Tugas MKDU PPDS Juli 2021

BIOMOLEKULER

Disusun Oleh ;

dr. Agus Mahendra 04042782125020

Pembimbing :

dr. Safyudin M. Biomed

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA
RSUP DR. MUHAMMAD HOESIN PALEMBANG
2021
1. Jelaskan cara virus Sars Cov-2 berproliferasi di
dalam sel tubuh manusia.
Protein Coronavirus S telah dilaporkan sebagai penentu yang signifikan dari masuknya
virus ke dalam sel inang. Glikoprotein lonjakan amplop berikatan dengan reseptor selulernya,
ACE2 untuk SARS-CoV dan SARS-CoV-2, CD209L (lektin tipe-C, juga disebut L-SIGN) untuk
SARS-CoV, DPP4 untuk MERS-CoV. Masuknya SARS-CoV ke dalam sel awalnya
diidentifikasi untuk dilakukan dengan fusi membran langsung antara virus dan membran plasma.
Belouzard et al menemukan bahwa peristiwa pembelahan proteolitik kritis terjadi pada protein
SARS-CoV S pada posisi (S20) memediasi fusi membran dan infektivitas virus. MERS-CoV
juga telah mengembangkan aktivasi furin dua langkah yang abnormal untuk fusi membran.
Selain fusi membran, endositosis yang bergantung pada clathrin dan -indepen-termediasi juga
memasukkan entri SARS-CoV. Setelah virus memasuki sel, genom RNA virus dilepaskan ke
dalam sitoplasma dan diterjemahkan menjadi dua poliprotein dan protein struktural, setelah itu
genom virus mulai mereplikasi. Glikoprotein amplop yang baru terbentuk dimasukkan ke dalam
membran retikulum endoplasma atau Golgi, dan nukleokapsid dibentuk oleh kombinasi RNA
genom dan protein nukleokapsid. Kemudian, partikel virus berkecambah ke retikulum
endoplasma-kompartemen Golgi (ERGIC). Akhirnya, vesikel yang mengandung partikel virus
kemudian bergabung dengan membran plasma untuk melepaskan virus.
Ketika virus memasuki sel, antigennya akan disajikan ke sel presentasi antigen (APC),
yang merupakan bagian sentral dari kekebalan anti-virus tubuh. Peptida antigenik disajikan oleh
kompleks histokompatibilitas mayor (MHC; atau human leukocyte antigen (HLA)) pada
manusia) dan kemudian dikenali oleh limfosit T sitotoksik spesifik-virus (CTL). Oleh karena itu,
pemahaman presentasi anti-gen SARS-CoV-2 akan membantu pemahaman kita tentang
patogenesis COVID-19. Sayangnya, masih ada sedikit laporan tentang hal itu, dan kami hanya
bisa mendapatkan beberapa informasi dari penelitian sebelumnya tentang SARS-CoV dan
MERS-CoV. Presentasi antigen dari SARS-CoV terutama tergantung pada molekul MHC I,
tetapi MHC II juga berkontribusi pada presentasi. Penelitian sebelumnya menunjukkan banyak
polimorfisme HLA berkorelasi dengan kerentanan SARS-CoV, seperti HLA-B * 4601, HLA-B *
0703, HLA-DR B1 * 1202 dan HLA-Cw * 0801, sedangkan HLA-DR0301, Alel HLA-Cw1502
dan HLA-A * 0201 terkait dengan perlindungan dari infeksi SARS. Pada infeksi MERS-CoV,
molekul MHC II, seperti HLA-DRB1 * 11: 01 dan HLA-DQB1 * 02: 0, dikaitkan dengan
kerentanan terhadap infeksi MERS-CoV. Selain itu, polimorfisme gen MBL (mannose-binding
lectin) terkait dengan presentasi antigen terkait dengan risiko infeksi SARSCoV. Penelitian ini
akan memberikan petunjuk berharga untuk pencegahan, pengobatan, dan mekanisme COVID-19
Presentasi antigen kemudian menstimulasi kekebalan tubuh dan seluler, yang dimediasi
oleh sel B dan sel spesifik virus. Mirip dengan infeksi virus akut umum, profil antibodi terhadap
virus SARS-CoV memiliki pola khas produksi IgM dan IgG. Antibodi IgM spesifik SARS
menghilang pada akhir minggu 12, sedangkan antibodi IgG dapat bertahan untuk waktu yang
lama, yang menunjukkan antibodi IgG terutama dapat memainkan peran pelindung, dan antibodi
IgG spesifik SARS spesifik adalah S-antibodi spesifik dan spesifik-N. Dibandingkan dengan
respon humoral, ada lebih banyak penelitian tentang imunitas seluler dari coronavirus. Laporan
terbaru menunjukkan jumlah sel T CD4þ dan CD8 blood dalam darah perifer pasien yang
terinfeksi SARS-CoV-2 berkurang secara signifikan, sedangkan statusnya adalah aktivasi
berlebihan, yang dibuktikan dengan proporsi tinggi HLA-DR (CD4 3.47 %) dan CD38 (CD8
39,4%) fraksi ganda positif. Demikian pula, respon fase akut pada pasien dengan SARS-CoV
dikaitkan dengan penurunan yang parah dari sel T CD4 CD dan CD8 severe. Bahkan jika tidak
ada antigen, sel T memori CD4þ dan CD8þ dapat bertahan selama empat tahun di bagian
individu yang pulih SARS-CoV dan dapat melakukan proliferasi sel T, DTH respon dan
produksi IFN-g. Enam tahun setelah SARS-CoV infeksi, respons memori sel-T tertentu ke
perpustakaan peptida SARS-CoV S masih dapat diidentifikasi dalam 14 dari 23 pasien SARS
yang dipulihkan. Sel T CD8þ spesifik juga menunjukkan efek yang sama pada pembersihan
MERS-CoV pada tikus. Temuan-temuan ini dapat memberikan informasi berharga untuk desain
vaksin yang rasional terhadap SARS-CoV-2
Laporan dalam Lancet menunjukkan ARDS adalah penyebab utama kematian COVID19.
Dari 41 pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 yang dirawat di tahap awal wabah, enam meninggal
karena ARDS. ARDS adalah peristiwa imunopatologis yang umum untuk infeksi SARS-CoV-2,
SARS-CoV, dan MERS-CoV. Salah satu mekanisme utama untuk ARDS adalah badai sitokin,
respons inflamasi sistemik mematikan yang tidak terkendali yang dihasilkan dari pelepasan
sejumlah besar sitokin proinflamasi (IFN-a, IFN-g, IL-1b, IL-6, IL-12, IL-18 , IL-33, TNF-a,
TGFb, dll.) Dan kemokin (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10, dll.) Oleh sel-sel
efektor imun pada infeksi SARS-CoV. Mirip dengan orang-orang dengan SARS-CoV, orang-
orang dengan infeksi MERS-CoV parah menunjukkan peningkatan kadar IL-6, IFN-a, dan
CCL5, CXCL8, CXCL-10 dalam serum dibandingkan dengan mereka yang memiliki penyakit
ringan-sedang. Badai sitokin akan memicu serangan virus oleh sistem kekebalan tubuh,
menyebabkan ARDS dan kegagalan banyak organ, dan akhirnya menyebabkan kematian pada
kasus infeksi SARS-CoV-2 yang parah, seperti yang terjadi pada SARS-CoV dan Infeksi MERS
CoV.
Untuk bertahan hidup lebih baik dalam sel inang, SARS-CoV dan MERS-CoV
menggunakan beberapa strategi untuk menghindari respons imun. Struktur mikroba yang
dilestarikan secara evolusioner yang disebut pola molekul terkait patogen (PAMP) dapat dikenali
oleh reseptor pengenal pola (PRR). Namun, SARS-CoV dan MERS-CoV dapat menginduksi
produksi vesikel membran ganda yang kekurangan PRR dan kemudian mereplikasi dalam
vesikel ini, sehingga menghindari deteksi host dsRNA mereka. IFN-I (IFN-a dan IFN-b)
memiliki efek perlindungan pada infeksi SARS-CoV dan MERS-CoV, tetapi jalur IFN-I
terhambat pada tikus yang terinfeksi. Protein aksesori 4a dari MERS-CoV dapat menghalangi
induksi IFN pada tingkat aktivasi MDA5 melalui interaksi langsung dengan RNA untai ganda.
Selain itu, ORF4a, ORF4b, ORF5, dan protein membran MERSCoV menghambat transportasi
nuklir IFN factor factor 3 (IRF3) dan aktivasi IFN b promotor. Presentasi antigen juga dapat
dipengaruhi oleh coronavirus. Sebagai contoh, ekspresi gen yang terkait dengan presentasi
antigen diatur ke bawah setelah infeksi MERS-CoV. Oleh karena itu, menghancurkan
penghindaran kekebalan dari SARS-CoV-2 sangat penting dalam pengobatan dan pengembangan
obat tertentu.

Referensi : Xiaowei lee et all, Molecular immune pathogenesis and diagnosis of

COVID-19. Journal of Pharmaceutical Analysis Volume 10, Issue 2, April 2020, Pages 102-108
https://doi.org/10.1016/j.jpha.2020.03.001
2. Bagaimana mekanisme terjadinya Happy hipoxia
pada pasien Covid-19.
Happy hypoxia merupakan kondisi pasien yang mengalami penurunan tingkat saturasi
oksigenasi darah yang sangat rendah, tetapi tidak diikuti dengan sensasi dyspnea (sesak napas).
Artinya, pasien terlihat baik-baik saja padahal tubuhnya membutuhkan oksigen yang cukup
untuk menjalankan fungsi jaringan dan organ. Padahal gejala ini dapat mengakibatkan hilangnya
kesadaran, bahkan kematian. 
Tanda hipoksia dapat terjadi ketika informasi sensorik mencapai batang otak dan memicu
respon parsial kompensasi reflex pernapasan untuk menurunkan kadar CO2 yang berdifusi ke
alveoli. Ketika otak menerima sinyal hipoksia internal, hal itu menimbulkan sensasi “air hunger”
dan kebutuhan untuk bernapas, yang anehnya sinkronisasi respon ini tidak ada pada pasien
COVID-19 tertentu
Dikutip dari jurnal The pathophysiology of ‘happy hypoxemia” in COVID-
19 https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-020-01462-5.Happy
Hipoksemia atau silent Hypoksemia tidak hanya terlihat pada COVID-19, tetapi juga dapat
terjadi pada pasien dengan atelektasis, Shunting intrapulmoner (yaitu malformasi arterio-vena
paru) atau shunting intrakardiak kanan hingga kiri, Hilangnya regulasi perfusi paru, Mikrotrombi
intravascular, Kapasitas difusi yang terganggu, Gangguan mekanik paru, Kerusakan yang cepat.

1. Shunting intrapulmoner (yaitu malformasi arterio-vena paru)

Shunting intrapulmoner (yaitu malformasi arterio-vena paru) aliran darah arteri
pulmonalis yang terus-menerus ke alveoli yang tidak berventilasi, Infeksi menyebabkan edema
interstitial lokal sederhana, terutama terlokalisasi di antarmuka antara struktur paru-paru dengan
sifat elastis yang berbeda, di mana stres dan ketegangan terkonsentrasi. Karena edema paru yang
meningkat (menyebabkan kekeruhan dan konsolidasi pada pencitraan dada), hilangnya surfaktan
dan tekanan yang berlebihan, kolaps alveolar terjadi dan sebagian besar curah jantung
mengeluarkan cairan dari jaringan paru-paru non-aerasi, yang mengakibatkan shunting
intrapulmoner.

2. Hilangnya regulasi perfusi paru

Tingginya aliran darah paru ke alveoli paru non-aerasi tampaknya disebabkan oleh
kegagalan relatif mekanisme vasokonstriksi hipoksia paru (penyempitan arteri intrapulmoner
kecil sebagai respons terhadap hipoksia alveolar) selama infeksi SARS-CoV-2. Apakah
mekanisme terakhir hanya dipicu oleh pelepasan prostaglandin, vasodilator endogen, bradikinin,
dan sitokin yang terkait dengan proses inflamasi atau juga oleh mekanisme lain yang belum
ditentukan masih harus diselidiki.

3. Mikrotrombi intravascular
Cedera endotel muncul sebagai ciri utama patogenesis COVID-19, dan virus sitopatik
dapat langsung menginfeksi sel endotel kapiler paru yang mengekspresikan ACE2. Mikrotrombi
intravaskular adalah hasil dari ketidakseimbangan antara aktivitas pro-koagulan dan fibrinolitik
dengan adanya peradangan akut dan cedera endotel.
Aktivitas pro-koagulan dihasilkan dari aktivasi pembekuan yang dimediasi sistem
komplemen, mirip dengan beberapa bentuk mikroangiopati trombotik (TMA), atau bisa jadi
karena penghambatan aktivasi plasminogen dan fibrinolisis melalui peningkatan aktivitas
inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1 dan -2) yang diinduksi sebagai protein fase akut di bawah
pengaruh IL-6. Koagulasi intravaskular difus (DIC) juga terlihat pada pasien dengan COVID-19
parah, dimediasi melalui pelepasan endotel faktor jaringan dan aktivasi faktor pembekuan VII
dan XI. Banyak pasien dengan COVID-19 mengembangkan D-dimer tinggi yang menunjukkan
pembentukan gumpalan darah. Kadar D-dimer saat masuk digunakan untuk memprediksi
kematian di rumah sakit pada COVID-19, dan DIC muncul lebih sering (71%) pada pasien
COVID-19 dengan prognosis yang buruk, dibandingkan hanya 0,6% yang selamat

4. Kapasitas difusi yang terganggu

Kapasitas difusi paru/ Lung diffusion capacity  (DLCO) dapat terganggu, meskipun defek
difusi murni jarang menjadi penyebab peningkatan gradien P (A-a) O2 saat istirahat. SARS-
CoV-2 menyebar di dalam sel alveolar tipe II, di mana sejumlah besar partikel virus akan
diproduksi dan dilepaskan, diikuti oleh respon imun yang dimediasi penghancuran sel yang
terinfeksi (virus-linked pyroptosis). Hilangnya sel epitel alveolar dan keadaan pro-koagulan
menyebabkan membran basal yang gundul ditutupi dengan puing-puing, yang terdiri dari fibrin,
sel mati, dan produk aktivasi komplemen yang secara kolektif disebut sebagai membran hialin.

5. Gangguan mekanik paru

Pada dasarnya penjelasan terkait mekanis paru mirip dengan penjelasan kapasitas difusi pada
poin sebelumnya yang sebagian besar menjelaskan disosiasi antara tingkat keparahan hipoksemia
pada COVID-19 dan mekanisme paru-paru yang relatif terawat baik. Kelainan pertukaran gas
pada beberapa pasien COVID-19 terjadi lebih awal daripada peningkatan beban mekanis.

6. Kerusakan yang cepat

Takipnea dan hiperpnea yang dipicu oleh hipoksemia serta terjadinya perubahan oksigenasi
memprediksi kemunduran klinis yang disebabkan oleh keparahan penyakit dan/atau respons
tubuh dan/atau manajemen yang kurang optimal. Seiring perkembangan penyakit, ruang udara
yang lebih terkonsolidasi tidak mudah mengembang pada tekanan transpulmoner yang lebih
tinggi. Kehilangan volume secara proporsional lebih besar pada volume paru yang lebih tinggi.
Hilangnya volume ini mengurangi kepatuhan total paru-paru dan meningkatkan kerja
pernapasan.

Referensi
1. Dhont et al. The pathophysiology of ‘happy’ hypoxemia in COVID-19. Respiratory
Research (2020) 21:198 https://doi.org/10.1186/s12931-020-01462-5
2. Tobin, Martin J., Franco Laghi, dan Amal Jubran. Why COVID-19 Silent Hypoxemia Is
Baffling to Physicians. (2020)American Journal of Respiratory and Critical Care
Medicine Volume 202 Number
3. https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.202006-2157CP
3. Gonzalez-Duarte, Alejandra dan Lucy Norcliffe-Kaufmann. Is ’happy hypoxia’ in
COVID-19 a disorder of autonomic interoception?A hypothesis (2020).Springer (Letter
To The Editor). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7362604/