Journal Reading :

Immune responses in COVID-19 and

potential vaccines:
Lessons learned from SARS and MERS
epidemic

Oleh :
Komang Ayu Vitriana Gamayanti

Pembimbing :
dr. Ketut Suardamana, Sp.PD-KAI
Outline
Introduction

Host-Pathogen Interaction

Immunopathology of COVID-19

Innate Immune Responses to SARS-CoV-2 Infection

Adaptive Immune Responses

Potential Immune Evasion Mechanisms

Prophylactic Vaccines: Is it possible?

Introduction
Wabah infeksi coronavirus
2002-2003
Severe Acute Respiratory Syndrome
(SARS) 
SARS-CoV
2011
Middle East Respiratory Syndrome
(MERS) 
MERS-CoV

2019
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
SARS-CoV 2
Introduction

Fokus utama :
• Sisi imunologi dari infeksi virus  mengacu pada wabah SARS-CoV dan MERS CoV
• Diharapkan dapat menjelaskan tentang respon sistem imun manusia terhadap infeksi
coronavirus
• Membantu dalam perancangan intervensi imunologi  vaksin
Host-Pathogen Interaction:
Emerging Profiles of SARS-CoV-2 Infection

• Kasus dunia sejak Desember 2019

• Berhubungan dengan pasar hewan di Wuhan,
Cina  trenggiling
• Dapat ditularkan dari manusia ke manusia, via
droplet saluran pernapasan dan kontak erat
Imunopatologi COVID-19
Menginfeksi paru-paru  gejala respirasi dominan

Transmisi manusia ke manusia melalui kontak erat  droplet

Asimptomatik, masa inkubasi antara 2-14 hari

Kadar sitokin proinflamasi tinggi pada kasus berat (IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, IP-10, MCP-1,
MIP-1A, and TNFα )  Badai Sitokin

Badai sitokin  memicu sepsis dan inflamasi  cidera paru  komplikasi (pneumonitis, acute
respiratory distress syndrome (ARDS), gagal napas, syok, kegagalan organ, kematian)
Respon Imun Bawaan terhadap infeksi SARS-CoV-2 :
berkaca dari SARS-CoV and MERS-CoV
Pertahanan Awal terhadap Infeksi Virus
• (PAMPs) <-> reseptor RNA di endosom, TLR3 dan TLR7, sensor RNA di
sitosol, RIG-I/ MDA5
• Aktivasi kaskade pensinyalan selanjutnya  NF-κB and IRF3
• Translokasi di nukleus
• Ekspresi IFN tipe I dan sitokin pro inflamasi lainnya
• IFN tipe I via IFNAR mengaktivasi jalur JAK-STAT
• JAK1 and TYK2 kinases memfosforilasi STAT1 and STAT2
• STAT1/2 + IRF9  pindah ke nukleus mengisnisiasi transkripsi ISGs (IFN-
stimulated genes) dibawah kontrol ISRE (IFN-stimulated response element)
Respon Imun Bawaan terhadap infeksi SARS-CoV-2 :
berkaca dari SARS-CoV and MERS-CoV

• SARS-CoV and MERS-CoV  menghambat pensinyalan IFN berhubungan

dengan keparahan penyakit
• IFN I disekresikan  SARS-CoV and MERS-CoV menghambat pensinyalan IFN 
↓ fosforilasi STAT 1
• SARS-CoV mempengaruhi pensinyalan sensor RNA  ubikitinasi dan degradasi
MAVS and TRAF3/6 (molekul sensor adaptor RNA dan menghambat translokasi
IRF3di nukleus
• MERS-CoV  menekan modifikasi histon
de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munste VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nature Reviews Microbiology. 2016; 14:523-534
Respon Imun Bawaan terhadap infeksi SARS-CoV-2 :
berkaca dari SARS-CoV and MERS-CoV
• IFN tipe I dan kaskade dibawahnya  mengontrol replikasi virus dan
menginduksi respon imun adaptif
• SARS-Co-V dapat menginfeksi makrofag dan sel T secara langsung 
pathogenesis utama
• ACE2 sedikit pada monosit/makrofag di paru  kemungkinan reseptor
lain?
Respon Imun Bawaan terhadap infeksi SARS-CoV-2 :
berkaca dari SARS-CoV and MERS-CoV
• Infeksi SARS-CoV or MERS-CoV  delayed type I IFN  host tidak dapat
mengendalikan virus
• Delayed type I IFN  ↑ influx neutrophil dan monosit-makrofag  ↑
sitokin pro inflamasi  penyebab utama pneumonia dan kerusakan paru
• Pada percobaan tikus  disregulasi IFN tipe I dan inflamasi monosit-
makrofag merupakan penyebab utama pneumonia
• Transmisi terjadi pada individu asimptomatik  tertundanya respon awal
respon imun bawaan (delayed early response of the innate immune
response)
Respon Imun Bawaan terhadap infeksi SARS-CoV-2 :
berkaca dari SARS-CoV and MERS-CoV

• Respon imun bawaan  respon protektif atau destruktif  intervensi

imunologi
• Individu yang rentan terhadap CoVID-19  pasien dengan riwayat penyakit
 diabetes, hipertensi, penyakit kardiovaskular
• Jarang dilaporkan pada anak-anak (respon imun bawaan baik)  respon imun
bawaan sangat berpengaruh terhadap keberlangsungan penyakit
Respon imun Adaptif :
Sebuah Petunjuk untuk Pengembangan Vaksin di Masa Depan?

• Th tipe 1
• Helper T cells  respon adaptif
• Cytotoxic T  membunuh sel yang terinfeksi virus
• Respon imun humoral  memproduksi neutralizing antibody mencegah
infeksi lebih lanjut, mencegah re-infeksi di masa depan
• SARS-CoV serokonversi pada 4-14 hari setelah onset. IgG dan neutralizing
antibody  2 tahun setelah infeksi
• MERS-CoV, serokonversi pada minggu kedua dan ketiga
• SARS-CoV dan MERS-CoV  respon atibodi yang terlambat dan lemah 
hasil yang lebih buruk
https://www.immunitrack.com/free-coronavirus-report-for-download/
Respon imun Adaptif :
Sebuah Petunjuk untuk Pengembangan Vaksin di Masa Depan?

• Detail serologi SARS-CoV2 belum banyak dibahas

• Preliminary study  IgM spesifik puncaknya pada hari ke 9 setelah onset, IgG
pada minggu ke 2 , titer/kinetic antibody yang berhubungan dengan keparahan
penyakit masih dalam penelitian
• Studi menggunakan 128 sampel convalescent  respon CD8+ > CD4+
• Respon T sel yang kuat  jumlah neutralizing antibody lebih banyak
• Klinis pneumonia berat  lebih banyak sitokin Th2 (IL-4, IL-5, IL-10)
Respon imun Adaptif :
Sebuah Petunjuk untuk Pengembangan Vaksin di Masa Depan?

• Respon Th1  kunci utama kesuksesan melawan SARS-CoV and MERS-

CoV  SARS-CoV-2 ?
• Respon sel CD8+ T cell  krusial  harus dikontrol karena membuat
kerusakan paru
• Epitop MERS-CoV dan SARS CoV sudah teridentifikasi  terkonsentarasi
pada struktur protein virus  dibandingkan dengan epitope SARS-CoV2
• Apabila epitope ke 3 virus sudah teridentifikasi  tumpang tindih 
imunisasi pasif menggunakan serum konvalesens pada pasien SARS atau
MERS yang sudah sembuh
• Epitop sel T  vaksin cross reaktif  bisa mencegah ke3 jenis virus corona
Tay TM, Poh CM, Renia L, MacAry PA, Ng LFP. The trinity of COVID-19 : immunity, inflammation, and intervention. Nature Reviews Immunology.
https://doi.org/10.1038/ s41577-020-0311-8 2020
Potential Immune Evasion Mechanisms

• Virus corona dapat beradaptasi dengan sistem imun kita,

menumpulkan respon imun kita 
• Periode inkubasi lama (2-11 hari) dibandingkan influenza (1-4 hari) 
melarikan diri dari sistem imun tubuh manusia
• Respon imun bawaan (innate)  penghambatan sinyal dan
pengenalan terhadap IFN tipe 1
• Respon imun adaptif  , presetasi antigen via MHC class I and MHC
class II terganggu bila makrofag atau sel dendritik terinfeksi MERS-
CoV, aktivasi sel T ↓
Vaksin Profilaksis : Apakah Memungkinkan?

• 2 bulan pandemic  37 perusahaan biofarmasi berlomba-lomba membuat

vaksin profilaksis
• Menggunakan berbagai platform  mRNA, DNA, vector adenoviral, protein
rekombinan
• Fokus perhatian :
• Menemukan antigen target
• Rute imunisasi
• Taget Product profile (TPP)
• Populasi target
• Zika virus  mempercepat penemuan vaksin -> studi preklinik parallel
dengan uji klinis
THANK YOU
Duration of Viral Shedding
Reccurence of positive swab result
• No research has yet accurately established the contagious period of COVID-19.
• Besides patients and asymptomatic carriers, those in convalescence may also be infectious.
• SARS-CoV-2 RNA from respiratory tract specimens may be persistent or recurrently positive during the course
of this disease. Furthermore, Angiotensin-converting enzyme-2 (ACE-2), identified as the cell entry receptor
of SARSCoV-2, was highly expressed in the lungs rather than in the upper respiratory tract(Lu et al., 2020;
Zhou et al., 2020)
• the result of the SARS-CoV-2 RNA test likely depends on the viral load of the specimen. Therefore, there could
be false negatives on occasion for oropharyngeal or nasopharyngeal swabs tests, affected by the site from
which the sample was taken, the experience of the operator, and the actual quantity of virus.
• The Bronchoalveolar lavage fluid (BALF) specimen testis considered more accurate but with a higher exposure
risk.
• In addition to the above specimens, SARS-CoV-2 RNA can be detected in a patient’s sputum, blood, or stool
swab by RT-PCR assay.
• Running multiple tests and collecting different specimens would be more effective approaches to maximize
sensitivity.