Ulasan
COVID-19: Penemuan, diagnostik, dan pengembangan obat
Tarik Asselah 1 , * , David Durantel 2 , Eric Pasmant 3 , George Lau 4 , Raymond F. Schinazi 5
Kata kunci: SARS-CoV-2;
Virus corona; Patogenesis;
Penggunaan kembali obat; Remdesivir.
Diterima 18 Mei 2020; diterima
dalam bentuk revisi 7 September
2020; diterima 14 September 2020;
tersedia online 8 Oktober 2020
Université de Paris, CRI, INSERM
1
UMR 1149, Departemen
Hepatologi, AP-HP Hôpital Beaujon,
Clichy, Prancis;
2INSERM, U1052, Pusat Penelitian
Kanker Lyon (CRCL), Université de
Lyon (UCBL1), CNRS UMR_5286,
Prancis;
3Service de Génétique et Biologie
Moléculaires, Hôpital Cochin, DMU
BioPhyGen, AP-HP.Centre-
Université de Paris, Institut Cochin,
INSERM U1016, CNRS UMR8104,
Université de Paris, CARPEM, Paris,
Prancis;
Pusat Uji Coba Klinis Kemanusiaan dan
4
Kesehatan, Kelompok Medis Kemanusiaan
& Kesehatan, Hong Kong SAR, Cina; Pusat
Penyakit Hati dan Transplantasi, Pusat
Medis Kelima Rumah Sakit Umum PLA
Tiongkok, Beijing, Tiongkok;
5 Pusat Penelitian AIDS,
Laboratorium Biokimia
Farmakologi, Departemen
Pediatri, Fakultas Kedokteran
Universitas Emory, 1760 Haygood
Drive, Atlanta, GA 30322, AS
Inti
Epidemi sindrom pernapasan
akut (COVID-
19) dimulai pada manusia di
Wuhan pada 2019, dan sejak itu
menjadi pandemi.
Ringkasan
Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) dimulai sebagai epidemi di Wuhan pada 2019, dan sejak itu menjadi
pandemi. Grup dari China identi fi ed dan mengurutkan virus yang bertanggung jawab atas COVID-19, bernama
sindrom pernapasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2), dan menetapkan bahwa itu adalah virus corona baru
yang berbagi identitas urutan tinggi dengan virus korona mirip SARS yang diturunkan dari kelelawar dan
trenggiling, menunjukkan asal zoonosis. SARS-CoV-2 adalah anggota dari Coronaviridae keluarga virus RNA
beruntai tunggal, positif, beruntai tunggal yang menginfeksi berbagai vertebrata. Pelepasan cepat urutan virus
telah memungkinkan pengembangan alat diagnostik. Selain itu, tes serologis sekarang dapat mengidentifikasi
individu yang telah terinfeksi. Infeksi SARS-CoV-2 dikaitkan dengan tingkat kematian sekitar 1 - 3%, yang umumnya
terkait dengan perkembangan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), kemungkinan disebabkan oleh
aktivasi kekebalan yang tidak terkontrol, yang disebut “ badai sitokin ". Faktor risiko kematian termasuk usia lanjut,
obesitas, diabetes, dan hipertensi. Penggunaan kembali obat telah digunakan untuk mengidentifikasi pengobatan
potensial COVID-19 dengan cepat, yang dapat bergerak cepat ke fase III. Pengetahuan yang lebih baik tentang
virus dan enzimnya akan membantu perkembangan yang lebih kuat dan spesifik fi c mengarahkan antivirus. Dalam
jangka panjang, vaksin untuk mencegah infeksi sangat penting; namun, meskipun berhasil, ini mungkin tidak
tersedia sebelum 2021-22. Sampai saat ini, kecuali remdesivir dan deksametason intravena, yang memiliki efek
sederhana pada COVID-19 sedang hingga berat, tidak ada bukti klinis yang kuat yang mendukung fi khasiat obat
lain melawan SARS-CoV-2. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk memberikan wawasan tentang penemuan
SARS-CoV-2, virologi, alat diagnostiknya, dan upaya penemuan obat yang sedang berlangsung.
© 2020 Asosiasi Eropa untuk Studi Hati. Diterbitkan oleh Elsevier BV Semua hak dilindungi undang-undang.
pengantar
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengumumkan bahwa SARS-CoV-2 memiliki asal zoonosis dan
pada 11 Maret th 2020, bahwa wabah “ BERSAMA rona VI rus memperoleh kapasitas penyebaran dari manusia ke
D isease 20 19 ”( COVID-19), yang awalnya bermula di Asia,manusia. 3 Secara khusus, akuisisi i) mutasi di daerah
telah menjadi pandemi. Mulai 4 September th 2020 Agen pengikatan reseptor, ii) situs pembelahan furin polibasik
etiologi, sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (RRRAR) di persimpangan subdomain 1 dan 2 dari
(SARSCoV-2), telah menyebar ke seluruh dunia, protein lonjakan dan iii) situs glikosilasi terkait-O di area
menyebabkan sekitar 26 juta penipu fi kasus rmed dan yang sama, telah memungkinkan virus untuk ef fi berinteraksi
sekitarnya secara efisien dengan af tinggi fi nity (melalui protein
865.000 kematian. 1 Ketersediaan cepat urutan genom lonjakannya) dengan bona fi de
dari RNA virus telah berperan dalam pengembangan reseptor seluler (enzim pengubah angiotensin 2
alat diagnostik dan untuk identifikasi. fi kation perlakuan [ACE-2]), 4 menjadi lebih ganas dan patogen, sementara
eksperimental. Dalam ulasan ini, kami akan fokus pada berpotensi menghindari respons imun melalui
penyamaran epitop O-glycan. 3
penemuan SARS-CoV-2, fitur virologi dan
patogenesisnya, serta alat diagnostik dan, tentu saja, Gambar 1 memberikan informasi umum tentang SARS-CoV-2
pengembangan obat. dan siklus replikasinya, serta skema
representasi target pengembangan obat.
Tinjauan virologi SARS-CoV-2 Di mana virus bereplikasi?
Agen penyebab COVID-19 adalah virus korona baru fi sebelumnya
Setelah replikasi dan sintesis RNA subgenomik, protein
bernama SARS-CoV-2. Itu dinamai SARS-CoV, karena struktural virus diterjemahkan dan dimasukkan ke
homologi genomnya. 2 Virus korona terbungkus, virus dalam retikulum endoplasma (ER). Protein ini bergerak
RNA untai tunggal besar dan positif (+ ssRNA) dari virus Coronaviridae
di sepanjang jalur sekretori menuju UGD - Kompartemen
keluarga. Coronavirus dapat menginfeksi berbagai jenis perantara Golgi. Dalam sel yang terinfeksi, mesin
vertebrata, termasuk kelelawar, burung, trenggiling, sintesis CoV RNA berhubungan dengan modi fi membran
ular, tikus, dan manusia. Karena kemiripan urutan ER yang diubah menjadi organel replikasi virus; vesikel
dengan kelelawar RaTG13 dan strain coronavirus membran ganda tampaknya menjadi hub pusat untuk
trenggiling, saat ini dianggap sintesis RNA virus. 5 Khususnya, SARS-CoV-2
Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184
hadir untuk signi fi target sampel tinja yang lebih lama untuk pengembangan antivirus, termasuk 2 prothan dalam * Penulis yang sesuai. Alamat:
sampel pernapasan. 6 menggoda / proteinase (protease sistein seperti papain Virus Hepatitis INSERM UMR
[PLpro] dan protease mirip 3-chymotrypsin [3CLpro]), 1149, Hopital Beaujon,
Boulevard 100 Leclerc,
du General
Mekanisme toksisitas yang disebabkan virus RNA polimerase yang bergantung pada RNA (RdRp), a Clichy 92110, Prancis. Tel .: +33 1
Virus mungkin bersifat sitotoksik selama fi hari pertama helikase, mRNA-cap-methyltransferase, dan eksoribonuklease. 40 87 55 79, fax: +3340875514.

infeksi. Pada studi biopsi atau otopsi pasien yang Enzim-enzim ini telah dipelajari dengan baik untuk SARS-CoV, dan Alamat email: Tarik.asselah @
terinfeksi COVID-19, patologi paru menunjukkan berkat homologi yang tinggi antara 2 SARS-CoV, kami dapat aphp.fr (T. Asselah).

kerusakan alveolar difus dengan pembentukan mengharapkan kesamaan fungsional yang memungkinkan
https://doi.org/10.1016/
kemungkinan penggunaan kembali obat-obatan. 3 , 4 , 11
membran hialin, pada fi ltrasi ruang udara oleh sel j.jhep.2020.09.031

mononuklear / makrofag, dan penebalan dinding

alveolar yang menyebar. 7 , 8 Paru-paru pasien COVID-19
juga menunjukkan cedera endotel yang parah terkait
dengan adanya virus intraseluler dan membran sel yang
terganggu. 9 Partikel virus diamati di sel epitel dengan
mikroskop elektron, menunjukkan bahwa lesi ini
mungkin sebagian disebabkan oleh sitotoksisitas
The RdRp (juga identi fi ed sebagai Nsp12) menanggung
aktivitas enzimatik utama dari kompleks replikase. Kemajuan
terbaru dalam penelitian antivirus melawan HCV 10 , 17 menipu fi rmed
Inti
bahwa RdRps adalah target utama untuk yang sangat spesifik fi c
penemuan antivirus. Seperti HCV, genom SARS-CoV-2 dicirikan SARS-CoV-2 adalah anggota dari
oleh a Coronaviridae, sebuah keluarga dari

langsung.
Arah masa depan untuk penelitian dasar dan
identitas target fi kation
Pemahaman yang lebih baik tentang fungsi / peran protein
virus, serta siklus replikasi virus, dengan perhatian khusus
pada interaksi sel inang / virus, akan memungkinkan
pengidentifikasian virus. fi kation novel, atau karakterisasi
yang lebih baik dari target yang ada untuk pengembangan
antivirus. Keberhasilan pengembangan obat untuk HCV
telah menginspirasi para ilmuwan untuk mencapai hasil
yang serupa untuk virus lain. 10
RNA untai tunggal sense positif dan kedua virus berbagi diselimuti, positif-akal,
RNA untai tunggal
siklus replikasi serupa yang membutuhkan RdRp.
virus yang menginfeksi berbagai
Polimerase ini menampilkan mekanisme katalitik yang vertebrata.
serupa dan asam amino kunci yang dilestarikan dalam aktif
situs. Struktur 3D dari SARS-CoV-2 RdRp baru-baru ini
dikarakterisasi. 18 , 19 Menariknya, ia memiliki ekstensi
terminal-N besar yang mengandung lipatan mirip
kinase. Domain polimerase, seperti di HCV, terdiri dari 3
subdomain; Sebuah fi ngers subdomain, palm
subdomain, dan thumb subdomain. Selain itu, 3CLpro
sangat penting untuk replikasi virus dan
Lokasi pembelahan 3CLpro sangat dilindungi, sehingga bisa
menjadi target obat yang menjanjikan. 18 Inti

Proses masuk PLpro dan 3CLpro / Mpro adalah enzim esensial Grup dari Cina mengidentifikasi

Banyak jenis sel mengekspresikan ACE2 dan untuk pemrosesan proteolitik dari poliprotein replikase fi ed dan mengurutkan virus
yang bertanggung jawab
transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2), 2 faktor CoV; aktivitas mereka diperlukan sangat awal dalam
COVID-19, bernama SARS-
seluler yang penting untuk masuknya virus, 11 termasuk proses infeksi untuk pelepasan selangkah demi CoV-2, dan ditentukan
sel epitel saluran napas bagian bawah dan hidung selangkah aktivitas enzimatis virus lainnya. Mereka juga bahwa itu adalah virus korona
(pneumosit), sel imun residen paru, sel endotel, serta merupakan target yang menarik untuk spesies tertentu fi baru yang memiliki identitas
urutan tinggi
neuron, enterosit, kardiomiosit, hepatosit, dan sel ginjal. 12c penemuan antivirus. Struktur 3D protease SARS-CoV
mirip SARS yang diturunkan dari kelelawar
- 14 Tapi keberadaanmRNA dalam jenis sel ini tidak cukup fi dan SARS-CoV2 tersedia. Selain itu, uji biokimia juga
coronavirus, menyarankannya
cient; studi lebih lanjut diperlukan untuk menganalisis tersedia untuk pengujian fungsional, setidaknya untuk berasal dari kelelawar.
ekspresi protein dari faktor masuk ini dan untuk protein SARS-CoV. 20 PLpro adalah a
menunjukkannya bona fi de masuknya virus dan replikasi protease sistein, yang dikodekan oleh Nsp3, dan terlibat
aktif di semua jenis sel ini. Menariknya, baru-baru ini dalam pelepasan Nsp1 ke 3, serta dalam regulasi
ditunjukkan bahwa ACE2 adalah gen yang distimulasi imunitas bawaan inang, memungkinkan pelarian virus. 20
interferon (ISG), 15 Artinya kehadiran interferon di Meskipun kesamaan tidak terlalu tinggi antara PLpro
lingkungan mikro situs replikasi virus dapat lebih SARS-CoV-2 dan SARS-CoV, domain katalitik, di sekitar
meningkatkan penyebaran virus. Rincian molekuler dari triad Cyst-His-Asp, dilestarikan dengan baik; oleh karena
proses masuk, yang melibatkan protein lonjakan dan itu, obat-obatan yang sudah siap untuk SARS-CoV
reseptor / koreseptor inang, telah dipelajari. 16 Situs mungkin digunakan kembali.
pembelahan furin polibasik di persimpangan
subdomain 1 dan 2 dari protein lonjakan dapat 3CLpro / Mpro dikodekan oleh Nsp 5, bentuk a
menjelaskan banyaknya jenis sel yang dapat terinfeksi homodimer fungsional, menggunakan dyad katalitik
oleh virus dan akibat manifestasi organ yang beragam, Cys-His, dan terlibat dalam pelepasan Nsp4 ke 16 dari
mungkin termasuk komplikasi trombotik akibat infeksi poliprotein. Aktivitasnya adalah kunci dalam siklus
sel endotel. Penelitian ini akan memfasilitasi identifikasireplikasi CoV dan penghambatannya sangat efektif fi efisien
dalam menghentikan replikasi virus. Karena sifat dimer
fi kation antibodi penetral atau molekul kecil, yang dapat dari protease ini, tidak hanya penghambat katalitik,
menargetkan langkah siklus hidup ini. tetapi juga yang alosterik dapat dikembangkan,
meningkatkan kemungkinan keberhasilan. Apalagi
Enzim virus kesamaan yang sangat tinggi dari 3CLpro / Mpro antara
Coronavirus menyandikan beberapa enzim SARS-CoV yang memungkinkan penggunaan kembali obat. 20
penting untuk replikasi virus dan merupakan Speci yang ideal fi c skrining antivirus telah dimulai dan

Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184 169

Ulasan

SEBUAH
Selaput
Enzim virus utama yang digunakan sebagai target antivirus protein (M)

Paku
Nsp16 (298 aa) 2'-O-ribosa-metil-transferase protein (S)
Amplop
RNA protein (E)
Nsp13 (601 aa) Helikase
genom

Nsp12 (932 aa) RdRp

Nsp5 (306 aa) Mpro / 3CLpro

Nukleokapsid
protein (N)
Nsp3 (1945 aa) PLpro
7a 8 10
5' ORF1b 3a M 3'
ORF1a Lonjakan (S) N
E 6 7b
UTR Ekor poli (A)

B
Keturunan virus
Aktivasi
sel kekebalan
Infeksi sel baru /
menyebar
Makrofag dan
sel kekebalan lainnya

Pelepasan sitokin
(IL-6, IL-1β, TNF-α)
Penghambatan masuk: hingga "badai"
- Arbidol
- Chloroquine / hydroxychloroquine
ACE2 Menghambat
- Camostat 3' konsekuensi
- Sembuh Amplifikasi5 '
plasma / imunoglobulin dari genom / Vesikel dari sitokin
badai:
Sintesis RNA - Tocilizumab
TMPRSS2 Masuk
Golgi - Sarilumab
- Ruxolitinib
Endosom - Baricitinib

UGD
Pabrik virus

Replikasi Majelis
kompleks Produksi dan
subgenomik melepaskan
Uncoating mRNA

5' 3' Penghambatan

Penghambat protease:
Proteolisis 5' 3' terjemahan dan
- Lopinavir / ritonavir melepaskan:
- Niclosamide oleh PLpro
- Interferon beta
- Darunavir Terjemahan dari dan Mpro Sintesis
ORF1a dan 1b semua protein virus /
polipeptida
Vaksin untuk perlindungan individu
Penghambatan virus
Poliprotein - Vaksin subunit
polimerase:
- Vaksin DNA
- Ribavirin
- vaksin mRNA
- Favipiravir
- Remdesivir

Gambar 1. Virologi, siklus replikasi dan target pengembangan obat. ( A) Coronavirus memiliki genom RNA yang panjang, tertutup dan polisenilasi, yang mengandung antara 8 sampai 10 ORF,
memungkinkan sintesis protein virus struktural, non-struktural dan aksesori. 87 SARS-CoV-2 memiliki panjang 29.903 basis dan mengandung 6 ORF utama, serta gen aksesori tambahan; urutan
referensi terdaftar inGenBankwith ID: MN908947.3. 1 ( A, B) Hingga 28 polipeptida berbeda berpotensi diproduksi di fi ne
dari ORF yang berbeda dan setelah pemrosesan poliprotein oleh protease yang dikodekan secara viro. 87 Jika genom RNA yang terkandung dalam virion sudah dapat berfungsi, setelah masuk sel,
sebagai templat untuk sintesis protein non-struktural, yang terlibat dalam fase awal replikasi virus (terutama dengan membentuk kompleks replikase), RNA pembawa pesan subgenomik juga
diproduksi pada fase akhir siklus untuk memungkinkan sintesis protein struktural ( misalnya lonjakan (S), amplop (E), protein membran (M) dan nukleokapsid (N)), serta polipeptida aksesori lainnya.
Perantara replikasi utama lainnya adalah RNA komplementer-sensual, yang digunakan oleh RdRp yang dikodekan viro, dengan kompleks inthereplicas, untuk memperkuat genom panjang penuh,
yang kemudian ditutup dan poliadenilasi olehbothviral danhostenzim sebelum dimasukkan ke dalam keturunan virus. (B) Setelah masuk ke selACE2-positif (reseptor masuk) dan TMPRSS2-positif
(faktor pendamping untuk masuk), dan fusi membran ( yaitu proses uncoating), genom lengkap dilepaskan ke dalam sitoplasma sel. RNA polikistronik panjang-penuh ini secara langsung digunakan
untuk ef fi secara efisien menyandikan poliprotein dari fi ORF pertama ada pada molekul, mulai dari 5 0 ekstremitas, yaitu ORF1a dan ORF1b; yang terakhir dibaca setelah pergeseran bingkai dari
pemindaian ribosom ORF1a. (A, B) Poliprotein kemudian diproses oleh 2 protease viro-encoded, PLpro / Nsp3 dan 3CLpro / Nsp5 (juga dikenal sebagai mainprotease [Mpro]), menjadi 16 protein /
polipeptida (Nsp1 hingga 16). (B) Protein / polipeptida nonstruktural ini penting untuk tahap awal infeksi, karena memungkinkan pembentukan kompleks replikase di sekitar aktivitas
RdRpenzymatic, yang terlibat dalam sintesis RNA panjang-penuh sense negatif, serta RNA pengirim subgenomik melalui strategi transkripsi kontinu. 87 Yang terakhir memungkinkan ef fi sintesis yang
efisien dan stochiometric dari semua protein / polipeptida virus lainnya, yang penting untuk perakitan virus dan pelepasan progenyvirion. (B) Speci fi c target untuk pengembangan obat dan pilihan
pengobatan saat ini diindikasikan. ACE2, enzim2 pengubah angiotensin; 3CLpro / Nsp5, chemotrypsin-likeprotease; ORF, buka bingkai baca; PLpro / Nsp3, protease sistein seperti papain; RdRp, RNA
polimerase yang bergantung pada RNA; SARS-CoV-2, sindrom pernapasan akut parah-coronavirus 2.

170 Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184

beberapa kandidat obat yang menargetkan 3CLpro dari kurva standar yang sesuai dengan batas yang memadai
SARS-CoV-2 telah diidentifikasi. fi ed. 21 , 22 deteksi. 36 Penilaian yang ketat atas keakuratan
diagnostik dari banyak tes SARS-CoV-2 yang baru
Memburuk fungsi kekebalan bawaan diperkenalkan telah terhambat oleh ketersediaan.
Selain aspek virologi COVID-19, penting juga untuk lebih kemampuan. 37 , 38 Sensitivitas tes RNA virus bervariasi tergantung pada
memahami faktor-faktor imunologi, dan bagaimana waktu pengujian relatif terhadap pajanan. Hasil positif palsu secara
mereka saling mempengaruhi. fi kation terlibat dalam keliru memberi label seseorang sebagai terinfeksi, dengan
patogenesis penyakit. Sementara virus dapat dipelajari konsekuensi termasuk karantina yang tidak perlu dan pelacakan
dalam model kultur sel, faktor imunologi hanya dapat kontak. 39 Hasil negatif palsu lebih penting, karena orang yang
dipelajari baik pada model hewan yang relevan atau terinfeksi mungkin tidak diisolasi dan dapat menulari orang lain. Satu
selama studi klinis, menggunakan sampel pasien. studi pemodelan memperkirakan bahwa kemungkinan hasil negatif
Sekarang sudah cukup mapan bahwa pada pasien palsu pada pasien yang terinfeksi menurun dari 100% pada hari ke-1
dengan hasil yang buruk ada yang tidak terkontrol “ badai menjadi 67% pada hari ke-4. 40 Pada hari timbulnya gejala, perkiraan
sitokin ", tingkat negatif palsu median adalah 38%. Strategi pengumpulan
menampilkan produksi proin lokal dan sistemik fl sitokin sampel disarankan untuk menawarkan alternatif yang layak untuk
inflamasi seperti interleukin (IL) -6, faktor nekrosis mendeteksi penularan dari komunitas pada saat pengujian terbatas
tumor- Sebuah ( TNF- Sebuah) dan IL-1 b. 23 - 27 secara global. 41 - 43 Salah satu batasan potensial dari pengujian
Baru-baru ini, dilaporkan bahwa ACE2 adalah ISG manusia; Data kumpulan adalah bahwa tingkat negatif palsu dapat meningkat,
menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 dapat mengeksploitasi karena pengenceran sampel positif. Kit PCR perawatan titik dapat
spesies-spesies fi c. regulasi naik yang digerakkan oleh interferon mempersingkat waktu penyelesaian
ACE2, mediator pelindung jaringan selama cedera paru,
untuk meningkatkan infeksi. 28 Lebih banyak penelitian
diperlukan untuk mengklarifikasi asal mula produksi sitokin
yang masif dan tidak terkontrol ini. untuk menyaring dan mendiagnosis pasien dengan dugaan
Inti
SARS-CoV-2. Tes cepat ini biasanya memiliki throughput yang
Alat diagnostik untuk COVID-19 lebih rendah dan biasanya lebih banyak Pengurutan virus telah

Tes COVID-19 dapat dikelompokkan sebagai asam nukleat, lebih mahal daripada tes lainnya. Ef waktu fi metode yang memungkinkan pengembangan
alat diagnostik ( misalnya, RT-PCR).
efisien tes serologis, antigen, dan tambahan, yang semuanya tidak memerlukan siklus termal telah memainkan peran
Selain itu,
yang berbeda di rumah sakit, tempat perawatan, atau dirancang. 44 Pengujian berbasis CRISPR-Cas12 / Cas13 adalah
tes serologis miliki
pengujian populasi skala besar ( Gambar 2 ). 29
juga sedang dalam pengembangan untuk tempat perawatan mengaktifkan identi fi kation
menggunakan. 45 , 46 dari individu yang sebelumnya
telah terinfeksi.
Metode untuk mendeteksi asam nukleat virus
Tes PCR untuk SARS-CoV-2 telah tersedia sejak Januari Sifat sampel yang diuji
2020. Tes berbasis PCR kuantitatif transkripsi terbalik Strategi diagnostik saat ini untuk mengidentifikasi pasien
(RT-qPCR) yang dilakukan pada spesimen pernapasan dengan COVID-19 adalah dengan menguji sampel yang
telah muncul sebagai landasan pengujian diagnostik diambil dari saluran pernapasan untuk mengetahui adanya
COVID-19. Pusat Pengendalian dan Pencegahan SARS-CoV-2speci. fi c target asam nukleat. 47 Sebuah spesimen
Penyakit AS telah mengembangkan uji SARS-CoV-2 nasofaring adalah pilihan yang lebih disukai untuk
RT-qPCR yang banyak digunakan. 30 Kit berisi set probe pengujian, tetapi sampel lubang hidung orofaring,
primer PCR untuk 2 wilayah gen nukleokapsid virus (N1 pertengahan turbinat, atau anterior juga dapat diterima. 48 Penumpahan
dan N2), dan untuk gen RNase-P manusia untuk virus faring terbukti sangat tinggi selama
memastikan bahwa ekstraksi RNA berhasil. Pengujian fi gejala minggu pertama. 49 Virus menular dengan
ini berbeda dengan pengujian WHO, yang menargetkan mudah diisolasi dari sampel tenggorokan dan
gen RdRP dan E. SARS-CoV-2. 31 Untuk menghindari paru-paru, tetapi tidak dari sampel tinja. Serum dan urin
potensi reaksi silang dengan virus korona endemik biasanya negatif untuk keberadaan asam nukleat virus. 50
lainnya, serta potensi pergeseran genetik, setidaknya 2 , 51 Viral load dalam sampel nasofaring memuncak di
target molekuler harus dimasukkan dalam pengujian. dalam fi beberapa hari pertama setelah onset gejala,
Evolusi dan potensi mutasi dalam genom SARS-CoV-2 sebelum menurun. 48 , 51 , 52 Untuk spesimen nasofaring,
mendukung kebutuhan untuk terus mengoptimalkan sampel harus diambil dengan menggunakan a
oligonukleotida melalui pembagian genom SARS-CoV-2 fl ocked swab untuk meningkatkan pengumpulan dan
yang diperbarui secara global. 32 Spesifikasi teoretis fi kota pelepasan materi seluler. 53 , 54 Sampel diambil dari
dengan sebagian besar uji RTqPCR adalah 100% karena dahak, aspirasi endotrakeal, dan lavage
desain primernya spesifik fi c ke genom SARS-CoV-2. bronchoalveolar mungkin memiliki sensitivitas yang
Hasil positif palsu sesekali dapat terjadi karena lebih besar daripada spesimen saluran pernapasan
kesalahan teknis atau kontaminasi reagen. 33 bagian atas. 50 Pengumpulan sampel yang tidak
Sebuah siklus memadai dapat menghasilkan tes yang salah negatif.
Nilai threshold (Ct) dari RT-qPCR kurang dari 40 Tingkat tertinggi positif SARS-CoV-2 pada tes RT-qPCR
umumnya diartikan sebagai positif ketika hasil diperoleh dengan spesimen lavage bronchoalveolar. 50 Tunggal
diinterpretasikan sebagai kualitatif. 34 , 35 Interpretasi usap nasofaring telah menjadi usap pilihan, karena
kuantitatif Ct sebagai indikator nomor salinan RNA dapat ditoleransi dengan baik dan aman. Air liur juga
SARS-CoV-2 dalam spesimen memerlukan bisa menjadi sumber spesimen alternatif itu

Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184 171

Ulasan

Tes molekuler Tes serologis:

Sampel: saluran pernapasan: Immunoassay: Deteksi / kuantifikasi

• Spesimen nasofaring menggunakan kapas serokonversi: IgM dan IgG pasien khusus untuk
• Lubang hidung orofaringeal dan anterior lonjakan SARS-CoV-2 atau protein nukleokapsid.
spesimen, dahak, aspirasi endotrakeal,
lavage bronchoalveolar.
Jenis utama dari immunoassay:
• Uji netralisasi: Informasi kuantitatif tentang antibodi yang
Deteksi genom virus dengan tes berbasis mampu menghambat pertumbuhan virus ex vivo
RT-PCR waktu nyata dengan set probe primer
PCR untuk daerah gen nukleokapsid virus, RNA • Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA):
Kuantifikasi antibodi yang spesifik untuk virus
pol, atau envelope.
• Uji imunokromatografi: uji aliran lateral kualitatif
RT-PCR (+) dari beberapa hari pertama (uji diagnostik cepat): deteksi antibodi khusus
setelah onset gejala dan berkepanjangan untuk virus
hingga 35 hari (rata-rata 15 hari)

COVID-19
Kurva amplifikasi PCR
MGC

Positif
Tes diagnostik cepat (RDT):
Unit fluoresensi relatif

• Bekerja dengan darah lengkap vena, serum, atau

plasma

• Tes cepat (15 menit) - Tidak ada instrumen yang dibutuhkan

• Hanya kualitatif (skrining bantuan dan

diagnosis dalam kombinasi dengan RT-PCR)
Negatif
• Bantuan dalam stratifikasi risiko dan studi kohort
10 20 30 40
Siklus

Gambar 2. Alat diagnostik. ELISA, uji imunosorben terkait enzim; RT-PCR, PCR transkripsi terbalik.

membutuhkan lebih sedikit alat pelindung diri dan secara bersamaan atau berurutan. 61 Hasil negatif lebih sedikit penyeka,
tetapi membutuhkan validasi lebih lanjut. 55 , 56 tidak akan mengecualikan infeksi COVID-19, khususnya
di antara mereka yang baru saja terpapar virus. Protein
Pengujian serologis lonjakan virus dianggap sebagai kandidat yang jelas.
Sementara tes molekuler berbasis RT-qPCR dari spesimen tanggal untuk dimasukkan dalam immunoassay yang
pernapasan tetap menjadi standar referensi saat ini untuk mendeteksi apakah ada antibodi. 58 , 63 Yang lain
diagnosis, teknologi tempat perawatan dan imunoassay protein yang tampaknya merupakan antigen penting
serologis juga dengan cepat muncul. 57 - 59 Tes serologi yang untuk pengembangan uji serologis adalah protein N
mengidentifikasi antibodi terhadap SARS-CoV-2 dari (komponen struktural nukleokapsid). Memang, antibodi
spesimen klinis mungkin kurang kompleks daripada tes terhadap protein ini sering terdeteksi pada pasien
molekuler. 60 Karena respons antibodi terhadap infeksi COVID-19, 64 , 65 menunjukkan bahwa protein N mungkin
membutuhkan waktu berhari-hari hingga menjadi salah satu antigen imunodominan untuk
berminggu-minggu untuk dapat dideteksi dengan andal, 60 kegunaannya
diagnosis awal COVID-
untuk mendiagnosis infeksi akut terbatas. 48 Tes deteksi 1. 60 , 66 , 67 Sekarang ditetapkan bahwa reaktivitas kekebalan
antigen cepat baru-baru ini memasuki pasar diagnostik. yang sudah ada sebelumnya terhadap SARS-CoV-2 dapat
Dibandingkan dengan RT-PCR, mereka lebih murah, dan ada pada populasi umum. Sampel serum dari pasien
mudah digunakan dengan waktu pengerjaan yang lebih dengan COVID-19 menunjukkan beberapa reaktivitas silang
cepat. Penggunaan tes seperti itu secara luas dan sering untuk antigen nukleokapsid SARS-CoV. 61 , 68 , 69 Sebuah studi
baru-baru ini telah diusulkan tetapi tes deteksi antigen baru-baru ini mendeteksi sel T CD4 + T reaktif SARS-CoV-2
cepat antigen sangat berbeda dalam kemampuannya untuk pada 50% orang yang tidak terpajan, menunjukkan
mendeteksi kasus infeksi, oleh karena itu membutuhkan pengenalan sel T reaktif silang antara yang bersirkulasi.
validasi yang hati-hati sebelum aplikasi rutin. Tes serologis
“ flu biasa ” Coronavirus dan SARS-CoV-2. 66
mungkin lebih relevan dalam survei untuk infeksi tanpa Reaktivitas sel T tertinggi terhadap protein selain
gejala atau dalam skenario di mana pasien datang dengan protein lonjakan virus corona, tetapi reaktivitas sel T
komplikasi penyakit lanjut, ketika RT-qPCR mungkin negatif
juga terdeteksi terhadap protein lonjakan.
palsu. 55 , 61
Beberapa antibodi monoklonal telah dijelaskan
Serokonversi dalam kebanyakan kasus COVID-19 yang menargetkan lonjakan glikoprotein SARS-CoV-2
terjadi selama gejala minggu kedua. 49 Untuk infeksi dari sel B memori seseorang yang terinfeksi SARS-CoV
SARS-CoV-2, waktu serokonversi tampaknya serupa atau pada tahun 2003. 68 Satu antibodi (S309) secara potensial
sedikit lebih awal daripada pada infeksi SARS-CoV. 62 Dalammenetralkan SARS-CoV-2 dengan menggunakan domain
sebuah penelitian terhadap 285 pasien dengan pengikat reseptor dari lonjakan glikoprotein.
COVID-19, 100% pasien dinyatakan positif untuk
antiviral IgG dalam 19 hari setelah onset gejala, dengan Tes imunosorben terkait enzim (ELISA) dan
serokonversi untuk IgG dan IgM terjadi. chemiluminescent immunoassay (CLIA) adalah

172 Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184

platform laboratorium umum yang dapat mengukur pembentukan dan penghambatan trombin fi brinolisis,
titer antibodi (IgG dan IgM). Variasi dari tes ini dapat menyebabkan hiperkoagulabilitas. 77 Limfopenia sering
menggunakan mikropartikel magnetik berlapis protein, terjadi pada pasien dengan COVID-19. 78 Sindrom
yang dikenal sebagai immunoassay mikropartikel pelepasan sitokin dapat memiliki peran utama pada
chemiluminescent. Mampu mengukur antibodi penting pasien dengan COVID-19 parah seperti pada sindrom
untuk mengidentifikasi donor plasma yang sembuh gangguan pernapasan akut (ARDS). 79 Ciri-ciri patologis
dengan titer yang melimpah dan untuk mempelajari ARDS terkait COVID-19 adalah kerusakan alveolar difus
bagaimana sistem kekebalan merespons virus. Antibodi dengan pembentukan membran hialin dan
penetral memainkan peran penting dalam pembersihan fi deposisi brin, serta beberapa sel multinuklear yang
virus dan telah dianggap sebagai produk kekebalan membesar. 7 , 8 Pada pasien yang meninggal akibat gagal
kunci untuk perlindungan atau pengobatan terhadap napas terkait COVID19, pola histologis paru perifer
penyakit virus. Pada COVID-19, transfusi plasma atau berupa kerusakan alveolar difus dengan sel T
serum pemulihan dari pasien yang pulih juga dianggap perivaskuler di fi ltrasi. 9 Paru-paru juga menunjukkan
sebagai terapi yang menjanjikan. 70 , 71 Uji netralisasi gambaran vaskular yang khas, terdiri dari cedera
adalah tes berbasis laboratorium yang menggunakan endotel yang parah, tetapi juga trombosis yang meluas
virus hidup dan metode kultur sel untuk menentukan dengan mikroangiopati. Mikrotrombi kapiler alveolar
apakah antibodi pasien dapat mencegah infeksi virus. sering ditemukan,
in vitro. 72 dengan tingkat pertumbuhan kapal baru yang tinggi (intusus-
Karena immuno fl Tes uoresensi membutuhkan angiogenesis ceptive).
banyak tenaga, sejumlah besar tes antibodi COVID-19
komersial yang baru - dikembangkan sebagai tes Penularan oleh pembawa asimtomatik
skrining - tidak berbasis ELISA. Mereka menyamping fl ow Beberapa fi Temuan konsisten dengan penularan dari
immunoassays (LFIAs), yang tidak memberikan orang ke orang dari virus corona baru ini di rumah sakit
informasi kuantitatif. LFIA kualitatif ini mewakili tes dan pengaturan keluarga. 47 , 80 Ada juga bukti penularan
diagnostik cepat portabel yang biasanya kecil dan dapat tanpa gejala, termasuk a
digunakan di tempat perawatan. kasus infeksi SARS-CoV-2 yang didapat di luar Asia di
mana penularan tampaknya telah terjadi selama masa
Kesimpulan tentang pengujian serologi inkubasi. 81 Addi-
Pengujian antibodi meningkat dengan cepat, dengan Secara nasional, dalam kelompok keluarga yang dilaporkan
daftar kit komersial dan protokol pengujian yang terus sebelumnya, beberapa anggota keluarga memiliki hasil RT-qPCR
positif tanpa gejala apa pun. 47
bertambah dari peneliti akademis, 57 meski banyak
pertanyaan tetap harus dijawab. Itu fi pertama dan paling mendesak
adalah validasi tes serologi. Sebuah meta-analisis baru-baru ini Karakteristik klinis
menunjukkan sensitivitas yang luas, dari 66% dengan LFIA hingga Di antara 1.099 pasien dari China dengan laboratoriumcon fi rmed
98% dengan CLIA 73 ; COVID-19, 5,0% dirawat di unit perawatan intensif (ICU), 2,3%
sensitivitas lebih tinggi dengan peningkatan waktu menjalani ventilasi mekanis invasif, dan 1,4% meninggal. 78 Gejala
setelah onset gejala. Spesi fi kota sangat bagus (99%). yang paling umum adalah demam dan batuk. Masa inkubasi
Pengujian harus dioptimalkan lebih lanjut, divalidasi rata-rata adalah 4 hari. Dalam penelitian lain yang melibatkan
secara independen, dan digunakan sebagai bagian dari 191 pasien, 54 di antaranya meninggal di rumah sakit, setengah
algoritme untuk mencapai akurasi setinggi mungkin Inti
dari pasien ini memiliki penyakit penyerta, dengan hipertensi
untuk pengambilan keputusan. 74 , 75 Kedua, ada insuf fi data
menjadi yang paling umum, diikuti oleh diabetes dan penyakit Menguji dan menelusuri
yang efisien tentang besaran dan durasi respons jantung koroner. 52 Kematian di rumah sakit dikaitkan dengan program akan sangat penting.
antibodi setelah infeksi. Meskipun data menunjukkan usia yang lebih tua, skor penilaian kegagalan organ berurutan Kemudian, program pengujian,

bahwa menetralkan titer berkorelasi dengan tingkat
keparahan infeksi, 61 masih belum jelas apakah efek ini
disebabkan oleh hipermutasi somatik yang sedang
berlangsung atau produksi berkelanjutan dari antibodi
yang sangat kuat yang awalnya dihasilkan. Selain itu,
dokumentasi apa pun yang membatasi kebebasan
individu berdasarkan biologi berisiko menjadi platform
untuk membatasi hak asasi manusia. 76
Patofisiologi dan klinis
penelusuran dan perawatan (T3)
yang lebih tinggi, dan D-dimer lebih besar dari 1 l g / ml saat
akan menjadi wajib,
masuk. Dalam penelitian lain terhadap 1.591 pasien yang setelah terapi yang efektif dan
terinfeksi SARS-CoV-2 yang dirawat di ICU di Italia, usia rata-rata aman dikembangkan.
adalah 63 tahun dan 82% adalah laki-laki. 82 Antara
Inti
1.300 pasien dengan data pernapasan yang tersedia
dukungan, 99% membutuhkan dukungan pernapasan,
Sosial awal yang kuat
upaya jarak
termasuk 88% yang menerima ventilasi mekanis dan 11% diperlukan untuk menghentikan
yang menerima ventilasi non-invasif. Akhirnya, dalam penularan virus dan merupakan
rangkaian kasus pasien sakit kritis yang dirawat di ICU, tindakan penting untuk itu

karakteristik COVID-19 mayoritas adalah laki-laki yang lebih tua dan kematian di
mengurangi insiden kasus. Selain
itu, penggunaan masker, sabun,
Patofisiologi ICU adalah 26%. dan desinfektan sangat penting
Beberapa kemungkinan mekanisme patogenik Selain itu, data dari virus korona sebelumnya di- untuk mengurangi atau
terlibat dalam COVID-19, termasuk koagulopati, infeksi seperti disfungsi endotel sindrom pernafasan akut yang memberantas penyebaran virus.

parah, dan pelepasan berlebihan (SARS) dan sindrom pernafasan Timur Tengah, sebagai pro-in fl sitokin inflamasi. Isolasi kasus dan kontak
penelusuran juga terbukti
Data endotel serta yang muncul dari disfungsi COVID-19 yang disebabkan oleh infeksi mengaktifkan pandemi
efektif.
yang berlebihan, menunjukkan bahwa mungkin ada masalah substansial.

Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184 173

Ulasan
Inti
Repurposing obat adalah strategi
untuk mengidentifikasi
penggunaan baru untuk obat yang
disetujui atau diteliti itu
berada di luar cakupan indikasi
medis asli.
Strategi ini telah digunakan untuk
mengidentifikasi pengobatan
infeksi COVID-19 dengan cepat
yang dapat bergerak cepat ke
fase III.
174
fi brotik konsekuensi setelah SARS-CoV-2 Virus ditemukan dalam sampel tinja di sekitar 50%
infeksi. 83 pasien dengan COVID-19, dengan sekitar 18% di
antaranya mengeluh sakit perut dan diare. 99 Telah
Pencitraan paru fi temuan dibuktikan bahwa SARS-CoV-2 adalah
Ciri-ciri COVID-19 adalah ground-glass bilateral dan mampu bereplikasi secara produktif dalam enterosit
positif ACE2. 12 Karena banyaknya virus di usus kecil,
perifer serta kekeruhan paru yang konsolidatif. 84 Khususnya,
56% pasien dengan penyakit awal memiliki CT yang diharapkan terjadi pajanan sel hati melalui sistem
normal. Waktu yang lebih lama setelah timbulnya retikuler hati. Status kekebalan default hati mungkin
gejala, CT abnormal fi temuan lebih banyak memainkan peran penting dalam infeksi COVID-19.
sering, termasuk konsolidasi, penyakit bilateral dan Memang, telah ditunjukkan bahwa pada pasien dengan
perifer, keterlibatan paru total yang lebih besar, MAFLD, status polarisasi makrofag mungkin miring
kekeruhan linier, “ paving gila ” pola dan karena rangsangan metabolik seperti asam lemak,
“ membalikkan halo ” tanda. Keterlibatan paru bilateral sehingga mempengaruhi hostin. fl respon inflamasi
diamati pada 28% kasus pada fase awal dan 88% pada terhadap sinyal yang dihasilkan dari sumbu usus-hati. 97 Dalam
fase akhir penyakit. Pemindaian CT pada saat gejala COVID-19, file “ badai sitokin ” memiliki kemiripan
dapat meningkatkan tingkat diagnosis, karena dengan yang diamati pada pasien SARS. 100 - 102
sensitivitas RTqPCR mungkin serendah 60%. 85 Juga,
rontgen dada fi Temuan pada pasien COVID-19 sering Namun, SARS-CoV-2 juga dapat memiliki efek
menunjukkan konsolidasi zona bawah bilateral. 86
sitotoksik langsung, karena reseptor masuknya ACE-2
diekspresikan pada kolangiosit. 103 Selain itu, belajar dari
Manifestasi luar paru pengalaman SARS, penggunaan antibiotik dan antivirus,
Koagulopati serta kemungkinan bakteri sekunder
Infeksi yang diinduksi SARS-CoV-2 dapat dikaitkan infeksi, dapat menyebabkan cedera hati pada pasien
dengan koagulopati yang konsisten dengan infeksi yang dengan COVID-19. 104 Selain itu, tocilizumab telah
disebabkan fl perubahan inflamasi, seperti yang diamati dievaluasi untuk pengobatan pasien COVID-19 dan
pada pasien dengan koagulopati intravaskular kerusakan paru-paru serius yang disertai dengan
diseminata (DIC). 87 Pada pasien dengan COVID-19, peningkatan kadar IL-6 dalam darah. 105 Analog
koagulopati awal dikaitkan dengan peningkatan nukleosida profilaksis terhadap HBV telah
D-dimer dan fi brin / fi degradasi brinogen produk. direkomendasikan untuk pasien HBsAg-positif dengan
Koagulopati terkait COVID-19 harus ditangani sebagaimana COVID-19 yang direncanakan terapi imunosupresif. 102 Kerusakan
pada pasien yang sakit kritis, menggunakan profilaksis hati, yang menyebabkan penghentian obat, telah
tromboemboli dan tindakan perawatan suportif standar untuk dilaporkan pada pasien yang diobati dengan remdesivir.
mereka dengan koagulopati yang diinduksi sepsis atau DIC. Data Oleh karena itu, remdesivir tidak direkomendasikan
saat ini tidak mendukung penggunaan antikoagulan dosis tinggi. 87
untuk pasien dengan alanine aminotransferase
> 5x batas atas normal atau dengan hati
Di antara banyak manifestasi klinis yang terkait dekompensasi. 106 Terakhir, hipoksia dan syok yang
dengan infeksi COVID-19, ada laporan lesi kardiologis disebabkan oleh komplikasi terkait COVID-19 juga dapat
dengan cedera miokard akut. 88 ; lesi neurologis dengan menyebabkan iskemia hati. 107 Untuk menangani
ensefalitis dan mialgia, 89 , 90 manifestasi kulit dengan kerusakan hati terkait COVID-19, beberapa pedoman
ruam dan urtikaria, 91 dan cedera ginjal akut 92 ( Gambar 3 ).telah dikeluarkan. 100 - 102 , 108
Manifestasi gastrointestinal
Secara klinis, sekitar 10% pasien COVID-19 menderita
COVID-19 dan hati gejala gastrointestinal
Peningkatan enzim hati terjadi pada 5 sampai 50% seperti mual atau muntah, diare dan anoreksia, 109 dengan
pasien. Pola kerusakan hati terutama hepatoseluler kejadian yang sama antara orang dewasa dan
daripada kolestatik, 93 , 94 dengan degenerasi hepatosit, anak-anak. 110 Pasien dengan gejala gastrointestinal mungkin
nekrosis fokal, kolestasis saluran empedu kapiler dan memerlukan rawat inap yang lebih lama. 78 , 79 , 111 Pada beberapa pasien,
dalam fl ammasi di area portal, tetapi yang menarik gejala gastrointestinal (bukan pernapasan) mungkin merupakan
gambaran klinis yang muncul. 112 , 113
SARS-CoV-2 tidak dapat dideteksi dalam sampel hati. 95 Seringkali,
tingkat keparahan cedera hati dikaitkan dengan tingkat Mekanisme yang mendasari mungkin terkait dengan
keparahan COVID-19. Adanya penyakit hati kronis yang ekspresi mRNA ACE2 yang melimpah dan protein
mendasari dapat membuat pasien dengan COVID-19 reseptor pada enterosit. 112 , 113 Perubahan histologis,
berisiko lebih tinggi mengalami cedera hati yang parah, termasuk sel plasma dan limfosit dalam fi ltrasi ke dalam
seperti gagal hati akuton-kronis, 96 dengan data yang lamina propria enterosit, menunjukkan respons yang
menunjukkan bahwa penyakit hati berlemak dimediasi oleh imun. 114 Kemampuan SARS-CoV-2 untuk
non-alkohol / metabolik (NAFLD / MAFLD) dapat menjadi menginfeksi enterosit juga telah dibuktikan dalam
faktor risiko independen untuk COVID-19 yang parah. 97 , 98
organoid usus manusia. 12 Salah satu kekhawatiran
utama seputar infeksi usus adalah
Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184
 Manifestasi terkait
dengan COVID-19
Neurologis
• Ageusia; anosmia, miastenia
Sistemik • Ensefalopati, Guillain-Barré
• Peradangan
• Koagulasi
• Badai sitokin Jantung
• Limfopenia
• Miokarditis
• Aritmia

Kelenjar endokrin

• Hiperglikemia Paru
• Radang paru-paru

• Gangguan pernapasan akut

Hati sindrom (ARDS)

• Transaminase yang meningkat

Ginjal
• Cedera ginjal akut
Gastrointestinal
• Diare
Trombo-emboli
• Emboli paru
Kulit
• Trombosis vena dalam
• Urtikaria
• Ruam
• Lesi mirip perio

Gambar 3. Manifestasi sistemik COVID-19. COVID-19, penyakit coronavirus 2019.

apakah sumber feses dapat menyebabkan penularan
fomite, terutama ketika aerosol infektif dihasilkan dari
bulu toilet. Memang, sekelompok kasus COVID-19
berpotensi terkait dengan penularan feses, serupa
dengan “ Taman Amoy ” selama wabah SARS tahun 2003,
baru-baru ini telah dilaporkan di Hong Kong. 115 Sesuai
dengan studi stabilitas permukaan pada plastik dan
bahan yang berbeda, SARS-CoV-2 dapat bertahan
hingga 72 jam. 116 Dalam 1 penelitian, sampel feses tetap
positif SARS-CoV-2 meskipun ada klirens pernapasan
pada 20% pasien. 114
Secara keseluruhan, menentukan keberadaan
SARSCoV-2 dalam tinja sangat penting untuk
pengendalian epidemiologis COVID-19.
dan dari kota Wuhan pada tanggal 23 Januari 2020,
menunda kedatangan COVID-19 di kota lain sekitar 3
hari. 118 Penangguhan publik dalam kota
transportasi, menutup tempat hiburan dan melarang
pertemuan publik dikaitkan dengan pengurangan
insiden kasus. Sejak awal, sebaran spasial kasus
COVID-19 di China dijelaskan dengan baik oleh data
mobilitas manusia. 119
Setelah penerapan langkah-langkah pengendalian,
korelasi ini menurun dan tingkat pertumbuhan menjadi
negatif di sebagian besar lokasi. Sebuah aplikasi
pelacakan kontak, yang membangun memori kontak
kedekatan dan segera noti fi es con-
kebijaksanaan kasus positif dapat mencapai pengendalian epidemi
jika digunakan oleh cukup banyak orang. 120

Co-infeksi
Ada kekhawatiran besar mengenai potensi infeksi Waktu pengobatan
bersamaan SARS-CoV-2 dengan masuk fl uenza atau Mirip dengan di fl uenza, obat antivirus kemungkinan perlu
penyakit pernapasan lainnya, seperti virus pernapasan dimulai lebih awal setelah infeksi agar efektif. Pada gilirannya,
syncytial, tuberkulosis atau bahkan infeksi bakteri atau ini membuatnya menjadi berbeda fi kultus untuk mengidentifikasi
mikoplasma. Koinfeksi dengan SARSCoV-2 dan pada fl Virus obat yang memang efektif melawan virus dalam uji klinis. Pasien
uenza A pada pasien pneumonia telah dilaporkan di dengan penyakit awal mungkin diuntungkan fi t dari agen
China. 117 COVID19 mungkin kurang terdiagnosis karena antivirus untuk mengurangi viral load, pasien dengan penyakit
tes falsenegatif untuk spesimen pernapasan bagian yang parah dan lanjut dapat memperoleh manfaat fi t dari anti-in fl
atas atau koinfeksi dengan virus pernapasan lainnya. obat penghilang rasa sakit. Selanjutnya di
Tentu saja penyakit awal, anti-in fl obat radang mungkin
Inti
berbahaya dengan meningkatkan viral load.
Strategi pengobatan Sampai saat ini, dengan

Tindakan pencegahan dan pengendalian penularan Penggunaan kembali obat pengecualian remdesivir intravena
atau deksametason yang
Sering mencuci tangan, menggunakan masker dan penggunaan ulang obat-obatan sosial (juga disebut jarak reposisi obat
memiliki efek sederhana, tidak
itu penting. China melarang perjalanan ke atau repro fi ling) melibatkan mengidentifikasi penggunaan baru untuk ada bukti klinis yang kuat
mendukung ef fi khasiat obat apa
pun terhadap SARS-CoV-2.

Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184 175

 Ulasan

obat yang disetujui atau diteliti yang berada di luar

cakupan indikasi medis asli. 121 Strategi ini menawarkan
berbagai keuntungan dibandingkan mengembangkan
Uji klinis untuk COVID-19 (contoh) (NCI) (tidak

obat yang benar-benar baru, dengan penurunan risiko

NCT04333732; NCT04341727; NCT04358068;

NCT04307693; NCT04372628; NCT04255017;

NCT04310228; NCT04331795; NCT04320615;

NCT04333589; NCT04310228; NCT04346628
kegagalan karena keamanan telah dievaluasi. Jangka
NCT04252664; NCT04280705; Solidaritas

waktu dan biaya juga dapat dikurangi, karena sebagian

besar pengujian praklinis dan penilaian keselamatan

NCT04315298; NCT04359901
NCT04340232; NCT04373044
telah dilakukan. Ada upaya ekstensif untuk
menggunakan kembali obat yang disetujui selama
(WHO); NCT04292899

pandemi COVID-19. Pilihan obat yang sedang diuji

untuk COVID-19 disajikan di Tabel 1 . Sebagai contoh,
NCT04315948

NCT04276688

NCT04333589

NCT04374019
NCT04356677

NCT04349410

NCT04310228
desain "Solidaritas "- uji coba acak besar yang saat ini
lengkap)

sedang berlangsung - disediakan di Gambar 4 .

Obat antivirus yang ada saat ini menargetkan virus

Hydroxychloroquine
Administrasi

Hydroxychloroquine adalah obat yang digunakan untuk

Mode dari

Subkutan
intravena

intravena

intravena
Inhalasi

mencegah dan mengobati lupus dan malaria.

Lisan

Lisan

Lisan

Lisan

Lisan

Lisan

Hydroxychloroquine juga telah dikombinasikan dengan

azitromisin, antibiotik. Hydroxychloroquine
dihipotesiskan dapat menghambat masuknya
SARS-CoV-2 ke dalam sel, meskipun ada data terbatas,
sebagian besar berasal dari laporan kasus dan studi
infeksi saluran karena RSV

kecil. 122 Tinjauan sistematis tentang ef fi efektivitas dan

Menghambat membran

Pernapasan bagian bawah

Modulator kekebalan
Penghambat protease

Penghambat protease

keamanan hydroxychloroquine untuk pengobatan

Penghambatan JAK
Analog nukleotida

Heme polimerase

RNA polimerase

COVID-19 menyimpulkan bahwa saat ini tidak ada bukti

fusi (masuk)

dari RCT untuk keefektifannya. fi cacy. 123 Dalam uji coba

penghambat

penghambat
Mode aksi

IL-6R Ab

IL-6R Ab

terkontrol acak multisenter, label terbuka, dan acak, 150

pasien dirawat di rumah sakit dengan pemeriksaan
laboratorium fi rmed COVID-19 dimasukkan dalam
analisis niat-untuk-mengobati (75 pasien ditugaskan
Eksperimental, Dalam fl uenza

Eksperimental, Dalam fl uenza

untuk hydroxychloroquine plus standar perawatan

[SOC], 75 untuk SOC). 124 Tidak ada perbedaan dalam hal
Penggunaan saat ini dan / atau

ef fi cacy antara 2 lengan. Efek samping lebih tinggi pada

Eksperimental, Ebola

pasien yang diobati dengan hydroxychloroquine.

Eksperimental

Radang sendi

Radang sendi
Radang sendi
Hepatitis C.

Hepatitis C.
target awal

Lopinavir
Malaria

HIV

Lopinavir adalah protease inhibitor antiretroviral yang

Tabel 1. Obat yang dievaluasi dalam uji klinis untuk pengobatan COVID-19 (tidak lengkap).

digunakan dalam kombinasi dengan ritonavir dalam terapi HIV;

itu telah menunjukkan beberapa aktivitas antivirus terhadap
Ab, antibodi; COVID-19, penyakit coronavirus 2019; RSV, virus pernapasan syncytial.

SARSCoV. 125 Sebuah percobaan acak, terkontrol, label terbuka

yang melibatkan
dirawat di rumah sakit
dewasa pasien dengan

menipu fi rmed infeksi SARS-CoV-2 dan penyakit

Standar Farmasi

Bausch Health

pernapasan parah terkait COVID-19 telah dilakukan. 126 Pasien

Farmasi Ono
Perusahaan

secara acak ditugaskan untuk menerima

Fuji fi lm
AbbVie
Sano fi

Sano fi
Eli Lilly
Gilead

Roche

lopinavir-ritonavir, selain SOC, atau SOC saja. Tidak ada

perbedaan antar kelompok (faktor virologi, durasi
penyakit, mortalitas), yang menunjukkan bahwa tidak
ada manfaat fi t pada pasien dewasa yang dirawat di
rumah sakit dengan COVID-
19. Data kultur sel menunjukkan bahwa senyawa ini
Kloroquine / hydroxychloroquine

mendemonstrasikan aktivitas dengan EC 50 dari 26.6 l M. 127

Lopinavir + ritonavir (Kaletra)

Orang bertanya-tanya mengapa senyawa dengan lemah seperti itu

Anti-masuk fl ammatory

Tocilizumab (Actemra)

aktivitas dipilih untuk uji klinis. Uji coba pada manusia

Baricitinib (Olumiant)
Umifenovir (Arbidol)

Sarilumab (Kevzara)
(Aralen / Plaquenil)

Favipiravir (Avigan)

Interferon alfa-2b

terhadap obat-obatan yang digunakan kembali yang pada

dasarnya tidak efektif melawan SARS-CoV-2 dalam budaya
Remdesivir

Camostat

diulangi berulang kali, membuang-buang waktu dan

Ribavirin
Antivirus

sumber daya.
Obat

176 Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184

 Fase II / III adaptif, multi-pusat, acak, uji coba label Menyesuaikan
terbuka tentang keamanan dan kemanjuran Intervensi dan kontrol terapi
pengobatan COVID-19 mungkin berubah

Kriteria inklusi kunci Standar Perawatan (SoC)

• Rawat inap
• ≥18 tahun
• +sebelum
SARS-CoV-2 oleh PCR <72 jam
pengacakan RDV 200 mg pemuatan / 100 mg QD IV - 10 hari
+ SoC
• Rales / crackle pada ujian DAN
Pengeluaran utama
SpO 2 ≤94%, atau membutuhkan ventilasi
mekanis dan / atau tambahan Status klinis
1: 1: 1: 1: 1 Lopinavir / ritonavir - 14 hari
oksigen dinilai oleh a
+ SoC
Skala ordinal 7 poin
pada hari ke 15
Kriteria pengecualian utama
Lopinavir / ritonavir 14 hari + interferon β-1a - 6 hari
• AST atau ALT> 5xULN
+ SoC
• Sebutkan 4 CKD atau dialisis
• Kehamilan atau menyusui
• Penggunaan pengobatan eksperimental
untuk COVID-19 dalam 30 hari Hydroxychloroquine - 10 hari
+ SoC

Sumber: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments

Gambar 4. Protokol utama WHO: Uji coba solidaritas. ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; CKD, penyakit ginjal kronis; COVID-19, koro-
penyakit navirus 2019; RDV, remdesivir; SARS-CoV-2, sindrom pernapasan akut parah-coronavirus 2; SOC, standar perawatan; SpO 2, saturasi oksigen; ULN, batas atas normal.

Remdesivir udara, dan bukti radiologis pneumonia. 130 Dalam

Remdesivir adalah obat dari analog nukleotida yang Penelitian sederhana kedua, pasien diacak untuk
dimetabolisme secara intraseluler menjadi analog menerima remdesivir label terbuka selama 5 atau 10
adenosin trifosfat yang menghambat polimerase RNA hari atau SOC saja. Pada hari ke 11, proporsi yang lebih
virus. Remdesivir memiliki aktivitas spektrum luas tinggi dari pasien dalam kelompok pengobatan 5 hari
terhadap anggota beberapa keluarga virus, termasuk fi loviruses
mencapai perbaikan dalam status klinis vs. kelompok
( misalnya, Ebola) dan virus korona ( misalnya, SARS-CoV SOC, mencapai signifikansi statistik fi cance for- a> 1 poin
dan MERS-CoV. 128 Enam studi besar sedang peningkatan dalam skala ordinal ( p = 0,026) (siaran pers
berlangsung ( Meja 2 ). Sayangnya, remdesivir harus Gilead). Namun, sebagian besar dokter lebih suka
diberikan secara intravena selama paling sedikit 5 hari, melihat penurunan mortalitas pada pengobatan. Jelas
meskipun formulasi aerosol sedang dikembangkan. studi terkontrol lain akan Inti
harus dilakukan segera.
Pengetahuan yang lebih baik tentang
Sebuah laporan berdasarkan remdesivir penggunaan Obat antivirus lain sedang diuji untuk COVID-19 virus, enzimnya, dan tanggapan
untuk pasien yang dirawat di rumah sakit berat termasuk arbidol, 131 , 132 favipiravir, 133 famoti- kekebalan sangat penting untuk

dengan COVID-10 telah diterbitkan. 129 Dari 53 pa- makan malam, 134 , 135 dan camostat (penghambat TMPRSS2). 11 pengembangan antivirus yang bekerja

pasien yang datanya dianalisis, perbaikan klinis diamati langsung dan

vaksin yang efektif.
pada 36/53 pasien (68%). Selain itu, percobaan Obat antivirus yang ada menargetkan di fl ammation
multisenter acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo,
dilakukan di Cina. 106 Kematian pada hari ke 28 adalah Deksametason
serupa di antara 2 kelompok (14% meninggal pada Glukokortikoid dapat memodulasi fl cedera paru yang dimediasi dan
kelompok remdesivir vs. 13% pada kelompok plasebo). dengan demikian mengurangi perkembangan menjadi gagal napas
Tidak ada perbedaan dalam kedua kelompok mengenai dan kematian. Dalam uji coba label terbuka terkontrol pada pasien
perbaikan klinis atau penurunan viral load. Uji coba ini yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19, pasien secara acak
tidak mencapai ukuran sampel yang telah ditentukan ditugaskan untuk menerima deksametason oral atau intravena (6 mg
karena wabah COVID-19 dapat dikendalikan di China, sekali sehari) hingga 10 hari atau untuk menerima SOC saja. 136 Dalam
oleh karena itu berbeda. fi kultus untuk mencapai de fi kesimpulan
kelompok deksametason, insiden
akhir.
dence kematian lebih rendah dari pada SOC
Gilead melakukan 2 studi klinis acak, label terbuka, kelompok di antara pasien yang menerima ventilasi
multisenter, fase III untuk mengevaluasi keamanan dan mekanis invasif (29,3% vs. 41,4%) dan di antara mereka
ef fi cacy dari 2 durasi dosis - 5 hari 10 hari - remdesivir yang menerima oksigen tanpa ventilasi mekanis invasif
pada orang dewasa yang didiagnosis dengan COVID-19 (23,3% vs. 26,2%) tetapi tidak di antara mereka yang
(Studi Sederhana). Itu tidak menerima bantuan pernapasan secara acak
fi studi SEDERHANA pertama mencakup pasien rawat (17,8% vs. 14,0%).
inap dengan con fi rmed infeksi SARS-CoV-2, saturasi Dalam uji coba baru-baru ini yang melibatkan pasien
oksigen 94% atau kurang saat bernapas ambien ARDS yang menjalani ventilasi mekanis,

Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184 177

Ulasan

kematian pada 60 hari adalah 15 persen lebih rendah di

Hasil: Persentase individu yang melaporkan setiap

antara mereka yang menerima deksametason

peringkat tingkat keparahan pada skala ordinal 7

Hasil: Status klinis dinilai dengan skala ordinal 7

Hasil: Waktu pemulihan [Jangka waktu: Hari 1
dibandingkan mereka yang menerima SOC. 137 Pada fase

Waktu untuk pemulihan klinis pada Hari 28

Waktu untuk perbaikan klinis pada Hari 28
awal infeksi, anti masuk fl obat radang mungkin tidak efektif fi

Endpoint: Status klinis pada hari ke-14

Endpoint: Status klinis pada hari ke 11

efisien dan bahkan mungkin berbahaya (dengan
meningkatkan viral load). Penumpahan virus di SARS-CoV-2

poin [Jangka waktu: Hari ke-15]

tampaknya lebih tinggi pada awal penyakit sebelum

pada skala ordinal 7 poin

pada skala ordinal 7 poin

menurun setelahnya. 49 , 54 , 138 Fakta bahwa deksametason

Titik akhir / hasil primer

poin pada Hari ke-15

memberikan manfaat kelangsungan hidup yang lebih besar fi

sampai Hari 29]

t pada pasien dengan COVID-19 yang menerima bantuan
pernapasan, atau direkrut setelah fi Minggu pertama
penyakit mereka, menunjukkan bahwa pada tahap ini
penyakit didominasi oleh pada fl ammation, dengan
replikasi virus aktif memainkan peran sekunder. Jelas uji
coba kombinasi remdesivir dan deksametason dapat

10 hari RDV: LPV / r: LPV / r + IFN:

10 hari RDV: LPV / r: LPV / r + IFN:

memberikan hasil yang menarik.

RDV 10 hari: RDV 5 hari: SoC N =

hari RDV: 5 hari RDV Bagian
Ukuran studi (pengacakan)

Hydroxychloroquine: SoC

Hydroxychloroquine: SoC
Bagian AN = 400 (1: 1) 10

N = 3.100 (1: 1: 1: 1: 1)
10 hari RDV: Placebo

10 hari RDV: Placebo

10 hari RDV: Placebo

AN = 600 (1: 1: 1)
Interferon beta-1b

N = 453 (2: 1)

N = 308 (1: 1)
Kombinasi rangkap tiga awal dari interferon

(1: 1: 1: 1: 1)
572 (1: 1)
beta1b, lopinavir-ritonavir, dan ribavirin aman dan
lebih unggul dari lopinavir-ritonavir saja dalam
mengurangi gejala dan memperpendek durasi
pelepasan virus dan tinggal di rumah sakit pada
pasien dengan COVID-19 ringan hingga sedang.

Universitas Kedokteran Modal, Cina

Universitas Kedokteran Modal, Cina

Studi klinis masa depan menggunakan interferon
beta1b sebagai tulang punggung diperlukan. 139
Inti

la Santé Et de la Recherche
WHO / Institut National de
Vaksin untuk mencegah infeksi Tocilizumab & Sarilumab

Médicale, Prancis
sangat penting; Namun, Tocilizumab (Actemra), juga dikenal sebagai
meskipun 50% efektif atau lebih,
atlizumab, dan sarilumab (Kevzara) keduanya

COVID-19, penyakit coronavirus 2019; IFN, interferon; LPV / r, lopinavir + ritonavir; RDV, remdesivir; SoC, standar perawatan.
imunologis
adalah obat penekan kekebalan, terutama
Sponsor

perlindungan mungkin tidak

Gilead

Gilead

NIAID

WHO
bertahan. digunakan untuk pengobatan rheumatoid arthritis.
Mereka berdua
dimanusiakan monoklonal antibodi
melawan IL-6R dan diberikan melalui suntikan. Uji
Wuhan, Tiongkok
Beijing, Tiongkok

klinis sedang berlangsung. Selain itu, antibodi atau

agen monoklonal lain yang menargetkan di dalam fl sitokin
inflamasi (TNF- Sebuah, IL-1 b.)
Global

Global

Global

Global
Lokasi

harus diuji. Eropa

Penghambat kinase
Jalur Janus kinase (JAK) -signal transduser dan
Tersamar ganda, terkontrol plasebo

Tersamar ganda, terkontrol plasebo

aktivator transkripsi (STAT) telah terlibat sebagai

pendorong utama di banyak
fl penyakit radang. Dengan perkembangan inhibitor
Label terbuka (sedang)

Adaptif, label terbuka

Label terbuka (parah)

Adaptif, buta ganda,

Adaptif, buta ganda,

molekul kecil yang dapat secara selektif dan spesi fi secara

terkontrol plasebo

terkontrol plasebo
(ringan / sedang)

khusus menargetkan JAKs kunci yang terlibat dalam

Tabel 2. Uji klinis remdesivir untuk pengobatan COVID-19.

Desain Studi

pengendalian hilir di fl ammation, eksplorasi

kegunaan mereka di berbagai macam penyakit
(berat)

telah berkembang pesat

fi tua, 140 , 141 termasuk untuk infeksi virus lainnya ( misalnya HIV 142-144
). Baricitinib dan ruxolitinib adalah 2 penghambat JAK yang
NCT04252664 (ditangguhkan)

diketahui. Baru-baru ini, arti fi kecerdasan sosial memungkinkan

NCT04257656 (dihentikan)

Protokol utama solidaritas

identi tersebut fi kation sekelompok obat yang disetujui yang

dapat menghambat endositosis yang dimediasi klathin dan
Studi yang sedang berlangsung

dengan demikian menghambat infeksi virus pada sel. 145 , 146 Sasaran
Studi dihentikan

NCT04292899

NCT04292730

NCT04280705

NCT04315948

narkoba adalah anggota keluarga numb-related kinase (NAK).

Baricitinib adalah identi fi ed sebagai penghambat NAK, dengan
ID Studi

af yang sangat tinggi fi nity untuk

178 Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184

AAK1, pengatur penting dari endositosis yang dimediasi bahwa paparan SARS-CoV-2 primer melindungi
clathrin. Obat ini juga dikenal untuk menargetkan JAK terhadap infeksi ulang berikutnya pada kera rhesus.
dan bisa memiliki aksi ganda melawan virus dan masuk fl Pada manusia, sebuah penelitian besar pada populasi
ammation. 147 Studi ACTT-2 yang disponsori NIH / NIAID Islandia melaporkan bahwa respons humoral tidak
masih berlangsung dan membandingkan remdesivir menurun dalam 4 bulan setelah infeksi, bahwa 44%
dengan remdesivir plus baricitinib pada pasien dengan orang yang telah terinfeksi belum didiagnosis dengan
COVID-19 sedang hingga berat. Dalam kohort kecil PCR, dan tingkat kematiannya
pasien Urusan Veteran yang tidak terkontrol dengan 0,3%. 152 Kita juga harus mengingat bahwa kasus infeksi
COVID-19 sedang, pengobatan dengan baricitinib plus ulang SARSCoV-2 telah dilaporkan. Analisis
hydroxychloroquine dikaitkan dengan pemulihan pada epidemiologis, klinis, serologis dan genomik
11 dari 15 pasien. 148 menipu fi rmed bahwa pasien mengalami infeksi ulang
Dua inhibitor kinase lainnya, yaitu imatinib mesylate dari pelepasan virus yang terus-menerus dari fi infeksi pertama. 153
dan dasatinib, juga dapat dipertimbangkan untuk Kasus ini menimbulkan beberapa pertanyaan terbuka:
mengobati COVID-19. 149 Selanjutnya ruxolitinib Seberapa sering infeksi ulang? Apakah infeksi ulang tidak
(penghambat JAK lainnya-Incyte) sedang dievaluasi separah fi infeksi pertama? Akankah vaksin melindungi
dalam uji klinis fase II multisenter. 150
melawan infeksi ulang? Hasil ini menunjukkan
SARSCoV-2 dapat terus beredar di antara populasi
Antibodi terapeutik manusia meskipun ada kekebalan kawanan (apakah
Antibodi terapeutik menjadi semakin menarik untuk karena infeksi alami atau vaksinasi). Studi lebih lanjut
pengobatan SARS-CoV-2, karena dapat dirancang untuk fi pada pasien dengan reinfeksi akan menjelaskan korelasi
secara tepat menargetkan antigen virus. REGN-COV-2 pelindung yang penting untuk desain vaksin.
adalah campuran antibodi ganda yang mengandung
2poten, non-competingandvirus-neutralizing. Dalam dua dekade terakhir, dunia telah melihatnya
antibodi (Regeneron, siaran pers). 2 antibodi tiga virus korona muncul dan menyebabkan wabah yang telah
REGN-COV-2 mengikat secara non-kompetitif ke bagian menyebabkan kekhawatiran kesehatan global yang cukup besar, 154 dengan
penting dari domain pengikat reseptor protein lonjakan tidak ada vaksin yang tersedia sampai sekarang. Mengenai
virus. Perawatan juga dapat membantu mencegah pengembangan vaksin, di antara strategi yang berbeda, kita dapat
infeksi dengan memblokir kemampuan protein lonjakan mengingat kembali penggunaan vaksin subunit rekombinan, vaksin
untuk mengikat sel inang target dan memfasilitasi DNA dan vaksin mRNA. Vaksin subunit diyakini sangat aman karena
masuknya virus. Selain Regeneron, Eli Lilly, AbCellera, diharapkan dapat menginduksi
dan perusahaan lain juga mulai menguji pengobatan
antibodi mereka pada manusia. sistem kekebalan tanpa memperkenalkan virus menular. 155 Pengetahuan
yang lebih baik tentang lonjakan SARS-CoV-2 dan / atau
Plasma sembuh organisasi protein N akan diperlukan
Penggunaan segera plasma sembuh memberikan mengembangkan vaksin semacam itu. Glikoprotein
pengobatan yang menjanjikan. Dalam rangkaian kasus lonjakan SARS-CoV-2 memediasi perlekatan sel inang
awal yang tidak terkontrol dari 5 pasien sakit kritis dan diperlukan untuk masuknya virus; ini adalah target
dengan COVID-19 dan ARDS, pemberian plasma vaksin utama bagi banyak kandidat vaksin SARS-CoV-2.
penyembuhan yang mengandung antibodi penetral Vaksin DNA didasarkan pada injeksi langsung
diikuti dengan peningkatan status klinis mereka. 71 plasmid yang mengkode antigen virus yang diinginkan,
Ukuran sampel yang terbatas dari penelitian ini yang memicu berbagai macam respons imun. Vaksin
menghalangi de fi pernyataan nitive tentang ef fi cacy berbasis mRNA mengandung pengkodean mRNA
pengobatan ini. antigen, yang diterjemahkan ke mesin seluler inang
dengan vaksinasi. 156 Vaksin mRNA memiliki keunggulan
Vaksin dibandingkan dengan vaksin konvensional,
Vaksin adalah strategi paling efektif untuk mencegah termasuk tidak adanya integrasi genom, respons imun
penyakit menular karena vaksin mengurangi morbiditas yang meningkat, perkembangannya yang cepat, dan
dan mortalitas, dan lebih hemat biaya daripada produksi antigen multimerik. 156 , 157
pengobatan. Terlepas dari epidemi virus korona
sebelumnya, masih belum ada vaksin yang disetujui Laporan awal tentang vaksin mRNA melawan
untuk virus korona manusia. SARS-CoV-2 telah diterbitkan. 158 Itu
Kita harus meningkatkan pemahaman dan kandidat vaksin mRNA-1273 (Moderna) adalah
pengetahuan kita tentang respons imun terhadap nanopartikel lipid - dikemas, nukleosida-modi fi ed
SARSCoV-2.Menariknya, di rhesus kera, mRNA - vaksin berbasis yang mengkode glikoprotein
membandingkan imunitas humoral dan seluler antara lonjakan SARS-CoV2 distabilkan dalam konformasi
infeksi primer dan re-challenge mengungkapkan secara prefusinya. Fase I, peningkatan dosis, uji coba label
signifikan peningkatan antibodi penetral dan respon terbuka dilakukan termasuk 45 orang dewasa sehat,
imun. 151 Hasil ini menunjukkan yang menerima 2 vaksinasi, selang 28 hari,

Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184 179

Ulasan

Kotak 1. COVID-19: tujuan penelitian di masa depan. menimbulkan tanggapan netralisasi yang tinggi dan
tanggapan sel T CD4 miring, ditambah dengan
1. Tentukan mekanisme yang menentukan pembentukan infeksi SARS-COV-2: ciri semua reaktogenisitas pro fi le yang lebih disukai daripada dosis
langkah siklus replikasi virus yang lebih tinggi.
2. Tentukan struktur dan fungsi enzim SARS-COV-2 dan interaksinya. Pahami Selain itu, kami ingin menyampaikan hasil dari 2 uji
3. fisiopatologi dan respons imun coba vaksin COVID-19 fase awal, satu di Oxford
4. Memperbaiki metode untuk mempelajari siklus replikasi dan interaksi host virus untuk University (Inggris), dengan dukungan dari AstraZeneca, 161
mengungkapkan target baru untuk pendekatan terapeutik
dan yang kedua didukung oleh CanSino Biologics di Cina. 162 Kedua
5. Mengembangkan dan memvalidasi alat diagnostik yang meningkatkan sensibilitas dan spesifisitas (serologi,
kelompok menggunakan vektor adenoviral, dan keduanya
uji diagnostik cepat)
melaporkan vaksin mencapai tanggapan humoral terhadap
6. Memahami cara penularan SARS-CoV-2 untuk meningkatkan pencegahan
domain pengikat reseptor glikoprotein lonjakan SARS-CoV-2
7. Jelaskan semua manifestasi klinis penyakit
pada hari ke 28, serta tanggapan sel T. Keduanya
8. Pahami jika respons imun yang diperantarai oleh sel dan humoral memicu perlindungan terhadap
melaporkan efek samping ringan lokal dan sistemik seperti
infeksi
demam, kelelahan, dan nyeri tempat suntikan. Tidak ada
9. Lakukan uji klinis acak dengan obat yang digunakan kembali & antiviral khusus yang bekerja
langsung & obat antiinflamasi
percobaan yang melaporkan efek samping yang parah.
10. Kembangkan vaksin dengan keamanan dan kemanjuran
Meskipun data awal ini menggembirakan,
COVID-19, penyakit coronavirus 2019.
SARS-CoV-2 adalah patogen baru pada manusia, dan
banyak teknologi yang digunakan untuk membuat
vaksin relatif belum teruji. Jalan masih panjang dan uji
coba fase III dari vaksin ini akan membutuhkan ribuan
Menguji
peserta untuk menipu fi rm ef fi cacy dan keamanan.
• RT-PCR
• Serologi
• CT scan
• Tempat perawatan Kesimpulan
• Penelusuran kasus
Kotak 1 merangkum tujuan masa depan penelitian COVID-19.
Pengurutan virus yang cepat telah memungkinkan
pengembangan alat diagnostik. Program pengujian dan
Perlindungan Pengobatan atau pencegahan
penelusuran sangat penting dan nanti, “ tes, lacak dan obati (T3) ” program
• kembali
Obat-obatan yang digunakan
• Mencuci tangan akan menjadi wajib setelah obat yang efektif telah diidentifikasi.
SARS-CoV-2 • Obat baru
• Jarak
eliminasi • Imunomodulator
• Masker wajah (dan kacamata)
• Antibodi fi ed dan terapi yang aman dikembangkan ( Gambar 5 ).
• Isolasi kasus (karantina) • Vaksin
Masih ada beberapa masalah penting yang
membutuhkan kejelasan fi kation. Penting untuk
Gambar 5. Tonggak pencapaian eliminasi SARS-CoV-2. Untuk mencapai eliminasi SARS-CoV-2, akan ada kebutuhan
menentukan secara tepat seberapa menular dan
untuk meningkatkan strategi perlindungan, pengujian, pengobatan dan pencegahan. Program uji dan penelusuran
akan sangat penting. Nanti, program uji, lacak, dan obati (T3) akan menjadi wajib setelah terapi yang efektif dan aman patogen SARS-CoV-2 dalam epidemi yang sedang dan
dikembangkan. SARS-CoV-2, sindrom pernapasan akut parah-coronavirus 2. akan datang. Selain itu, penting untuk meningkatkan
alat diagnostik. Idealnya, tes tunggal atau gabungan
yang memberikan hasil virologi dan serologis
dengan mRNA-1273. Setelah vaksinasi kedua, aktivitas ideal. Di banyak negara, pada akhir penahanan,
penetralan serum terdeteksi pada semua peserta yang tindakan ketat yang direkomendasikan akan menjadi
dievaluasi. Aktivitas penetralan pseudovirus rendah penting untuk menghindari gelombang kontaminasi
sebelum vaksinasi kedua, yang mendukung kebutuhan baru. Namun, beberapa modalitas pengobatan inovatif
jadwal vaksinasi 2 dosis. Akhirnya, tanggapan kekebalan telah ditemukan sejak sebagian besar upaya hingga
anti-SARS-CoV-2 yang diinduksi vaksin mRNA-1273 pada saat ini difokuskan pada vaksin. Vaksin mungkin tidak
semua peserta, tanpa membatasi masalah keamanan. cukup untuk mengatasi pandemi ini. Meskipun banyak
Signi fi cance of SARS-Cov-2 mengikat dan menetralkan kandidat obat yang digunakan ulang sedang dievaluasi,
titer antibodi dan kapasitasnya untuk mencegah infeksi banyak yang mubazir dan tidak memiliki alasan kuat
harus ditentukan. Respon imun humoral dan seluler untuk pengembangan klinis. Ada kemungkinan kecil
telah dikaitkan dengan perlindungan yang diinduksi bahwa beberapa uji coba dapat terhenti, hanya karena
vaksin terhadap tantangan atau tantangan ulang pandemi telah dikendalikan dengan sangat baik oleh
berikutnya setelah infeksi SARSCoV-2 dalam model penguncian dan tindakan lainnya. Namun, risiko
monyet rhesus. 159 epidemi virus korona tetap jelas dan ada, dan sangat
penting untuk terus berupaya mengembangkan vaksin
Penilaian jangka panjang akan relevan karena studi dan obat yang efektif untuk virus korona, untuk
sejarah alam menunjukkan bahwa SARS-CoV mungkin mencegah kesulitan sosial dan ekonomi di masa depan
tidak menghasilkan respons antibodi yang tahan lama. 160 di seluruh dunia.
Selain itu, evaluasi keamanan wajib karena ada
kekhawatiran tentang potensi penyakit pernapasan Singkatan
yang ditingkatkan terkait vaksin. Dari 3 dosis yang ACE-2, enzim pengubah angiotensin 2; ARDS, sindrom
dievaluasi, 100 l g dosis gangguan pernapasan akut; CLIA,

180 Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184

immunoassay chemiluminescent; 3CLpro / Nsp5,
protease seperti chemotrypsin; COVID-19, penyakit
coronavirus 2019; Ct, ambang batas siklus; DIC,
koagulopati intravaskular diseminata; ELISA, uji
imunosorben terkait enzim; ER, retikulum endoplasma;
ICU, unit perawatan intensif; IL, interleukin; ISG, gen
yang distimulasi interferon; JAK, Janus kinase; LFIA,
lateral fl ow immunoassays; NAK, numbassociated
kinase; PLpro / Nsp3, seperti papain
protease sistein; RdRp, RNA polimerase yang bergantung pada
RNA; RT-qPCR, membalikkan transkripsi kuantitatif PCR; SARS,
sindrom pernafasan akut yang parah; SARS-CoV,
Amerika Serikat; dan National Science Foundation
memberikan 2032273 (untuk RFS).
Menipu fl ict yang menarik
Tarik Asselah telah bertindak sebagai pembicara dan
penyelidik untuk AbbVie, Janssen, Gilead, Roche, dan Merck.
David Durantel, Eric Pasmant, dan George Lau tidak
memiliki apa pun untuk diumumkan. Raymond Schinazi
adalah konsultan yang tidak dibayar untuk Lilly dan
memiliki ekuitas di Lilly dan Gilead.
Silakan lihat yang menyertai ICMJE
penyingkapan formulir untuk keterangan lebih lanjut.

SARS-coronavirus; SARSCoV-2, SARS-coronavirus 2; SOC, standar

perawatan; TMPRSS2, transmembrane serine protease 2; TNF- Kontribusi penulis
TA merancang, mengawasi dan menyiapkan naskah.
Sebuah, faktor nekrosis tumor- Sebuah; WHO, Organisasi Semua penulis berkontribusi pada penyusunan
Kesehatan Dunia. review, revisi kritis dari naskah dan nya fi persetujuan
akhir.
Dukungan finansial
Didukung sebagian oleh hibah NIH R01-AI-141327, data pelengkap
Center for AIDS Research / NIH grant P30-AI-050409 Data tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan
online di https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.09.031 .

Referensi [15] Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, Mbano IM, Miao VN, Tzouanas CN,

[1] Laporan situasi COVID-19 WHO 181. Tersedia di: https://www.who.int/. dkk. SARS-CoV-2 reseptor ACE2 adalah gen yang distimulasi interferon dalam sel epitel

Diakses 4 September 2020. [2] Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, dkk. saluran napas manusia dan terdeteksi secara spesifik. fi subset sel c melintasi jaringan. Sel

Pneumonia 2020; 181 (5): 1016 - 1035 .

wabah terkait dengan virus korona baru yang kemungkinan berasal dari kelelawar. Alam [16] Shang J, Ye G, Shi K, Wan Y, Luo C, Aihara H, dkk. Dasar struktural dari

2020; 579: 270 - 273 . pengenalan reseptor oleh SARS-CoV-2. Alam 2020; 581 (7807): 221 -

[3] Andersen KG, Rambaut A, Lipkin WI, Holmes EC, Garry RF. Proksimal 224 .
asal SARS-CoV-2. Nat Med 2020; 26: 450 - 452 . [17] Baumert TF, Berg T, Lim JK, Nelson DR. Status antivirus yang bertindak langsung

[4] Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA, dkk. Angio- terapi untuk infeksi virus hepatitis C dan tantangan yang tersisa. Gastroenterologi 2019;

enzim pengubah tensin 2 adalah reseptor fungsional untuk virus korona SARS. Alam 200; 156: 431 - 445 .

426: 450 - 454 . [18] Gao Y, Yan L, Huang Y, Liu F, Zhao Y, Cao L, dkk. Struktur RNA-

[5] Snijder EJ, Limpens RWAL, de Wilde AH, de Jong AWM, Zevenhoven- tergantung RNA polimerase dari COVID-19 virus. Ilmu
Dobbe JC, Maier HJ, dkk. Model struktural dan fungsional pemersatu dari organel 2020; 368 (6492): 779 - 782 .

replikasi virus corona: melacak sintesis RNA. PLoS berbagai 2020; 18 (6): e3000715 . [19] Kirchdoerfer RN, Lingkungan AB. Struktur poli- SARS-CoV nsp12
Merase terikat pada faktor pendamping nsp7 dan nsp8. Nat Commun 2019; 10: 2342 .

[6] Zheng S, Fan J, Yu F, Feng B, Lou B, Zou Q, dkk. Dinamika viral load dan
tingkat keparahan penyakit pada pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 di provinsi Zhejiang, [20] Ghosh AK, Brindisi M, Shahabi D, Chapman ME, Mesecar AD. Obat

Cina, Januari-Maret 2020: studi kohort retrospektif. BMJ 2020; 369: m1443 . pengembangan dan upaya kimiawi obat menuju terapi SARScoronavirus dan Covid-19.
ChemMedChem 2020; 15 (11): 907 - 932 .

[7] Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, dkk. Patologi

fi temuan COVID-19 terkait dengan sindrom gangguan pernapasan akut. Lancet Respir [21] Dai W, Zhang B, Su H, Li J, Zhao Y, Xie X, dkk. Desain berbasis struktur

Med 2020; 8 (4): 420 - 422 . kandidat obat antivirus yang menargetkan protease utama SARS-CoV-2. Sains 2020; 368

[8] Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Lagu J, dkk. Virus korona baru (6497): 1331 - 1335 .

dari pasien pneumonia di China, 2019. N Engl J Med 2020; 382 (8): 727 - 733 . [22] Jin Z, Du X, Xu Y, Deng Y, Liu M, Zhao Y, dkk. Struktur M (pro) dari
COVID-19 virus dan penemuan dari -nya penghambat. Alam
[9] Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, 2020; 582 (7811): 289 - 293 .

dkk. Endotelitis vaskular paru, trombosis, dan angiogenesis pada Covid-19. N Engl J Med [23] Chen G, Wu D, Guo W, Cao Y, Huang D, Wang H, dkk. Klinis dan

2020; 383 (2): 120 - 128 . gambaran imunologi penyakit virus korona berat dan sedang

[10] Asselah T, Marcellin P, Schinazi RF. Pengobatan virus hepatitis C. 2019. J Clin Invest 2020; 130: 2620 - 2629 .

infeksi dengan agen antivirus yang bekerja langsung: 100% menyembuhkan? Hati Int [24] Ledford H. Bagaimana COVID-19 membunuh? Ketidakpastian menghambat dokter

2018; 38 (S1): 7 - 13 . kemampuan untuk memilih perawatan. Alam 2020; 580: 311 - 312 .

[11] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, [25] Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ, dkk.

Erichsen S, dkk. Masuknya sel SARS-CoV-2 bergantung pada ACE2 dan TMPRSS2 dan COVID-19: pertimbangkan sindrom badai sitokin dan imunosupresi. Lancet 2020; 395:

diblokir oleh protease inhibitor yang terbukti secara klinis. Sel 2020; 181: 271 - 280 . 1033 - 1034 .
[26] Pedersen SF, Ho YC. SARS-CoV-2: badai sedang berkecamuk. J Clin Invest

[12] Lamers MM, Beumer J, Van der Vaart J, Knoops K, Puschhof J, Breugem TI, 2020; 130: 2202 - 2205 .

dkk. SARS-CoV-2 secara produktif menginfeksi enterosit usus manusia. Sains 2020; 369 [27] Wang F, Hou H, Luo Y, Tang G, Wu S, Huang M, dkk. Tes laboratorium

(6499): 50 - 54 . dan kekebalan tubuh pasien COVID-19 dengan tingkat keparahan penyakit yang

[13] Magrone T, Magrone M, Jirillo E. Fokus pada reseptor untuk virus korona berbeda. JCI Insight 2020; 5 (10): e137799 .

dengan referensi khusus untuk angiotensin-converting enzyme 2 sebagai target obat [28] Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, Mbano IM, Miao VN, Tzouanas CN,

potensial - sebuah perspektif. Target Obat Gangguan Kekebalan Tubuh Endocr Metab dkk. SARS-CoV-2 reseptor ACE2 adalah gen yang distimulasi interferon dalam sel epitel

2020; 20 (6): 807 - 811 . saluran napas manusia dan terdeteksi secara spesifik. fi subset sel c melintasi jaringan. Sel

[14] Sungnak W, Huang N, Becavin C, Berg M, Queen R, Litvinukova M, dkk. 2020; 181 (5): 1016 - 1035.e19 .

Faktor masuk SARS-CoV-2 sangat diekspresikan dalam sel epitel hidung bersama dengan [29] Weissleder R, Lee H, Ko J, Pittet MJ. Diagnosis COVID-19 dalam konteks. Sci

gen kekebalan bawaan. Nat Med 2020; 26 (5): 681 - 687 . Terjemahan Med 2020; 12 (546): eabc1931 .

Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184 181

Ulasan
[30] Tang YW, Schmitz JE, Persing DH, Stratton CW. Diagnosis laboratorium
infeksi COVID-19: masalah dan tantangan saat ini. J Clin Microbiol 2020; 58 (6): e00512 - e00520
. selama infeksi oleh SARS-CoV-2: studi kohort observasi. Lancet Infect Dis 2020; 20 (5): 565 -
[31] Corman VM, Landt O, Kaiser M, Molenkamp R, Meijer A, Chu DK, dkk.
Deteksi 2019-novel coronavirus (2019-nCoV) oleh real-time RT-PCR. Survei Euro 2020; 25:
2000045 .
[32] Osório NS, Correia-Neves M. Implikasi evolusi SARS-CoV-2 di
sensitivitas uji diagnostik RT-qPCR. Lancet Infect Dis 2020. S1473 - 3099 (20) 30435-7 .
[33] Sethuraman N, Yeremia SS, Ryo A. Menafsirkan tes diagnostik untuk
SARS-CoV-2. JAMA 2020; 323 (22): 2249 - 2251 .
[34] Wang W, Xu Y, Gao R, Lu R, Han K, Wu G, dkk. Deteksi SARS-CoV-
2 dalam berbagai jenis spesimen klinis. JAMA 2020; 323 (18): 1843 -
1844 .
[35] Vogels CBF, Brito AF, Wyllie AL, Fauver JR, Ott IM, Kalinich CC, dkk.
Sensitivitas analitis dan ef fi perbandingan efisiensi set probe primer SARS-CoV-2 RTqPCR.
Nat Microbiol 2020; 5: 1299 - 1305 .
[36] Han MS, Byun JH, Cho Y, Rim JH. RT-PCR untuk SARS-CoV-2: kuantitatif
versus kualitatif. Lancet Infect Dis 2020. S1473-3099 (20) 30424-2 .
[37] Liu Y, Yan LM, Wan L, Xiang TX, Le A, Liu JM, dkk. Dinamika virus secara ringan
dan kasus COVID-19 yang parah. Lancet Infect Dis 2020; 20 (6): 656 - 657 .
[38] ChengMP, Papenburg J, DesjardinsM, Kanjilal S, Quach C, LibmanM, dkk.
Pengujian diagnostik untuk coronavirus-2 terkait sindrom pernafasan akut yang parah:
tinjauan naratif. Ann Intern Med 2020; 172 (11): 726 - 734 .
[39] Woloshin S, Patel N, Kesselheim AS. Tes negatif palsu untuk SARS-CoV-2
infeksi - tantangan dan implikasi. N Engl J Med 2020; 383 (6): e38 .
[40] Kucirka LM, Lauer SA, Laeyendecker O, Boon D, Lessler J. Variasi dalam
Tingkat negatif palsu tes SARS-CoV-2 berbasis reaksi berantai transkriptase terbalik
berdasarkan waktu sejak paparan. Ann Intern Med 2020; 173 (4): 262 - 267 .
[41] Hogan CA, Sahoo MK, Pinsky BA. Pengumpulan sampel sebagai strategi untuk mendeteksi
penularan komunitas SARS-CoV-2. JAMA 2020; 323 (19): 1967 -
1969 .
[42] Lohse S, Pfuhl T, Berkó-Göttel B, Rissland J, Geißler T, Gärtner B, dkk.
Pengumpulan sampel untuk pengujian SARS-CoV-2 pada orang tanpa gejala. Lancet
Infect Dis 2020: 1231 - 1232. www.thelancet.com/journals/laninf/ issue / vol20no11 /
PIIS1473-3099 (20) X0011-9www.thelancet.com/journa ls / laninf / issue / vol20no11 /
PIIS1473-3099 (20) X0011-9 .
[43] Mallapaty S. Strategi matematika yang dapat mengubah koronavi-
pengujian rus. Alam 2020; 583 (7817): 504 - 505 .
[44] Park GS, Ku K, Baek SH, Kim SJ, Kim SI, Kim BT, dkk. Perkembangan dari
membalikkan transkripsi loop-dimediasi ampli Isotermal fi uji kation yang menargetkan
coronavirus 2 sindrom pernapasan akut (SARS-CoV-
2). J Mol Diagn 2020; 22 (6): 729 - 735 .
[45] Broughton JP, Deng X, Yu G, Fasching CL, Servellita V, Singh J, dkk.
Deteksi SARS-CoV-2 berbasis CRISPR-Cas12. Nat Biotechnol 2020; 38 (7): 870 - 874 .
[46] CM Ackerman, Myhrvold C, Thakku SG, Freije CA, Metsky HC, Yang DK,
dkk. Deteksi asam nukleat yang digandakan secara masif dengan Cas13. Alam 2020; 582
(7811): 277 - 282 .
[47] Arons MM, Topi fi lama KM, Reddy SC, Kimball A, James A, Jacobs JR, dkk.
Infeksi dan penularan SARS-CoV-2 tanpa gejala di fasilitas perawatan terampil. N Engl J
Med 2020; 382 (22): 2081 - 2090 .
[48] Zou L, Ruan F, Huang M, Liang L, Huang H, Hong Z, dkk. SARS-CoV-2
viral load pada spesimen saluran pernapasan atas dari pasien yang terinfeksi. N Engl J
Med 2020; 382: 1177 - 1179 .
[49] Wolfel R, Corman VM, Guggemos W, Seilmaier M, Zange S, Muller MA,
dkk. Penilaian virologi pasien rawat inap dengan COVID-2019. Alam 2020; 581 (7809): 465 -
469 .
[50] Wang W, Xu Y, Gao R, Lu R, Han K, Wu G, dkk. Deteksi SARS-CoV-2
dalam berbagai jenis spesimen klinis. JAMA 2020; 323 (18): 1843 - 1844 .
[51] Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, Low JG, Tan SY, Loh J, dkk. Epide-
gambaran miologis dan perjalanan klinis pasien yang terinfeksi SARS-CoV2 di Singapura.
JAMA 2020; 323 (15): 1488 - 1494 .
[52] Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, dkk. Kursus klinis dan faktor risiko
untuk kematian pasien rawat inap dewasa dengan COVID-19 di Wuhan, Cina: studi
kohort retrospektif. Lancet 2020; 395: 1054 - 1062 .
[53] Vermeiren C, Marchand-Senecal X, Sheldrake E, Bulir D, Smieja M,
Chong S, dkk. Perbandingan Copan Eswab dan FLOQswab untuk diagnosis PCR
COVID-19: mengatasi kekurangan pasokan. J Clin Microbiol 2020; 58 (6): e00669-20 .
[54] Marty FM, Chen K, Verrill KA. Cara mendapatkan usap nasofaring
contoh. N Engl J Med 2020; 382 (22): e76 .
182 Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184
[55] Kepada KK, Tsang OT, Leung WS, Tam AR, Wu TC, Lung DC, dkk. Sementara
pro fi lesi viral load dalam sampel air liur orofaring posterior dan respons antibodi serum
574 .
[56] Williams E, Bond K, Zhang B, Putland M, Williamson DA. Air liur sebagai non-
spesimen invasif untuk mendeteksi SARS-CoV-2. J Clin Microbiol 2020; 58 (8). e00776-20 .
[57] Abbasi J. Janji dan bahaya pengujian antibodi untuk COVID-19. JAMA
2020; 323 (19): 1881 - 1883 .
[58] Petherick A. Mengembangkan tes antibodi untuk SARS-CoV-2. Lanset
2020; 395: 1101 - 1102 .
[59] Amanat F, Stadlbauer D, Strohmeier S, Nguyen THO, Chromikova V,
McMahon M, dkk. Tes serologis untuk mendeteksi serokonversi SARS-CoV-2 pada
manusia. Nat Med 2020; 26 (7): 1033 - 1036 .
[60] Guo L, Ren L, Yang S, Xiao M, Chang D, Yang F, dkk. Pro fi ling dini hu-
respon moral untuk mendiagnosis penyakit novel coronavirus (COVID-19). Clin Infect Dis
2020; 71 (15): 778 - 785 .
[61] Long QX, Liu BZ, Deng HJ, Wu GC, Deng K, Chen YK, dkk. Antibodi kembali
mensponsori SARS-CoV-2 pada pasien dengan COVID-19. Nat Med 2020; 26 (6): 845 - 848 .
[62] Peiris JS, Lai ST, Poon LL, Guan Y, Yam LY, Lim W, dkk. Coronavirus sebagai
kemungkinan penyebab sindrom pernafasan akut yang parah. Lancet 200; 361: 1319 - 1325
.
[63] Zost SJ, Gilchuk P, Case JB, Binshtein E, Chen RE, Nkolola JP. Secara potensial
menetralkan dan melindungi antibodi manusia terhadap SARS-CoV-2. Alam 2020; 584
(7821): 443 - 449 .
[64] Liu Y, Eggo RM, Kucharski AJ. Tingkat serangan sekunder dan superspreading
acara untuk SARS-CoV-2. Lancet 2020; 395: e47 .
[65] Liu L, Wang P, Nair MS, Yu J, Rapp M, Wang Q, dkk. Poten menetralkan
antibodi terhadap beberapa epitop pada lonjakan SARS-CoV-2. Alam 2020; 584 (7821):
450 - 456 .
[66] Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI, Mateus J, Dan JM, Moderbacher CR, dkk.
Target respons Sel T terhadap virus korona SARS-CoV-2 pada manusia dengan penyakit
COVID-19 dan individu yang tidak terpapar. Sel 2020; 181 (7): 1489 - 1501 .
[67] JuB, ZhangQ, Ge J, WangR, Sun J, GeX, dkk. Antibodi penetralisasi manusia
ditimbulkan oleh infeksi SARS-CoV-2. Alam 2020; 584 (7819): 115 - 119 .
[68] Ou X, Liu Y, Lei X, Li P, Mi D, Ren L, dkk. Karakterisasi lonjakan
glikoprotein SARS-CoV-2 pada masuknya virus dan reaksi silang kekebalannya dengan
SARS-CoV. Nat Commun 2020; 11: 1620 .
[69] Sette A, Crotty S. Kekebalan yang sudah ada sebelumnya terhadap SARS-CoV-2: yang diketahui dan
tidak diketahui. Nat Rev Immunol 2020; 20 (8): 457 - 458 .
[70] Pinto D, Park YJ, Beltramello M, Walls AC, Tortorici MA, Bianchi S, dkk.
Netralisasi silang SARS-CoV-2 oleh antibodi SARS-CoV monoklonal manusia. Alam 2020;
583 (7815): 290 - 295 .
[71] Shen C, Wang Z, Zhao F, Yang Y, Li J, Yuan J, dkk. Pengobatan 5 kritis
pasien sakit dengan COVID-19 dengan plasma sembuh. JAMA 2020; 323 (16): 1582 - 1589 .
[72] Rogers TF, Zhao F, Huang D, Beutler N, Burns A, He WT, dkk. Isolasi dari
Antibodi penetralisir SARS-CoV-2 yang kuat dan perlindungan dari penyakit pada model
hewan kecil. Sains 2020; 369 (6506): 956 - 963 .
[73] Lisboa Bastos M, Tavaziva G, Abidi SK, Campbell JR, Haraoui LP,
Johnston JC, dkk. Keakuratan diagnostik tes serologis untuk covid-19: tinjauan sistematis
dan meta-analisis. BMJ 2020; 370: m2516 .
[74] Deeks JJ, Dinnes J, Takwoingi Y, Davenport C, Spijker R, Taylor-Phillips S,
dkk. Tes antibodi untuk identi fi kation infeksi saat ini dan masa lalu dengan SARS-CoV-2.
Cochrane Database Syst Rev 2020; 6: CD013652 .
[75] GeurtsvanKessel CH, Okba NMA, Igloi Z, Bogers S, Embregts CWE,
Laksono BM, dkk. Evaluasi uji serologis COVID-19 menginformasikan masa depan
diagnostik dan paparan penilaian. Nat Komun
2020; 11 (1): 3436 .
[76] Ko fl er N, Baylis F. Sepuluh alasan mengapa paspor imunitas adalah ide yang buruk.
Alam 2020; 581 (7809): 379 - 381 .
[77] Gupta N, Zhao YY, Evans CE. Stimulasi trombosis oleh hipoksia.
Thromb Res 2019; 181: 77 - 83 .
[78] Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, dkk. Gambaran klinis dari
pasien yang terinfeksi virus corona baru 2019 di Wuhan, China. Lancet 2020; 395 (10223):
497 - 506 .
[79] Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, dkk. Karakteristik klinis
acteristics of coronavirus disease 2019 di China. N Engl J Med 2020; 382: 1708 - 1720 .
[80] Chan JF, Yuan S, Kok KH, Ke KK, Chu H, Yang J, dkk. Sekelompok keluarga
pneumonia terkait dengan novel coronavirus 2019 yang menunjukkan penularan dari
orang ke orang: studi tentang kelompok keluarga. Lancet 2020; 395: 514 - 523 .
 [81] Rothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G, Froeschl G, Wallrauch C, dkk.
Penularan Infeksi 2019-nCoV dari Kontak Tanpa Gejala di Jerman. N Engl J Med 2020; 382
(10): 970 - 971 .
[82] Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, dkk.
Karakteristik dasar dan hasil dari 1.591 pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 yang dirawat
di ICU wilayah Lombardy, Italia. JAMA 2020; 323 (16): 1574 - 1581 .
[83] George PM, Wells AU, Jenkins RG. Paru fi brosis dan COVID-19: the
peran potensial untuk anti fi terapi brotik. Lancet Respir Med 2020; 8 (8): 807 -
815 .
[84] Bernheim A, Mei X, Huang M, Yang Y, Fayad ZA, Zhang N, dkk. CT dada
fi temuan pada penyakit coronavirus-19 (COVID-19): hubungan dengan durasi infeksi.
Radiologi 2020; 295 (1): 202 - 207 .
[85] Kanne JP, Little BP, Chung JH, Elicker BM, Ketai LH. Penting untuk radi-
ologist tentang COVID-19: ilmuwan radiologi terbaru fi c panel ahli. Radiologi 2020; 296
(2): E113 - E114 .
[86] Wong HYF, Lam HYS, Fong AH, Leung ST, Chin TW, Lo CSY, dkk. Fre-
quency dan distribusi radiografi dada fi temuan pada pasien positif COVID-19. Radiologi
2020; 296 (2): E72 - E78 .
[87] Connors JM, Retribusi JH. COVID-19 dan implikasinya terhadap trombosis dan
antikoagulasi. Darah 2020; 135 (23): 2033 - 2040 .
[88] Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, Xie X. COVID-19 dan kardiovaskular
sistem. Nat Rev Cardiol 2020; 17 (5): 259 - 260 .
[89] Helms J, Kremer S, Merdji H, Clere-Jehl R, Schenck M, Kummerlen C,
dkk. Gambaran neurologis pada infeksi SARS-CoV-2 yang parah. N Engl J Med 2020; 382
(23): 2268 - 2270 .
[90] Guidon AC, Amato AA. COVID-19 dan gangguan neuromuskuler.
Neurologi 2020; 94 (22): 959 - 969 .
[91] Wollina U, Karadag AS, Rowland-Payne C, Chiriac A, Lotti T. Cutaneous
tanda-tanda pada pasien COVID-19: tinjauan. Ada Dermatol 2020: e13549 .
[92] Gabarre P, Dumas G, Dupont T, Darmon M, Azoulay E, Zafrani L. Acute
cedera ginjal pada pasien sakit kritis dengan COVID-19. Perawatan Intensif Med 2020; 46
(7): 1339 - 1348 .
[93] Cai Q, Huang D, Yu H, Zhu Z, Xia Z, Su Y, dkk. COVID-19: hati abnormal
tes fungsi. J Hepatol 2020; 73 (3): 566 - 574 .
[94] Xu L, Liu J, Lu M, Yang D, Zheng X. Cedera hati selama sangat patogen
infeksi virus corona manusia. Hati Int 2020; 40: 998 - 1004 .
[95] Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, dkk. Patologi
fi temuan COVID-19 terkait dengan sindrom gangguan pernapasan akut. Lancet Respir
Med 2020; 8: 420 - 422 .
[96] Ji D, Zhang D, Yang TN, Mu JS, Zhao P, Xu J, dkk. Pengaruh COVID-19 pada
pasien dengan penyakit hati kronis kompensasi. Hepatol Int 2020; 14 (5): 701 - 710 .
[97] Ji D, Qin E, Xu J, Zhang D, Cheng G, Wang Y, dkk. Hati berlemak non-alkohol
penyakit pada pasien dengan COVID-19: studi retrospektif. J Hepatol 2020; 73 (2): 451 - 453
. pelacakan kontak digital. Sains 2020; 368: eabb6936 .
[98] Zhou YJ, Zheng KI, Wang XB, Yan HD, Sun QF, Pan KH, dkk. Lebih muda
pasien dengan MAFLD berada pada peningkatan risiko penyakit COVID-19 yang parah:
analisis awal multisenter. J Hepatol 2020; 73 (3): 719 - 721 .
[99] Cheung KS, Hung IF, Chan PP, Lung KC, Tso E, Liu R, dkk. Gastrointestinal
manifestasi infeksi SARS-CoV-2 dan beban virus dalam sampel tinja dari kohort Hong
Kong dan tinjauan sistematis dan meta-analisis. Gastroenterologi 2020; 159 (1): 81 - 95 .
[100] Ag. Wawasan untuk penyedia hepatologi dan transplantasi hati selama
Pandemi covid19. Tersedia di: 2020 http://www.aasld.org/sites/def ault / fi les / 2020-04 /
AASLD-COVID19-ClinicalInsights-4.07.2020-Final.pdf .
[101] E-EPP Perawatan pasien dengan penyakit hati selama pandemi COVID-19.
J Hepatol 2020. sedang dicetak. Tersedia di: https://easl.eu/wp-content/ uploads / 2020/04
/ EASL-ESCMID-Position-Paper-on-COVID-19-and-the-li ver-2-April-2020.pdf .
[102] Paksa AEPCRbACT. Panduan praktik klinis untuk hepatologi dan hati
penyedia transplantasi selama pandemi COVID-19. Hepatol Int 2020; 14 (4): 415 - 428 .
[103] Zhao B, Ni C, Gao R, Wang Y, Yang L, Wei J, dkk. Rekapitulasi SARS-
Infeksi CoV-2 dan kerusakan kolangiosit dengan organoid duktal hati manusia. Sel
Protein 2020; 11 (10): 771 - 775 .
[104] Boeckmans J, Rodrigues RM, Demuyser T, Pierard D, Vanhaecke T,
Rogiers V. COVID-19 dan kerusakan hati akibat obat: masalah banyak atau masalah kecil?
Arch Toxicol 2020; 94 (4): 1367 - 1369 .
[105] Cao X. COVID-19: imunopatologi dan implikasinya pada terapi. Nat
Rev Immunol 2020; 20: 269 - 270 .
[106] Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, dkk. Remdesivir pada orang dewasa
dengan COVID-19 parah: uji coba multisenter acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo.
Lancet 2020; 395 (10236): 1569 - 1578 .
Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184
[107] Zhang XJ, Cheng X, Yan ZZ, Fang J, Wang X, Wang W, dkk. Sebuah ALOX12-
Sumbu pensinyalan 12-HETE-GPR31 adalah mediator kunci dari cedera fusi iskemia hati.
Nat Med 2018; 24:73 - 83 .
[108] Lau G, Ward J. Sintesis rekomendasi asosiasi hati untuk
hepatologi dan perawatan transplantasi hati selama pandemi COVID-19. Clin Hati Dis
2020; 15 (5): 204 - 209 .
[109] Tian Y, Rong L, Nian WD, He Y. Review artikel: fitur gastrointestinal di
COVID-19 dan kemungkinan penularan feses. Aliment ada Pharmacol 2020; 51: 843 - 851 .
[110] Mao R, Qiu Y, He JS, Tan JY, Li XH, Liang J, dkk. Manifestasi dan
prognosis keterlibatan gastrointestinal dan hati pada pasien dengan COVID-19: tinjauan
sistematis dan meta-analisis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5 (7): 667 - 678 .
[111] Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, Low JG, Tan SY, Loh J, dkk. Epide-
Gambaran miologis pasien perjalanan klinis yang terinfeksi SARS-CoV-2 Singapura. JAMA
2020; 323 (15): 1488 - 1494 .
[112] Jin X, Lian JS, Hu JH, Gao J, Zheng L, Zhang YM, dkk. Epidemiologis,
karakteristik klinis dan virologi dari 74 kasus penyakit yang terinfeksi virus corona 2019
(COVID-19) dengan gejala gastrointestinal. Usus 2020; 69 (6): 1002 - 1009 .
[113] Pan L, Mu M, Yang P, Sun Y, Wang R, Yan J, dkk. Karakteristik klinis dari
Pasien COVID-19 dengan gejala pencernaan di Hubei, Cina: studi deskriptif,
cross-sectional, multisenter. Am J Gastroenterol 2020; 115 (5): 766 - 773 .
[114] Xiao F, Tang M, Zheng X, Liu Y, Li X, Shan H. Bukti untuk gastrointestinal
infeksi SARS-CoV-2. Gastroenterologi 2020; 158 (6): 1831 - 1833.e3 .
[115] Cheung E, Ting V, Cheng L. Coronavirus: Perumahan umum Hong Kong es-
tate dievakuasi setelah kelompok infeksi Covid-19 ditemukan. Tersedia di:
https://www.scmp.com/news/hong-kong/health-environment/article/3 087526 /
coronavirus-new-cluster-infeksi-meluas-lansia . Diakses 5 Juni 2020.
[116] Van Doremalen N, Pembuat Bush T, Morris DH, Holbrook MG, Gamble A,
Williamson BN, dkk. Aerosol dan stabilitas permukaan SARS-CoV-2 dibandingkan dengan
SARS-CoV-1. N Engl J Med 2020; 382 (16): 1564 - 1567 .
[117] Wu X, Cai Y, Huang X, Yu X, Zhao L, Wang F, dkk. Koinfeksi dengan SARS-
CoV-2 dan masuk fl virus uenza A pada pasien pneumonia. China Emergency Infect Dis
2020; 26 (6): 1324 - 1326 .
[118] Tian H, Liu Y, Li Y, Wu CH, Chen B, Kraemer MUG, dkk. Sebuah investigasi
langkah-langkah pengendalian transmisi selama fi 50 hari pertama epidemi COVID19 di
Tiongkok. Sains 2020; 368: 638 - 642 .
[119] Kraemer MUG, Yang CH, Gutierrez B, Wu CH, Klein B, Pigott DM, dkk.
Pengaruh langkah-langkah pengendalian dan mobilitas manusia pada epidemi COVID-19
di Cina. Sains 2020; 368: 493 - 497 .
[120] Ferretti L, Wymant C, Kendall M, Zhao L, Nurtay A, Abeler-Dorner L, dkk.
Mengukur penularan SARS-CoV-2 menunjukkan pengendalian epidemi dengan
[121] Pushpakom S, Iorio F, Eyers PA, Escott KJ, Hopper S, Wells A, dkk. Obat
repurposing: kemajuan, tantangan dan rekomendasi. Nat Rev Drug Discov 2019; 18:41 - 58
.
[122] Colson P, Rolain JM, Raoult D.Chloroquine untuk novel corona- 2019
virus SARS-CoV-2. Agen Antimicrob Int J 2020; 55: 105923 .
[123] Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S.A sistematis
mengulas di ef fi khasiat dan keamanan klorokuin untuk pengobatan COVID-19. J Crit Care
2020; 59: 176 - 190 .
[124] Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W, dkk. Hydroxychloroquine
pada pasien dengan penyakit virus korona ringan hingga sedang 2019: label terbuka, uji
coba terkontrol secara acak. BMJ 2020; 369: m1849 .
[125] Vastag B. Obat lama untuk bug baru: dalam fl uenza, obat HIV terdaftar fi ght
SARS. JAMA 200; 290: 1695 - 1696 .
[126] Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, dkk. Uji coba lopinavir-
ritonavir pada orang dewasa yang dirawat di rumah sakit dengan Covid-19 parah. N Engl J Med
2020; 382: 1787 - 1799 .
[127] Choy KT, Wong AY, Kaewpreedee P, Sia SF, Chen D, Hui KPY, dkk.
Remdesivir, lopinavir, emetine, dan homoharringtonine menghambat replikasi
SARSCoV-2 in vitro. Res Antiviral 2020; 178: 104786 .
[128] Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, dkk. Remdesivir dan
klorokuin secara efektif menghambat novel coronavirus (2019-nCoV) yang baru muncul
secara in vitro. Res sel 2020; 30: 269 - 271 .
[129] Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A, dkk.
Penggunaan remdesivir untuk pasien dengan covid-19 parah. N Engl J Med 2020; 382:
2327 - 2336 .
[130] Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, Marks KM, Bruno R, Montejano R, dkk.
Remdesivir selama 5 atau 10 hari pada pasien dengan Covid-19 parah. N Engl J Med
2020. in press .
183
Ulasan
[131] Blaising J, Polyak SJ, Pecheur EI. Arbidol sebagai antivirus spektrum luas: a
memperbarui. Res Antiviral 2014; 107: 84 - 94 .
[132] Zhu Z, Lu Z, Xu T, Chen C, Yang G, Zha T, dkk. Monoterapi Arbidol adalah
lebih unggul dari lopinavir / ritonavir dalam mengobati COVID-19. J menginfeksi 2020; 81
(1): e21 - e23 .
[133] Cai Q, Yang M, Liu D, Chen J, Shu D, Xia J, dkk. Perawatan eksperimental
dengan favipiravir untuk COVID-19: studi kontrol label terbuka. Teknik
2020. sedang dicetak .
[134] Anand K, Ziebuhr J, Wadhwani P, Mesters JR, Hilgenfeld R. Coronavirus
Struktur proteinase utama (3CLpro): dasar rancangan obat anti-SARS. Sains 2003; 300
(5626): 1763 - 1767 .
[135] Freedberg DE, Conigliaro J, Wang TC, Tracey KJ, Callahan MV, Abrams JA,
dkk. Penggunaan famotidine dikaitkan dengan hasil klinis yang lebih baik pada pasien
COVID-19 yang dirawat di rumah sakit: skor kecenderungan yang cocok dengan studi
kohort retrospektif. Gastroenterologi 2020; 159 (3): 1129 - 1131.e3 .
[136] Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, dkk.
Deksametason pada pasien rawat inap dengan laporan awal Covid-19. N Engl J Med
2020. in press .
[137] Villar J, Ferrando C, Martínez D, Ambrós A, Muñoz T, Soler JA, dkk.
Pengobatan deksametason untuk sindrom gangguan pernapasan akut: uji coba
terkontrol acak multi-pusat. Lancet Respir Med 2020; 8: 267 - 276 .
[138] He X, Lau EHY, Wu P, Deng X, Wang J, Hao X, dkk. Dinamika temporal dalam
pelepasan virus dan penularan COVID-19. Nat Med 2020; 26: 672 -
675 .
[139] Hung IF, Lung KC, Tso EY, Liu R, Chung TW, Chu MY, dkk. Triple com-
kombinasi interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, dan ribavirin dalam pengobatan pasien
yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19: uji coba fase 2 label terbuka, acak. Lancet
2020; 395 (10238): 1695 - 1704 .
[140] Musumeci F, Greco C, Giacchello I, Fallacara AL, Ibrahim MM, Grossi G,
dkk. Pembaruan tentang penghambat JAK. Curr Med Chem 2019; 26: 1806 - 1832 .
[141] Winthrop KL. Pro keamanan yang muncul fi le inhibitor JAK pada rematik
penyakit. Nat Rev Rheumatol 2017; 13: 234 - 243 .
[142] Gavegnano C, Brehm JH, Dupuy FP, Talla A, Ribeiro SP, Kulpa DA, dkk.
Mekanisme baru untuk menghambat penyemaian reservoir HIV menggunakan penghambat Jak.
PLoS Pathog 2017; 13: e1006740 .
[143] Gavegnano C, Detorio M, Montero C, Bosque A, Planelles V, Schinazi RF.
Ruxolitinib dan tofacitinib adalah penghambat yang kuat dan selektif dari replikasi HIV-1
dan reaktivasi virus in vitro. Agen Antimikroba Chemother 2014; 58: 1977 - 1986 .
[144] Gavegnano C, Haile WB, Hurwitz S, Tao S, Jiang Y, Schinazi RF, dkk.
Baricitinib membalikkan gangguan neurokognitif terkait HIV dalam model tikus SCID dan
reservoir seeding in vitro. J Neuroin fl ammation 2019; 16: 182 .
[145] Richardson P, Grif fi n I, Tucker C, Smith D, Oechsle O, Phelan A, dkk.
Baricitinib sebagai pengobatan potensial untuk penyakit pernapasan akut 2019-nCoV.
Lancet 2020; 395: e30 - e31 .
[146] Stebbing J, Krishnan V, de Bono S, Ottaviani S, Casalini G, Richardson PJ,
dkk. Mekanisme baricitinib mendukung arti fi pengujian prediksi kecerdasan sosial pada
pasien COVID-19. EMBO Mol Med 2020; 12 (8): e12697 .
184 Jurnal Hepatologi 2021 vol. 74 j 168 - 184
[147] Cantini F, Niccoli L, Matarrese D, Nicastri E, Stobbione P, Goletti D.Bar-
terapi icitinib pada COVID-19: studi percontohan tentang keamanan dan dampak klinis. J
menginfeksi 2020; 81 (2): 318 - 356 .
[148] Titanji BK, Farley MM, Mehta A, Connor-Schuler R, Moanna A, Cribbs SK,
dkk. Penggunaan Baricitinib pada pasien dengan COVID-19 sedang dan berat. Clin Infect
Dis 2020 .
[149] Dyall J, CM Coleman, Hart BJ, Venkataraman T, Holbrook MR,
Kindrachuk J, dkk. Penggunaan kembali obat yang dikembangkan secara klinis untuk
pengobatan infeksi virus korona sindrom pernapasan Timur Tengah. Agen Antimikroba
Chemother 2014; 58: 4885 - 4893 .
[150] La Rosée F, Bremer HC, Gehrke I, Kehr A, Hochhaus A, Birndt S, dkk. Itu
Janus kinase 1/2 inhibitor ruxolitinib di COVID-19 dengan hiperin sistemik yang parah fl ammation.
Leukemia 2020; 34 (7): 1805 - 1815 .
[151] Deng W, Bao L, Liu J, Xiao C, Liu J, Xue J, dkk. Paparan utama SARS-
CoV-2 melindungi dari infeksi ulang pada kera rhesus. Sains 2020; 369 (6505): 818 - 823 .
[152] Gudbjartsson DF, Norddahl GL, Melsted P, Gunnarsdottir K, Holm H,
Eythorsson E, dkk. Respon imun humoral terhadap SARS-CoV-2 di Islandia. N Engl J Med
2020; 383 (18): 1724 - 1734 .
[153] Kepada KK, Hung IF, Ip JD, Chu AW, Chan WM, Tam AR, dkk. COVID-19 kembali
infeksi oleh jenis virus SARS-coronavirus-2 yang berbeda secara filogenetik fi rmed oleh
seluruh sekuensing genom. Clin Infect Dis 2020. sedang dicetak .
[154] Guarner J. Tiga virus korona yang muncul dalam dua dekade. Am J Clin
Pathol 2020; 153: 420 - 421 .
[155] Du L, He Y, Zhou Y, Liu S, Zheng BJ, Jiang S.Protein lonjakan SARS-
CoV - target pengembangan vaksin dan terapeutik. Nat Rev Microbiol 200; 7: 226 - 236 .
[156] Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, vaksin Weissman D. mRNA - era baru
dalam vaksinologi. Nat Rev Drug Discov 2018; 17: 261 - 279 .
[157] Stadler K, Masignani V, Eickmann M, Becker S, Abrignani S, Klenk HD,
dkk. SARS - mulai memahami virus baru. Nat Rev Microbiol 200; 1: 209 - 218 .
[158] Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, Roberts PC, Makhene M,
Coler RN, dkk. Vaksin mRNA melawan laporan awal SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020. in
press .
[159] Chandrashekar A, Liu J, Martinot AJ, McMahan K, Mercado NB, Peter L,
dkk. Infeksi SARS-CoV-2 melindungi dari serangan ulang pada kera rhesus. Sains 2020;
369 (6505): 812 - 817 .
[160] Cao WC, Liu W, Zhang PH, Zhang F, Richardus JH. Hilangnya
antibodi terhadap virus korona terkait SARS setelah pemulihan. N Engl J Med 200; 357:
1162 - 1163 .
[161] Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, Angus B, Becker S, Belij-Rammerstorfer S,
dkk. Keamanan dan imunogenisitas vaksin ChAdOx1 nCoV-19 melawan SARS-CoV-2:
laporan awal dari fase 1/2, uji coba terkontrol acak dan buta tunggal. Lancet 2020; 396
(10249): 467 - 478 .
[162] Zhu FC, Guan XH, Li YH, Huang JY, Jiang T, Hou LH, dkk. Immunoge-
kebaikan dan keamanan vaksin COVID-19 tipe-5-vektor adenovirus rekombinan pada
orang dewasa sehat berusia 18 tahun atau lebih: uji coba fase 2 acak, buta ganda,
terkontrol plasebo. Lancet 2020; 396 (10249): 479 -
488 .