Studi Kohort Prospektif tentang Vaksinasi COVID-19, Infeksi SARS-CoV-2,

dan Kesuburan

Beberapa individu usia subur tetap tidak divaksinasi terhadap penyakit coronavirus 2019

(COVID-19) karena kekhawatiran tentang potensi efek buruk pada kesuburan. Menggunakan

data dari prasangka berbasis internet studi kohort, kami memeriksa hubungan vaksinasi

COVID-19 dan sindrom pernafasan akut yang parah infeksi coronavirus 2 (SARS-CoV-2)

dengan kesuburan di antara pasangan yang mencoba untuk hamil secara spontan. Kami

mendaftar 2.126 peserta wanita berusia 21–45 tahun yang mengidentifikasi dirinya sendiri

yang tinggal di Amerika Serikat atau Kanada selama Desember 2020–September 2021 dan

mengikuti mereka hingga November 2021. Peserta menyelesaikan kuesioner setiap 8 minggu

pada sosiodemografi, gaya hidup, faktor medis, dan informasi pasangan. Kami cocok

proporsional model regresi probabilitas untuk memperkirakan hubungan antara vaksinasi

COVID-19 yang dilaporkan sendiri dan infeksi SARS CoV-2 pada kedua pasangan dengan

fekundabilitas (yaitu, probabilitas konsepsi per siklus), disesuaikan untuk pembaur potensial.

Vaksinasi COVID-19 tidak cukup terkait dengan fekundabilitas pada salah satu pasangan

(rasio fekundabilitas betina (FR) = 1,08, interval kepercayaan 95% (CI): 0,95, 1,23; FR

jantan = 0,95, 95% CI: 0,83, 1.10). Infeksi SARS-CoV-2 pada wanita tidak terlalu terkait

dengan fekundabilitas (FR = 1,07, 95% CI: 0,87, 1,31). Infeksi pria dikaitkan dengan

penurunan fekundabilitas sementara (untuk infeksi dalam 60 hari, FR = 0,82, CI 95%: 0,47,

1,45; untuk infeksi setelah 60 hari, FR = 1,16, 95% CI: 0,92, 1,47). Temuan ini menunjukkan

bahwa laki-laki Infeksi SARS-CoV-2 dapat dikaitkan dengan penurunan kesuburan jangka

pendek dan vaksinasi COVID-19 tidak mengganggu kesuburan pada salah satu pasangan.

3 vaksin untuk penyakit coronavirus 2019 (COVID 19) yang disetujui oleh Food

and Drug Administration AS telah menunjukkan kemanjuran yang tinggi dalam mengurangi
terjadinya infeksi sindrom pernapasan akut coronavirus 2 (SARS CoV-2) yang parah dan

penyakit COVID-19 yang parah (1–3). Sejak 20 November 2021, 71% orang dewasa AS

telah menerima 2 dosis dari Pfizer-BioNTech (BioNTech, Mainz, Jerman; Fosun Farmasi,

Shanghai, Cina; vaksin Pfizer, New York, NY) atau Mod erna (Moderna Therapeutics,

Cambridge, MA) atau 1 dosis Johnson & Johnson (Janssen Pharmaceutical Perusahaan,

Beerse, Belgia) vaksin, dengan 82% memiliki menerima setidaknya 1 dosis vaksin apa pun

(4). Tingkat vaksinasi lebih rendah di antara orang dewasa usia reproduksi, dengan kira-kira

60% orang dewasa berusia 18–39 tahun divaksinasi penuh (4). Keamanan merupakan faktor

penting dalam pengambilan keputusan individu. Kekhawatiran tentang kemungkinan efek

samping adalah alasan utama yang dilaporkan untuk tetap tidak divaksinasi (5) dan, di antara

orang dewasa usia reproduksi, ada kekhawatiran khusus tentang potensinya efek vaksinasi

pada kesuburan (6-8).

Hipotesis bahwa vaksinasi COVID-19 dapat merusak kesuburan wanita berawal

dari postingan blog yang mengklaim kesamaan antara glikoprotein permukaan SARS-CoV-2

dan syncytin-1 (protein selubung yang penting untuk pembentukan plasenta (9)) dapat

menyebabkan pengembangan anti-syncitin-1 antibodi yang akan mengganggu fungsi

plasenta. Namun, dalam 3 studi, peneliti telah menunjukkan tidak adanya antibodi anti-

syncitin-1 setelah messenger RNA (mRNA) vaksinasi (10-12). Laporan anekdot tentang

siklus menstruasi penyimpangan setelah vaksinasi juga berkontribusi kekhawatiran tentang

efek potensial vaksin pada kesuburan (13). Data tentang hubungan antara vaksinasi COVID-

19 dan fertilitas masih terbatas tetapi tidak menunjukkan asosiasi yang merugikan. Meskipun

individu hamil tidak memenuhi syarat untuk uji coba awal vaksin COVID-19, tingkat

kehamilan yang tidak diinginkan yang terjadi selama uji coba tidak berbeda secara

substansial antara kelompok yang divaksinasi dan kontrol (14-16). Secara klinis uji coba

vaksin AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19), tingkat kesuburan serupa pada peserta yang
menerima vaksin (n = 50 kehamilan) versus plasebo (n = 43 kehamilan) (17). Dalam 3 studi

terpisah dari pasien wanita menjalani fertilisasi in vitro, tidak ada hubungan yang berarti

ditemukan antara status vaksinasi COVID-19 dan tingkat implantasi (18), karakteristik

stimulasi (19), hasil embriologi (19), atau fungsi folikel ovarium (20).

Demikian juga, dalam sejumlah studi terbatas, para peneliti memiliki mengevaluasi

hubungan vaksinasi COVID-19 dengan kesuburan pria. Tidak ada perbedaan yang berarti

dalam volume semen, konsentrasi sperma, atau ukuran motilitas sebelum dan sesudah

Vaksinasi COVID-19 ditemukan pada 2 penelitian terhadap pasangan menjalani perawatan

kesuburan (19, 21) dan 1 dilakukan di populasi umum (22).

Berbeda dengan data vaksinasi COVID-19 yang dilakukan tidak menunjukkan

hubungan yang merugikan dengan kesuburan, infeksi dengan SARS-CoV-2 telah dikaitkan

dengan reproduksi disfungsi (23). Infeksi SARS-CoV-2 baru-baru ini telah terjadi

berhubungan dengan kualitas sperma yang buruk, termasuk abnormal morfologi, penurunan

konsentrasi, penurunan motilitas, dan peningkatan fragmentasi DNA (24-31); temuan ini

mungkin hasil dari demam dan peradangan terkait COVID-19

(32, 33). Infeksi SARS-CoV-2 juga telah dikaitkan dengan gangguan fungsi sel Leydig (34)

dan disregulasi sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad (35). Beberapa laporan menunjukkan

bahwa pasien wanita dengan SARS-CoV-2 infeksi mengalami perubahan siklus haid,

diantaranya siklus tidak teratur, volume haid berkurang, dan berkepanjangan siklus

menstruasi, (36, 37) meskipun studi ini tidak memiliki kelompok pembanding yang tidak

terinfeksi. Dalam studi pasien yang menjalani perawatan kesuburan, penulis melaporkan

bahwa SARS-CoV-2 infeksi sebagian besar tidak terkait dengan hasil pengobatan (38, 39).

Namun, dalam studi observasional di antara wanita usia subur, infeksi SARS-CoV-2 baru-

baru ini dikaitkan dengan konsentrasi hormon anti-Müllerian yang lebih rendah dan

konsentrasi testosteron dan prolaktin yang lebih tinggi (40).

 Di sini, kami memeriksa asosiasi fekundabilitas, itu probabilitas pembuahan per

siklus, dengan vaksinasi COVID-19 dan infeksi SARS-CoV-2 pada wanita dan pria peserta

dalam studi kohort prospektif Amerika Utara pasangan yang mencoba untuk hamil.

METODE

Desain studi dan peserta

Studi Kehamilan Online (PRESTO) adalah berbasis internet, prospektif, studi

kohort prakonsepsi dari pasangan yang tinggal di Amerika Serikat dan Kanada (41).

Pendaftaran dimulai pada bulan Juni 2013 dan sedang berlangsung. Peserta yang memenuhi

syarat diidentifikasi sebagai perempuan, berusia 21–45 tahun, dan sedang berusaha hamil

tanpa perawatan kesuburan. Partisipasi terlibat penyelesaian kuesioner dasar tentang

sosiodemografi, gaya hidup, dan riwayat reproduksi dan medis; kuesioner tindak lanjut setiap

8 minggu hingga 12 bulan; dan kuesioner tambahan selama kehamilan dan postpartum.

Peserta perempuan diberi pilihan untuk mengundang mereka pasangan pria untuk mengisi

kuesioner awal; memenuhi syarat pasangan berusia ≥21 tahun. Dewan peninjau kelembagaan

di Boston University Medical Campus menyetujui penelitian tersebut. Semua peserta

memberikan informed consent.

Penilaian vaksinasi COVID-19

Pada kuesioner awal perempuan dan laki-laki dan perempuan kuesioner tindak lanjut dan

awal kehamilan, kami bertanya, “Apakah Anda pernah menerima vaksinasi COVID-19?”

Jika jawabannya adalah "ya," peserta melaporkan merek vaksin tersebut (“Moderna”,

“Pfizer”, “Johnson & Johnson”, atau “Lainnya”, dengan kotak teks untuk memasukkan

merek) dan tanggal pertama dan dosis kedua. Mulai Juni 2021, kami juga bertanya peserta
perempuan pada semua kuesioner jika pasangan mereka telah menerima vaksinasi COVID

19, serta tanggalnya vaksinasi dan merek vaksin.

Penilaian infeksi SARS-CoV-2

Pada kuesioner awal perempuan dan laki-laki dan perempuan kuesioner tindak lanjut dan

awal kehamilan, kami bertanya peserta jika mereka pernah dites positif SARS-CoV-2 dan,

jika demikian, tanggal mereka dites positif. Pada kuesioner wanita, kami bertanya apakah

pasangan mereka pernah dites positif SARS-CoV-2 dan, jika demikian, tanggal mereka

dinyatakan positif. Untuk baik vaksinasi maupun infeksi, kami memprioritaskan pasangan

pria data dari kuesioner dasar laki-laki (tersedia untuk 25% pasangan); jika tidak, kami

mengandalkan laporan perempuan tentang laki-laki eksposur.

Penilaian fekundabilitas

Kami mengumpulkan informasi siklus menstruasi pada garis dasar dan kuesioner tindak

lanjut. Pada awal, peserta melaporkan berapa lama mereka mencoba untuk hamil (dalam hal

jumlah siklus menstruasi), periode menstruasi terakhir mereka (LMP) tanggal, panjang siklus

menstruasi yang khas, dan apakah siklus mereka teratur (yaitu, biasanya dapat memprediksi

tanggal periode berikutnya dalam beberapa hari). Pada kuesioner tindak lanjut, kami

menanyakan jumlah siklus yang dimiliki responden sejak mengisi kuesioner sebelumnya,

tanggal LMP untuk setiap siklus, dan panjang siklus terbaru. Pada kuesioner tindak lanjut,

peserta juga melaporkan apakah mereka sedang hamil, telah memulai pengobatan kesuburan,

atau pernah mengalami keguguran sejak menyelesaikan kehamilan mereka kuesioner

sebelumnya. Mereka yang mengandung melaporkan caranya kehamilan dikonfirmasi

(misalnya, tes urin, tes darah, USG). Kami bertanya kepada peserta yang tidak hamil apakah

mereka hamil masih berusaha untuk hamil.

 Untuk setiap siklus menstruasi selama masa tindak lanjut, kami mengidentifikasi

hari pertama haid. Jika peserta tidak memberikan informasi tentang jumlah dan tanggal siklus

sejak selesai kuesioner sebelumnya, kami memperkirakan tanggal LMP itu terjadi antara

kuesioner, menggunakan informasi tepat waktu antara tanggal LMP yang dilaporkan, panjang

dari yang terbaru siklus menstruasi, dan panjang siklus khas (42). Pengecualian Dalam

analisis ini, kami menyertakan peserta PRESTO yang terdaftar antara 14 Desember 2020

(ketika COVID-19 vaksin pertama kali tersedia di Amerika Serikat), dan 22 September 2021

(n = 2.679) (Gambar Web 1, tersedia di https://doi.org/10.1093/aje/kwac011). Kami

mengikuti peserta hingga 11 November 2021. Kami mengecualikan 91 individu dengan

tanggal dasar yang tidak masuk akal untuk LMP. Kita membatasi analisis untuk mereka yang

telah mencoba hamil selama ≤ 6 siklus saat pendaftaran, untuk mengurangi potensi untuk

penyebab terbalik, yang dapat terjadi jika masalah kesuburan mempengaruhi keputusan

tentang vaksinasi. Analitis akhir sampel termasuk 2.126 pasangan. Analisis pasangan pria

vaksinasi dan kesuburan terbatas pada 1.369 pasangan yang datanya tersedia dari keduanya

mitra.

Analisis statistik

Kami menggunakan struktur data Andersen–Gill, dengan 1 pengamatan per siklus

menstruasi, untuk memperhitungkan pemotongan kiri karena entri tertunda dan untuk

memperbarui status paparan berakhir waktu. Untuk analisis vaksinasi, kami membandingkan

peserta yang telah menerima setidaknya 1 dosis vaksin pada yang pertama hari setiap siklus

menstruasi dengan peserta yang tidak menerima dosis vaksin apapun. Dalam analisis

sekunder, kami membandingkan peserta yang telah menerima rejimen vaksin lengkap

(didefinisikan sebagai 2 dosis Pfizer-BioNTech atau Moderna vaksin atau 1 dosis vaksin

Johnson & Johnson) dengan peserta yang belum menerima dosis vaksin apapun. Untuk
analisis infeksi SARS-CoV-2, kami membandingkan peserta yang pernah dinyatakan positif

SARS-CoV-2 dengan hari pertama siklus haid dengan yang belum pernah dinyatakan positif.

Kami cocok dengan regresi probabilitas proporsional model (yaitu, model log-binomial yang

kami sesuaikan nomor siklus berisiko) untuk memperkirakan rasio fekundabilitas (FR) dan

interval kepercayaan 95% (CI). FR mewakili probabilitas per-siklus konsepsi

membandingkan terpapar dan individu yang tidak terpajan. Kami mengikuti pasangan sampai

kehamilan (terlepas dari hasilnya) atau terjadinya penyensoran peristiwa (yaitu, inisiasi

pengobatan kesuburan, penghentian percobaan kehamilan, mangkir, atau 12 siklus kehamilan

percobaan), mana yang lebih dulu. Untuk memeriksa asosiasi antara waktu sejak vaksinasi

atau infeksi dengan fekundabilitas, kami menyesuaikan splines kubik terbatas. Dalam model

yang disesuaikan dengan banyak variabel, kami menyesuaikan untuk variabel dasar

perempuan berikut: usia (tahun); pencapaian pendidikan (SMA atau kurang, beberapa

perguruan tinggi, perguruan tinggi gelar, sekolah pascasarjana); pendapatan rumah tangga

(<US $50.000, 50.000–99.999, 100.000–149.999, ≥150.000); saat ini perokok; asuransi

kesehatan pribadi; jam/minggu kerja; berputar kerja shift; kerja shift malam; Indeks massa

tubuh; hubungan frekuensi (<1, 1–3, ≥4 kali/minggu); melakukan sesuatu untuk

meningkatkan kemungkinan pembuahan (misalnya, waktu hubungan seksual, mengukur suhu

tubuh basal); durasi tidur (<6, 6–8, ≥9 jam/malam); Skor Skala Stres yang Dirasakan 10 item

(43); Skor Inventaris Depresi Besar (44); pernah punya pap smear dalam 3 tahun terakhir;

riwayat infertilitas yang dilaporkan sendiri; paritas (parous vs. nulipara); siklus menstruasi

tidak teratur; panjang siklus menstruasi (<25, 25–31, ≥32 hari); geografis wilayah tempat

tinggal (timur laut, selatan, barat tengah, dan Amerika Serikat bagian barat; Kanada); metode

kontrasepsi terakhir (pil kontrasepsi oral, metode hormonal lainnya, penghalang atau metode

alami); pekerjaan di bidang kesehatan industri (didefinisikan berdasarkan Sensus AS berikut

Kode industri: 8190 (rumah sakit); 8180 (perawatan kesehatan lainnya jasa); 8170 (layanan

perawatan kesehatan di rumah); 8080 (kantor praktisi kesehatan lainnya); 8070 (kantor dokter

mata); 8090 (pusat rawat jalan); 8270 (fasilitas asuhan keperawatan); 8290 (fasilitas

perawatan perumahan, tanpa perawat); 7970 (kantor dokter); dan 7980 (kantor dokter gigi))

dan ras/etnis (non-Hispanik Putih, non-Hispanik Hitam, non-Hispanik Asia, ras lain non-

Hispanik, Hispanik). Ke akun untuk memperluas kelayakan vaksin dari waktu ke waktu,

kami juga disesuaikan juga dengan waktu sejak 14 Desember 2020 (hari). sebagai waktu

kuadrat dan kubus. Untuk analisis vaksinasi, kami disesuaikan dengan riwayat infeksi SARS

CoV-2; untuk analisis infeksi SARS-CoV-2, kami menyesuaikan dengan riwayat vaksinasi

COVID-19.

Kami juga menyesuaikan model yang disesuaikan untuk perancu menggunakan

denda stratifikasi berdasarkan skor kecenderungan (45, 46). Penggunaan kecenderungan

skor untuk mengendalikan perancu sama efektifnya dengan stratifikasi atau pemodelan

regresi dan menawarkan kemampuan untuk meningkatkan validitas dengan mengecualikan

individu yang berada di luar mutual rentang skor kecenderungan untuk terpapar dan tidak

terpapar (47). Kami menyesuaikan model regresi logistik status vaksin spesifik siklus (atau

status infeksi) yang diregresi pada kovariat menjadi menghitung skor kecenderungan (yaitu,

probabilitas yang diprediksi dari paparan). Model skor kecenderungan mencakup variabel-

variabel berikut yang terkait dengan kedua paparan dan hasil atau hanya hasil: usia;

pencapaian pendidikan; pendapatan rumah tangga; perokok saat ini; asuransi kesehatan

pribadi; kerja shift bergilir; kerja shift malam; Indeks massa tubuh; frekuensi antar kursus;

melakukan sesuatu untuk meningkatkan peluang pembuahan; durasi tidur; Skala Stres

Persepsi 10-item skor; Skor Inventaris Depresi Besar; pernah punya pap smear dalam 3 tahun

terakhir; riwayat infertilitas; keseimbangan; siklus menstruasi yang tidak teratur; panjang

siklus menstruasi; geografis wilayah tempat tinggal; metode kontrasepsi terakhir; pekerjaan
dalam industri perawatan kesehatan; ras/etnis; waktu sejak 14 Desember 2020; waktu kuadrat

dan waktu pangkat tiga; dan diuji positif untuk SARS-CoV-2 (atau vaksinasi COVID-19,

seperti sesuai). Setelah mengembangkan model skor kecenderungan, kami mengecualikan

individu yang berada di luar jangkauan yang tumpang tindih skor kecenderungan untuk

terpapar dan tidak terpapar. Kami kemudian membagi kumpulan data menjadi 50 strata skor

kecenderungan pada dasar distribusi skor kecenderungan pada individu yang terpapar dan

mengembangkan model regresi berbobot untuk diturunkan asosiasi eksposur yang

disesuaikan. individu yang terpapar

 Skema pembobotan ini menghasilkan populasi semu di mana keseimbangan

pembaur dicapai dalam setiap strata dan, dengan demikian, dalam populasi secara

keseluruhan. Kami kemudian menghitung ukuran marjinal asosiasi dalam populasi

tertimbang untuk memperkirakan efek pengobatan rata-rata di antara yang dirawat. Dalam

analisis sensitivitas, kami mendefinisikan tanggal vaksinasi sebagai tanggal dosis ditambah

14 hari untuk menilai hubungannya dengan a respon imun penuh terhadap dosis. Kami juga

dikelompokkan berdasarkan merek vaksinasi, negara tempat tinggal (Amerika Serikat vs.

Kanada), pekerjaan di industri perawatan kesehatan, dan kalender waktu berisiko (Desember

2020–Maret 2021 vs. April 2021– Nopember 2021). Untuk menilai potensi penyebab

terbalik, kami mengelompokkan berdasarkan waktu percobaan pada awal studi (<3 vs. 3–6

siklus) dan membatasi analisis untuk peserta tanpa a riwayat infertilitas. Akhirnya, untuk

analisis vaksinasi, kami membatasi data untuk peserta yang tidak pernah diuji positif untuk

SARS-CoV-2 untuk mengendalikan potensi pembaur oleh infeksi.

 Kami menggunakan banyak imputasi dengan spesifikasi bersyarat penuh untuk

menghubungkan data yang hilang. Kami menghasilkan 20 yang diperhitungkan set data dan

estimasi gabungan di seluruh set data analitik. Missingness umumnya rendah: tidak ada

peserta yang miss status atau merek vaksinasi, dan hilangnya kovariat berkisar dari 0% (usia)

hingga 2% (pendapatan rumah tangga).

HASIL

Sebagian besar peserta perempuan dalam analisis kami memiliki tingkat pendidikan

yang tinggi (83% dengan ≥16 tahun), pendapatan rumah tangga yang tinggi (57% dengan

pendapatan ≥US $100.000/tahun), dan asuransi kesehatan swasta (berbasis pekerjaan atau

dibeli secara pribadi; 86%). Sebagian besar peserta mengidentifikasi diri sebagai non

Hispanik Putih (85%). Sebagian besar bekerja di industri perawatan kesehatan (25%). Sekitar

37% memiliki kelahiran hidup sebelumnya, dan 9% melaporkan riwayat infertilitas.

Prevalensi vaksinasi serupa di antara wanita dan peserta laki-laki. Masing-masing,

73% dan 74% telah menerima setidaknya 1 dosis vaksin COVID-19 pada tanggal LMP siklus

terakhir yang diamati. Individu yang divaksinasi lebih banyak cenderung memiliki

pendidikan tinggi dan pendapatan, tinggal di Amerika Serikat, bekerja di industri perawatan

kesehatan, dan tampil malam atau kerja shift bergilir, dan kecil kemungkinannya menjadi

parous, melaporkan riwayat infertilitas, dan memiliki menstruasi yang tidak teratur siklus

daripada individu yang tidak divaksinasi (Tabel 1). Kita mengamati beberapa perbedaan

dalam karakteristik peserta oleh merek vaksin (Tabel Web 1).

Vaksinasi COVID-19 tidak terkait secara berarti dengan fekundabilitas di salah satu

pasangan (Tabel 2). Partisipasi wanita yang menerima setidaknya 1 dosis vaksin sebelum

diberikan
siklus menstruasi memiliki kemungkinan hamil 1,08 kali selama siklus itu dibandingkan

dengan peserta yang tidak divaksinasi(95% CI: 0,95, 1,23). FR yang disesuaikan untuk

perempuan menerima rejimen vaksin lengkap (yaitu, 2 dosis vaksin Pfizer-BioNTech atau

Moderna, atau 1 dosis vaksin Johnson & Johnson) sebelum menstruasi tertentu siklus adalah

1,07 (95% CI: 0,93, 1,23). Untuk pasangan pria, the FR yang disesuaikan untuk setidaknya 1

dosis adalah 0,95 (95% CI: 0,83, 1,10) dan untuk rejimen vaksin lengkap adalah 1,00 (95%

CI: 0,86, 1,17). FR untuk pasangan di mana kedua pasangan telah menerima di setidaknya 1

dosis dibandingkan dengan pasangan yang tidak memiliki pasangan menerima dosis apapun

adalah 0,97 (95% CI: 0,82, 1,16).

 Temuan serupa setelah penyesuaian untuk potensi perancu, menggunakan

stratifikasi halus pada skor kecenderungan (Meja 2). Setelah memangkas skor kecenderungan

yang tidak tumpang tindih dan pembobotan ulang di 50 strata skor kecenderungan, itu

distribusi skor kecenderungan serupa di seluruh paparan kelompok (Web Gambar 2), dan

kami mencapai keseimbangan yang wajar kovariat berdasarkan status paparan (Gambar Web

3).

Gambar 1 dan 2 menampilkan FR dan 95% CI untuk beberapa analisis sensitivitas

membandingkan data individu yang memiliki menerima minimal 1 dosis vaksin dengan data

tidak divaksinasi individu. Untuk kedua pasangan, saat kami membandingkan individu yang

menerima dosis vaksin mereka setidaknya 14 hari sebelumnya hari pertama siklus mereka

dengan mereka yang tidak divaksinasi, hasilnya mirip dengan analisis utama. Kami tidak

mengamati setiap variasi substansial dalam FR berdasarkan merek vaksin, negara asal tempat

tinggal, pekerjaan di industri perawatan kesehatan, atau kalender waktu berisiko. FR serupa

ketika kami dikelompokkan berdasarkan upaya waktu di awal studi dan ketika kami

membatasi analisis pada individu tanpa riwayat infertilitas. FR juga serupa di antara individu

yang belum pernah dites positif SARS CoV-2. Kami mengamati sedikit variasi dalam

fekundabilitas berdasarkan waktu sejak vaksinasi pada pasangan wanita atau pria (Gambar 3).

Pada tanggal LMP akhir yang diamati dalam penelitian ini, 7,2% dari perempuan

dan 7,8% peserta laki-laki memiliki riwayat a tes positif untuk infeksi SARS-CoV-2. Secara

keseluruhan, sejarah dites positif untuk SARS-CoV-2 di salah satu pasangan tidak
sangat terkait dengan fekundabilitas (untuk pasangan wanita, disesuaikan FR = 1,07; CI 95%:

0,87, 1,31; untuk pasangan pria, disesuaikan FR = 1,07; CI 95%: 0,88, 1,31) (Tabel 2).

Namun, analisis spline kubik terbatas menunjukkan bahwa di antara laki-laki mitra, infeksi

baru-baru ini dikaitkan dengan transien pengurangan fekundabilitas (Gambar 4): laki-laki

yang melaporkan dites positif untuk SARS-CoV-2 dalam waktu 60 hari setelah diberikan

siklus memiliki penurunan fekundabilitas dibandingkan dengan laki-laki yang tidak pernah

dinyatakan positif atau yang dinyatakan positif setidaknya 60 hari sebelumnya. FR untuk

infeksi pasangan pria 0–30 dan 0–60 hari setelah infeksi adalah 0,20 (95% CI: 0,03, 1,39; n =

41 terpapar siklus) dan 0,82 (95% CI: 0,47, 1,45; n = 99 siklus terbuka),masing-masing.
Infeksi pasangan pria setidaknya 60 hari yang lalu tidak terkait dengan penurunan

fekundabilitas (FR = 1,16, 95% CI: 0,92, 1,47). Di antara pasangan wanita, SARS-CoV-2

infeksi tidak cukup terkait dengan fekundabilitas terlepas dari waktu sejak infeksi

DISKUSI

Data berkualitas tinggi tentang risiko dan manfaat vaksinasi sangat penting untuk

pengambilan keputusan vaksin COVID-19 yang terinformasi. Dalam studi kohort prospektif

pasangan mencoba untuk hamil, kami tidak menemukan hubungan yang berarti antara

Vaksinasi COVID-19 pada salah satu pasangan dengan fekundabilitas. Ini menambah bukti

dari penelitian pada hewan (48), studi tentang manusia yang menjalani perawatan kesuburan

(18-20),
dan uji coba vaksin COVID-19 (14-17), tidak ada satupun menemukan hubungan antara

vaksinasi COVID-19 dan kesuburan yang lebih rendah. Demikian pula dalam beberapa

penelitian yang dilakukan peneliti mendokumentasikan tidak ada hubungan yang berarti

antara vaksinasi COVID 19 dan risiko keguguran (49–52). Istilah dari manfaat, vaksinasi

sangat efektif untuk mencegah infeksi SARS CoV-2 dan penyakit COVID-19 yang parah (1–

3). Di Sini, kami juga menunjukkan bahwa infeksi SARS-CoV-2 di antara pasangan pria

dikaitkan dengan penurunan kesuburan jangka pendek yang dapat dihindari dengan vaksinasi.

Oleh karena itu, mengingat risiko infeksi SARS-CoV-2 yang diketahui selama kehamilan

hingga

kesehatan ibu dan janin (53-56) dan bukti yang disajikan di sini tidak ada hubungan

berbahaya dengan kesuburan, hasil kamimendukung promosi vaksinasi COVID-19 selama

periode prakonsepsi.

Salah satu mekanisme yang dihipotesiskan di mana vaksinasi COVID-19 dapat

memengaruhi kesuburan wanita adalah melalui perubahan siklus menstruasi. Meskipun kami

dan orang lain telah menemukannya di studi kami tidak ada asosiasi yang merugikan dari

COVID-19 wanita vaksinasi dengan kesuburan (14-20), laporan anekdot perubahan strual

pria dan perdarahan vagina setelah vaksinasi telah berkontribusi terhadap skeptisisme

terhadap keamanan dan kekhawatiran vaksin tentang kesuburan. Hubungan antara vaksinasi

COVID-19 dan ketidakteraturan menstruasi secara teoritis dapat muncul melalui mekanisme

yang melibatkan pengaruh imunologis pada tingkat hormon (57) atau melalui sel-sel

kekebalan di
lapisan rahim (58). Beberapa vaksin sebelumnya memiliki dikaitkan dengan perubahan

menstruasi jangka pendek, termasuk vaksin tifoid (59), hepatitis B (60), dan human papil

lomavirus (61). Sampai saat ini, sepengetahuan kami, hubungan antara vaksinasi COVID-19

dan menstruasi belum diteliti dalam studi prospektif. Di 2 laporan retrospektif (62, 63),

peneliti menunjukkan hal itu proporsi tinggi orang dewasa yang menstruasi dilaporkan tidak

teratur

siklus dan pendarahan hebat setelah vaksinasi dan pendarahan yang pecah adalah umum di

antara individu yang memakai hormon penegas gender atau kontrasepsi reversibel jangka

panjang, dan di antara individu pascamenopause. Namun, studi ini kemungkinan diperkaya

dengan individu yang melihat perubahan dalam siklus mereka sehingga tidak dapat

digunakan untuk memperkirakan hubungan antara vaksinasi dan menstruasi. Hasil dari

penelitian kami menunjukkan bahwa meskipun vaksin memang memiliki efek jangka pendek

pada menstruasi, kemungkinan ada sedikit atau tidak ada sama sekali efek selanjutnya pada

kesuburan.
 Dalam penelitian kami, peserta yang divaksinasi mencoba untuk hamil antara 0 dan

11 bulan setelah vaksinasi (rata-rata = 3,5 bulan). Oleh karena itu, saat ini kami belum dapat

mengambil kesimpulan tentang efek jangka panjang vaksinasi terhadap fertilitas. Ada dua

kemungkinan sumber efek vaksinasi jangka panjang: komponen vaksin dan kekebalan respon

terhadap vaksinasi. Komponen vaksin memiliki profil keamanan terdokumentasi (1–3), dan

potensi reaksi alergi apa pun yang disebabkan oleh bahan vaksin diamati dalam waktu sekitar

15-30 menit setelah vaksinasi (64). Fase bawaan (cepat, nonspesifik) dari respon imun

berlangsung selama beberapa hari dan memicu fase adaptif (lebih lambat, sangat spesifik),

yang terjadi selama beberapa minggu (65). Di luar titik ini, antibodi konsentrasi dataran

tinggi atau perlahan menurun, dan risiko komplikasi terkait imunisasi yang parah turun secara

dramatis. Pendaftaran di PRESTO sedang berlangsung, dan kami akan melakukannya terus

memantau asosiasi jangka panjang COVID-19 vaksinasi dan fekundabilitas; Namun, kecil

kemungkinannya efek buruk pada kesuburan bisa muncul beberapa bulan setelahnya

vaksinasi.

Temuan kami tentang penurunan kesuburan jangka pendek setelah laki-laki Infeksi

SARS-CoV-2 konsisten dengan temuan beberapa penelitian yang menunjukkan penurunan

kualitas sperma dalam jangka pendek setelah infeksi SARS-CoV-2 (24-30). Demam

diketahui

penentu gangguan spermatogenesis, dan efek pada konsentrasi, motilitas, dan morfologi

sperma dapat bertahan selama 3-4 bulan (yaitu, durasi spermatogenesis) (33). Demam adalah

salah satu gejala infeksi SARS CoV-2 yang paling umum (32); oleh karena itu, demam bisa

menjelaskan kita menemukan penurunan kesuburan yang akut di antara pria dengan

infeksi SARS-CoV-2 baru-baru ini. Meski demam juga sampingan efek vaksinasi, itu jauh

lebih jarang daripada demam itu hasil dari infeksi (14-16) Penurunan kesuburan bisa
juga berhubungan dengan respon imun dan inflamasi pada testis dan epididimis, yang telah

diamati pada pasien dirawat di rumah sakit dengan COVID-19 (27). Disfungsi ereksi adalah

juga lebih umum di antara pria setelah infeksi SARS-CoV-2

(66). Karena kami kekurangan data tentang gejala COVID-19 atau keparahan penyakit, kami

tidak dapat menilai hipotesis ini. Terlepas dari itu, kami tidak mengamati hubungan apa pun

antara infeksi SARS CoV-2 dan fekundabilitas yang bertahan lebih dari 60 hari.

Kami menyesuaikan untuk berbagai sosiodemografi, faktor gaya hidup, medis,

pekerjaan, dan reproduksi yang dapat mengacaukan hubungan antara COVID-19 vaksinasi

atau infeksi dan fekundabilitas SARS-CoV-2. Kita disesuaikan untuk perancu menggunakan

model regresi tradisional serta stratifikasi skor kecenderungan. Seperti dalam studi non-

eksperimental lainnya, perancu yang tidak terkontrol mungkin terjadi.

Kemangkiran rendah dalam kohort kami (82% selesai setidaknya 1 kuesioner, dan

dari itu, hanya 3% yang kemudian mangkir) dan serupa dengan status vaksinasi. Oleh karena

itu, kecil kemungkinannya diferensial mangkir merupakan sumber bias yang penting.
 Kami mengandalkan laporan mandiri untuk menilai vaksinasi COVID-19 status,

yang mungkin mengakibatkan beberapa kesalahan klasifikasi. Di Selain itu, untuk pasangan

yang pasangan laki-lakinya tidak mengisi kuesionernya, kami mengandalkan laporan

perempuan dari laki-laki status vaksinasi. Kami berharap ada kesalahan klasifikasi jarang dan

nondiferensial sehubungan dengan fekundabilitas. Dalam studi validasi vaksinasi influenza

pada tahun lalu, 97% kesepakatan ditemukan antara status vaksinasi berdasarkan pada

laporan diri dan catatan medis (67). Karena panjang interval penarikan lebih pendek untuk

vaksinasi COVID-19 dalam penelitian ini dan penerima menerima kartu vaksinasi, kami

mengantisipasi kesalahan klasifikasi paparan kecil.

Kami menilai riwayat infeksi SARS-CoV-2 dengan bertanya peserta jika mereka

pernah dites positif SARS-CoV 2. Kami juga mengandalkan laporan wanita tentang infeksi

pria hampir 75% pasangan. Meremehkan insiden sebenarnya dari infeksi SARS-CoV-2

mungkin terjadi karena sebagian besar peserta kemungkinan besar tidak melakukan pengujian

secara teratur selama ini periode tindak lanjut. Mengingat spesifisitas antigen yang tinggi dan

tes reaksi berantai polimerase untuk SARS-CoV-2 (68), kami mengantisipasi bahwa definisi

paparan kami sangat tinggi spesifisitas tetapi berpotensi sensitivitas rendah. Jika salah

klasifikasi infeksi SARS-CoV-2 tidak terkait dengan fekundabilitas, harus ada minimal atau

tidak ada bias dalam ukuran relatif

asosiasi (69).

Kami menghitung fekundabilitas menggunakan informasi yang dilaporkan sendiri

pada tanggal LMP, panjang siklus menstruasi tipikal, dan status kehamilan. Kami juga

memperkirakan tanggal LMP yang terjadi antara kuesioner tindak lanjut. Sejauh salah satu

dari

variabel-variabel ini dipastikan dengan kesalahan, hasil yang salah klasifikasi mungkin

terjadi. Dalam pekerjaan sebelumnya dengan data dari kohort ini, tanggal LMP secara
prospektif dilaporkan pada aplikasi bagan strual pria dan dilaporkan secara retrospektif pada

kuesioner tindak lanjut dalam 1 hari untuk 93% peserta (41). Karena kami tidak memiliki

ukuran urin harian human chorionic gonadotropin, kami mungkin melewatkan beberapa

konsepsi yang berakhir dengan kerugian awal. Namun, 96% dari kohort menggunakan tes

kehamilan di rumah, dan usia kehamilan rata-rata minggu pada deteksi kehamilan adalah 4,0

(kisaran interkuartil: 3,7–4,4),menunjukkan bahwa peserta melakukan tes awal untuk

kehamilan.

Beberapa fitur PRESTO menjadikannya pengaturan yang ideal yang menilai

hubungan vaksinasi COVID-19 dan Infeksi SARS-CoV-2 dengan kesuburan. Perekrutan

pasangan mencoba untuk hamil tanpa perawatan kesuburan itu menantang, mengingat bahwa

individu sering tidak mempublikasikan niat mereka atau berinteraksi dengan penyedia

layanan kesehatan. Kami telah berhasil pasangan yang direkrut selama prakonsepsi

menggunakan iklan di media sosial, dengan pendataan berbasis internet dan tindak lanjut

(41). Metode berbasis internet kami memungkinkan kami untuk terus mendaftarkan pasangan

selama COVID-19 pandemi karena partisipasi tidak memerlukan tatap muka interaksi dengan

staf studi. Kami secara prospektif mengikuti pasangan setiap 2 bulan dan mengumpulkan data

yang bervariasi waktu vaksinasi COVID-19 dan infeksi SARS-CoV-2. Akhirnya, kohort

kami lebih secara geografis dan sosial ekonomi beragam dari kebanyakan kelompok

prakonsepsi lainnya (70) dan merupakan studi terbesar pada asosiasi ini sampai saat ini.

Studi kami terbatas pada perencana kehamilan yang terdaftar melalui internet.

Meski sama-sama merencanakan kehamilan status dan akses internet terkait dengan

sosiodemografi karakteristik seperti pendapatan dan pendidikan, kita tidak berharap asosiasi

kita bervariasi dengan karakteristik ini. Dengan demikian, hasil ini dapat digeneralisasikan ke

populasi yang lebih luas perencana kehamilan di Amerika Utara.

 Singkatnya, kami tidak menemukan hubungan yang merugikan antara Vaksinasi

COVID-19 dan kesuburan dan jangka pendek penurunan kesuburan setelah pasangan pria

SARS-CoV-2 infeksi. Hasil ini dapat digunakan untuk memandu informasi pengambilan

keputusan tentang vaksinasi COVID-19 di antara individu usia reproduksi, terutama mereka

yang

mencoba untuk hamil sekarang atau di masa depan.