurunannya dari waktu ke waktu adalah
salah satu temuan laboratorium dan data filogenetik semuanya mendukung infeksi ulang. Respon imun
humoral juga diperiksa; disimpulkan bahwa respon imun humoral yang buruk atau penurunannya dari
waktu ke waktu adalah salah satu temuan laboratorium dan data filogenetik semuanya mendukung infeksi
ulang.Respon imun humoral juga diperiksa; disimpulkan bahwa respon imun humoral yang buruk
ataupenurunannya dari waktu ke waktu adalah salah satu alasan bahwa seseorang dapat terinfeksi SARS-
CoV-2 beberapa kali [18].
Laporan kasus lain menggambarkan seorang pria berusia 46 tahun yang memiliki gejala pada 12
Mei 2020 dan yang dites positif melalui PCR pada 20 Mei, kemudian negatif pada 3 Juni. Pada akhir Juli, ia
melakukan kontak dekat dengan pasien COVID-19, dan ia menjadi bergejala 2 hari kemudian. Beberapa
hari setelah timbulnya gejala, pada 22 Juli, tes itu positif lagi.
Pasien memiliki gejala di kedua episode, meskipun episode kedua lebih parah. Strain virus milik dua
clades yang berbeda. Antibodi IgG/IgM dievaluasi pada 16 Mei; IgM positif dan IgG negatif pada infeksi
pertama, sedangkan antibodi IgM dan IgG terdeteksi pada infeksi kedua.19]. Bukti termasuk data
epidemiologi, temuan klinis, tes ulang PCR positif, dua clades virus yang berbeda dan tanggapan antibodi
kompatibel dengan infeksi ulang. Namun, salah satu keterbatasan penting dari penelitian ini adalah
bahwa kultur virus tidak dilakukan.
Kasus pertama kemungkinan reinfeksi di Belgia menunjukkan reinfeksi simptomatik 93 hari setelah
infeksi simtomatik ringan pertama. Interval waktu antara dua kejadian infeksi adalah sekitar 3 bulan.
Pengurutan genom menunjukkan bahwa galur pertama adalah virus garis keturunan B.1.1 SARS-CoV-2
dan galur kedua terkait dengan garis keturunan A. Penulis penelitian ini mencatat bahwa menurut
sejumlah penelitian sebelumnya, respons antibodi pada infeksi ringan lebih rendah daripada infeksi berat;
juga, menurut beberapa data, penyakit dari 20% orang tidak serokonversi sama sekali. Oleh karena itu,
populasi ini rentan terhadap infeksi ulang [20]. Sesuai dengan penelitian di atas, kasus pertama reinfeksi
di Turki dijelaskan pada seorang wanita 23 tahun dengan dua episode gejala 116 hari. Meskipun penulis
mengklaim infeksi ulang, penelitian ini memiliki beberapa kelemahan: analisis genom tidak dilakukan, dan
antibodi tidak disaring pada infeksi pertama. Antibodi pada episode kedua sekitar 24 hari setelah onset
gejala sedikit positif.21].
India juga menerbitkan kasus yang mengkonfirmasi infeksi ulang. Guptadkk.[22] melaporkan
kemungkinan infeksi ulang pada dua pasien di India. Para pasien adalah petugas kesehatan yang
diidentifikasi selama pemeriksaan rutin; mereka tidak menunjukkan gejala di kedua episode. Interval
antara dua episode dalam setiap kasus lebih dari 3 bulan. Dalam setiap episode, strain virus yang berbeda
terdeteksi, tetapi analisis antibodi dan kultur virus tidak dilakukan.

Kesimpulan

Beberapa peneliti percaya bahwa tes ulang positif untuk SARS-CoV-2 dapat dijelaskan oleh reaktivasi atau
kekambuhan infeksi; yang lain menekankan hipotesis reinfeksi. Namun pada kenyataannya, hasil tes
ulang positif SARS-CoV-2 harus ditafsirkan dengan benar berkat hasil tes negatif palsu saat keluar,
pelepasan virus yang berkepanjangan, peningkatan replikasi virus setelah penghentian obat dan infeksi
ulang. Menurut kasus yang dijelaskan di atas serta bukti yang mengkonfirmasi infeksi ulang, meskipun
infeksi ulang dapat terjadi, insidennya rendah. Namun, tingkat infeksi ulang dapat diremehkan sebagai
akibat dari infeksi tanpa gejala pada satu atau kedua episode.

Konflik kepentingan
 Tidak ada yang dinyatakan.

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada semua staf layanan kesehatan yang terlibat di India dalam mendiagnosis
COVID-19.

Referensi

[1] Tao W, Wang X, Zhang G, Guo M, Ma H, Zhao D, dkk. Tes RNA SARS- CoV-2 positif yang dapat dideteksi ulang pada pasien yang pulih dari
COVID-19 dengan infeksi usus. Sel Protein 2020.
[2] Lan L, Xu D, Ye G, Xia C, Wang S, Li Y, dkk. Hasil tes RT-PCR positif pada pasien sembuh dari COVID-19. JAMA 2020;323:1502–3.
[3] Gousseff M, Penot P, Gallay L, Batisse D, Benech N, Bouiller K, dkk. Kekambuhan klinis gejala COVID-19 setelah pemulihan: kekambuhan virus, infeksi ulang,
atau peningkatan inflamasi? J Menginfeksi 2020;81:816–46.
[4] Wu F, Zhang W, Zhang L, Wang D, Wan Y. Penghentian obat
antivirus mungkin menjadi alasan pasien COVID-19 yang pulih kembali positif. Br J Hosp Med 2020;81:1–2.
[5] Kang H, Wang Y, Tong Z, Liu X. Tes ulang positif untuk RNA SARS-CoV-2 dari pasien yang 'sembuh' dengan COVID-19: kegigihan, masalah pengambilan sampel, atau
infeksi ulang? J Med Virol 2020;92:2263–5.
[6] Pusat Pencegahan dan Pengendalian Penyakit Eropa. Infeksi ulang dengan
SARS-CoV: pertimbangan untuk respons kesehatan masyarakat. 21 September 2020.
[7] Cevik M, Tate M, Lloyd O, Maraolo AE, Schafers J, Ho A. Dinamika viral
load SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 dan MERS-CoV, durasi pelepasan virus dan penularan: tinjauan sistematis dan meta hidup -analisis. medRxiv 2020.
[8] Xu Y, Li X, Zhu B, Liang H, Fang C, Gong Y, dkk. Karakteristik infeksi SARS-CoV-2 pediatrik dan bukti potensial untuk pelepasan virus tinja yang
persisten. Nat Med 2020;26:502–5.
[9] Xing YH, Ni W, Wu Q, Li WJ, Li GJ, Wang WD, dkk. Penumpahan virus yang berkepanjangan dalam tinja pasien anak dengan penyakit coronavirus 2019. J
Microbiol Immunol Infect 2020;53:473–80.
[10] Wu Y, Guo C, Tang L, Hong Z, Zhou J, Dong X, dkk. Kehadiran RNA
virus SARS-CoV-2 yang berkepanjangan dalam sampel tinja. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020;5:434–5.
[11] Liu A, Li Y, Peng J, Huang Y, Xu D. Respons antibodi terhadap SARS- CoV-2 pada pasien COVID-19. J Med Virol 2020.
[12] Long QX, Liu BZ, Deng HJ, Wu GC, Deng K, Chen YK, dkk. Respon antibodi terhadap SARS-CoV-2 pada pasien dengan COVID-19. Nat Med 2020.
[13] Zhao J, Yuan Q, Wang H, Liu W, Liao X, Su Y, dkk. Respon antibodi
terhadap SARS-CoV-2 pada pasien penyakit coronavirus baru 2019. Clin Infect Dis 2020.

[14] Iyer AS, Jones FK, Nodoushani A, Kelly M, Becker M, Slater D, dkk. Kegigihan dan peluruhan respons antibodi manusia terhadap domain pengikatan reseptor
protein lonjakan SARS-CoV-2 pada pasien COVID-19. Sci Immunol 2020;5:eabe0367.
[15] Chen X, Pan Z, Yue S, Yu F, Zhang J, Yang Y, dkk. Tingkat keparahan penyakit menentukan respons antibodi penetral spesifik SARS-CoV-2 pada
COVID-19. Sinyal Transduksi Target Di Sana 2020;5:180.
[16] Bao L, Deng W, Gao H, Xiao C, Liu J, Xue J, dkk. Infeksi ulang tidak dapat terjadi pada kera rhesus yang terinfeksi SARS-CoV-2. bioRxiv 14 Maret
2020.https://doi.org/10.1101/2020.03.13.990226.
[17] Kepada KKW, Hung IFN, Ip JD, Chu AWH, Chan WM, Tam AR, dkk.
Infeksi ulang COVID-19 oleh strain SARScoronavirus-2 yang berbeda secara filogenetik dikonfirmasi oleh sekuensing seluruh genom. Clin Infect Dis
2020.

[18] Goldman JD, Wang K, Roltgen K, Nielsen SC, Roach JC, Naccache SN, dkk. Infeksi ulang dengan SARS-CoV-2 dan kegagalan kekebalan humoral: alaporan
kasus. medRxiv 25 Septrember 2020.https://doi.org/10.1101/ 2020.09.22.20192443.
[19] Prado-Vivar B, Becerra-Wong M, Guadalupe JJ, Marquez S, Gutierrez B, Rojas- Silva P, dkk. Infeksi ulang COVID-19 oleh varian SARS-CoV-2 yang berbeda
secara filogenetik, peristiwa pertama yang dikonfirmasi di Amerika Selatan. SSRN 8 September 2020.https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?
abstract_id=3686174.
[20] Van Elslande J, Vermeersch P, Vandervoort K, Wawina-Bokalanga T, Vanmechelen B, Wollants E, dkk. Infeksi ulang SARS-CoV-2 yang bergejala oleh strain
yang berbeda secara filogenetik. Clin Infect Dis 2020.
[21] Ozaras R, Ozdogru I, Yilmaz AA. Infeksi ulang COVID-19: laporan pertama dari Turki. Mikroba Baru. Infeksi Baru 2020.
[22] Gupta V, Bhoyar RC, Jain A, Srivastava S, Upadhayay R, Imran M, dkk. Infeksi ulang tanpa gejala pada dua petugas kesehatan dari India dengan SARS- CoV-2
yang berbeda secara genetik. Clin Infect Dis 2020.https://doi.org/ 10.1093/cid/ciaa1451.