Pembimbing: dr Afaf Susilawati SpA

Disusun oleh: Kabilen Selvaraja

112018211
Kepaniteraan Klinik Departemen
IlmuKesehatan Anak
Periode 29 Juni 2020 – 05 September 2020
RSUD Koja Jakarta - Fakultas Kedokteran
Universitas
Kristen Krida Wacana 2020
 Abstract
 WHY?
 Perbedaan patofisiologi terjadinya infeksi Covid-19 pada anak
berguna untuk manajemen terapi yang adekuat pada dewasa
 HOW?
 Expresi ACE-2 reseptor meningkat sesuai dengan peningkatan
umur
 Capasitas regenerasi sel epitelial alveolar anak-anak lebif efisyen
 TRIGGER?
 Anak-anak mempunyai innate-imunitas yang mempercepatkan
fase akut virology Covid-19
 Kasus komorbiditas pada anak-anak lebih sedikit dari pada dewasa
 Background

 WHO (21 April 2020)

 2,397,216 kasus + dan 162,956 kematian
 Penelitaan ini penting untuk:
 Mengidentifikasi golongan high risk pada pasien anak
 Memahami mekanisme patofisiologis pada pasien
anak untuk membantu terapi covid pada dewasa
 Penelitian ini adalah satu narrative review yang
bertujuan membedakan proses infeksi pada
dewasa dan anak-anak pada kasus covid-19
 Confirmed Cases
AGE(yrs) WHO(US) CHINA

<10 No Data 416 (1%)

10-19 No Data 549 (1%)

0-4 168(0.5%) No Data

5-17 425(1.3%) No Data

 Laboratory-confirmed children, the proportion
of ‘severe and critical’ cases (Data: China)

1 Tahun 1-5 Tahun 6-10 Tahun 11-15 Tahun >15 Tahun

8,2% 2,1% 0,6% 1,1% 5,1%

 Overview Epidemiology

 Pada anak biasanya asimtomatik

 Demam pada pasien anak berlangsung 3 H
dan 10 H pada dewasa
 Dari CDC
 Hospital- Anak (20%) DAN Dewasa (33%)
 ICU-Anak (2%) DAN Dewasa (4,5%)
 Infant (15-62%) DAN Anak 1-17 thn (4,1-14%)
 Mortalitas anak 2,27%
Clinical Features and Outcomes of COVID-19 Among
Adults and Children
 Is the Pattern of Age-Specific Burden
of COVID-19 Unique?
 Respiratory Virus (influenza) 60% terjadi lebih
pada dewasa berbanding dengan anak (<5
tahun)
 Dipakai patokan 0-5 Tahun karena di antara
usia anak, kategori ini yang paling banyak
terinfeksi viral
 Pada kasus H1N1: anak-anak mengalami
ineksi viral yang lebih cepat (akut) pada fase
awal penyakit
 SARS dan MERS

 Penyebab ALRI yang terbesar yaitu CFR (7–

17% untuk SARS-CoV-1 dan 19–46% for
MERS-CoV
 CFR pada SARS dan MERS lebih tinggi dari
Covid-19
 Anak-anak cenderung mempunyai nilai
terineksi yang lebih rendah pada SARS dan
MERS dibanding dengan dewasa
SARS COV 1 vs MERS vs SARS COV 2
SARS COV 1 vs MERS vs SARS COV 2

 Pasien anak lebih susceptibel pada SARS C1/C2 dan

MERS dibanding dengan ineksi viral RSV
 R0 pada SARS C1/C2 adalah 2-5
 R0 pada MERS adalah <5
 Higher patogen lower transmission
 Contoh H7N9-ikat pada reseptor LRT, angka mortalitas
40%
 Angka global SARS COV 2 adalah lebih kecil dibanding
dengan kasus SARS COV 1 (2009)
 Apakah hal ini karena SOP risk management yang lebih
efisyen?
Patogenesis Viral Covid-19
Proses ‘Virulency’ Virus
 Target SARS COV 2
 Afinitas SARSCoV-2 for ACE-2 10–20 kali lebih tinggi dari
SARS-CoV-1
 Hal ini menjelaskan mengapa SARS-CoV-2 mempunyai
angka inektifitas yang lebih tggi
 ACE-2 terdapat pada apical membranes of nasal, oral,
nasopharyngeal and oropharyngeal mucosal epithelium,
alveolar epithelium, endothelial cells of pembuluh darah,
jantung, tubulus ginjal dan enterocytes di usus kecil
 Tambahan CD-147 (target untuk antibody, Meplazumab) dan
glucose regulated protein-78 juga merupakan reseptor-
reseptor yang digunakan oleh SARSCoV-2 untuk infektivitas
secara selular
 Clinico-Immunological Phases

Flu Like Illnes Critical Phase Recovery

Phase
• Viral Load • Inflamasi • Tergantung
Tinggi • Injury pada dari derajat
• 4-7 Hari paru dan end phase 1
organ
• 7-10 Hari
 Perbedaan Severe dan Mild Group

 IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, GCSF, IP-10, MCP-1, MIP-1A,

and TNF-α lebih tinggi pada grup ‘severe’
daripada pasien ‘mild’
 Jumlah T-cells, helper T-cells, and memory helper
T-cells menurun dan and naïve helper T-cells is
meningkat pada grup ‘severe’
 Peningkatan IgG and IgM pada SARS-CoV-2
antigen [internal nucleoprotein (NP) and receptor
binding protein (RBP)] bisa terlihat pada hari ke 7-
10 infeksi
 Clinico-Immunological Phases
 Terapi tergantung pada fase infeksi
 Anti-viral diberikan pada fase pertama
 Terapi anti-viral dan immuno-modulators diberikan pada fase
kedua
 Terapi antiviral yang lebih awal sangat bermanfaat dalam
perbaikkan prognosis penyakit
 Studi spesifik tentang viral load dan kadar sitokin belum ada pada
pasien
 Manifestasi imunologi seperti lymphopenia (3.5%) and C-reactive
protein (CRP) elevation (19.7%) jarang terjadi pada anak
(dewasa>50% +)
 Biasanya anak-anak tidak progres sampai ke fase kritikal(fase
kedua)
 Lung Injury
 Hanya dari 2 pasien (covid-19)
 Tampak ada proteinaceous and fibrinoid intra-alveolar exudates
dengan mononuclear inflammation, multinucleated giant cells and
type 2 pneumocyte hyperplasia
 Hanya dari 3 pasien (ARF)-hari ke 1,6,14
 Tampak diffuse alveolar damage, hyaline bodies, type 2
pneumocyte hyperplasia and scanty mononuclear cells
 Jarang ditemukan thrombi pada pulmonary arteries yang kecil dan
fibrotic plugs. Penemuan ini sama dengan kasus SARS-COV 1
 Immune staining pada SARS-CoV-2 menunjukkan desquamated
debris within alveoli and minimal staining of blood vessels or
interstitium
 Hal ini menunjukkan direct virus mediated cell injury
 Effect of ACE-2 Expression

 Counter regulasi buat RAS

 Ang 1: Vasodilatasi
 Ang 2: Vasokonstriksi
 Pada Covid-19: regulasi ACE 2 menurun; Ang 2
meningkat
 Ang 2 juga meningkatkan proses inflamasi dan
permeabilitas vaskular
 RSV dan Avian Virus
 ACE 2 regulasi juga menurun pada usia tua, DM
dan HT
 Mal-Adaptive Immune Response in
Elderly
 Dewasa mengalami delayed clearance Covid 19
 Jumlah lymphocyte, CD4+ and CD8+ T cell, helper T cell dan memory
T sangat rendah pada pasien dewasa (depressed adaptive immunity)
 Cytokines seperti IL-2, IL-6, and IL-10 dan neutrophil darah
meningkat menunjukkan dysfunctional and exaggerated innate
response)
 Aktifitas yang berlebihan dari innate immunity tampak pada type 2
alveolar cell dari pasien SARS-CoV-1.
 Hal ini mengakibatkan expresi mRNA dari interferon-β, interferon-λ
(IL29) dan pro-inflammatory cytokines yang berlebihan
 Virus-induced lung injury
 Secondary cytokine mediated injury
 Hal-hal seperti ini tidak berlaku pada pasien anak
Protective Immunological Mechanisms
in Children
 Trained Immunity
 Proses aktivasi innate immunity dari berbagai
jalur seperti kreb’s cycle, epicentric
activation, acetylation dan
deacetylation(transkripsi)
 Myeloid dan moncyte pro-genator
 Vaksin BCG mengalami proses ini selama 1-2
tahun setalah divaksin. Peneliti menyarankan
penggunaan vaksin BCG sebagai pencegahan
Protective Immunological Mechanisms
in Children
 Pada Tikus:live adenoviral vaccine menunjukkan
adanya induce self-sustained memory alveolar
macrophages
 Tambahan vaksin hidup measles and polio
menunjukkan penurunan mortalitas pada anak,
 Trained immunity yang disebabkan oleh vaksinasi
rutin vaksin hidup (measles, mumps, rubella, and
influenza) dan penularan ineksi viral pada anak
menjadi salah satu mekanisme proteksi terhadap
SARS-CoV-2
Cross Immunity to Other Coronavirus
Infections
 Cross-reactive antibodies (CR3022)
menunjukkan afinitas yang rendah pada
SARS-COV 2
 Antibody-dependent enhancement
 Pada saat penelitian ini dilakukan, belum ada
pasien yang pernah mengalami MARS atau
SARS yang mengalami Covid-19
Developmental Changes in Immunity

 ANAK
 <60 bulan, anak mempunyai innate immunity yang
tinggi
 Expresi IL-6, IL-8, IL-10 and TNF-alpha terhadap toll like
receptor (TLR) semakin cepat
 Antibodi materal kurang efektif pada virus novel
 DEWASA
 Replikasi viral lama
 Expresi sitokin lambat
 Abberasi pada innate immuntiy
 Waktu innate menjadi adaptif immunity terlambat
 Effects of Lung Development
 Pada virus influenza kerusakkan pada alveoli serta
delayed regeneration dari sel alveolar type II sangat
dominan pada usia yang lebih tua
 Tampak juga ada pro-SPC-positive pada bronchiolar sel-
sel epithelial
 Pada anak, resistan yang lebih dominan pada SNA akan
menyebabkan deposit partikel aerosol terjadinya pada
sistem tracheobronchial daripada alveoli
 Hal ini mungkin bisa menyebabkan keluhan
bronkiolitis yang lebih banyak dibanding dengan
keluhan pneumonia pada infeksi SARS-CoV-2?
 Co-Morbid Conditions

 DEWASA
 CVD, Perokok
 ANAK
 PJK, Secondary Smokers, Asma
 Perlu penelitian lanjut untuk identifikasikan
kelompok anak yang sesuai dalam clinical trials
vaksin SARS-COV2
FAKTOR PROTEKSI SARS-COV 2 PADA
ANAK
 Other Mechanisms

 Komplikasi trombotik
 Durasi Long Term Immunity
 Karier dan Reinfeksi
 Kesimpulan

 Jumlah infeksi COVID-19 pada pasien anak lebih

sedikit dibanding dewasa
 Hal ini mungkin karena ada beberapa mekanisme
protektif pada anak seperti: Expresi ACE-2,
Imunitas Innate, Immunitas Trained dan Strategi
Isolosi yang efisyen
 Komunitas medis dunia harus membantu antara
satu sama lain dalam melakukan lebih banyak
penilitian dalam hal SARS-Cov 2 supaya suatu
tatalaksana holistik bisa tercapai
Diskusi dan Take Home Message

 Hypotesis 1 : Efek ACE-2 pada anak

 Hipotesis 2: Respon Imun yang Mal-Adaptif
 Hipotesis 3: Trained-Imunitas pada anak
 Hipotesis 4: Cross-Imunitas dari infeksi
Coronavirus yang lain
 Hipotesis 5: Perkembangan paru anak
 Hipotesis 6: Kondisi komorbid
TERIMA KASIH