VERTICAL TRANSMISSION OF

CORONAVIRUS DISEASE 2019:

A SYSTEMATIC REVIEW AND
META-ANALYSIS !

Oleh: dr. Ade Tsarina Indira

Pembimbing: dr. I. A. Sri Kusuma Dewi,
Sp.A, MARS
PENDAHULUAN
§  Virus corona atau yang dikenal senagai Covid-19
telah menyebar dari kasus pneumonia terisolasi di
Wuhan, provinsi Hubei, Cina, menjadi pandemi di
seluruh dunia sebagaimana dinyatakan oleh WHO
pada 11 Maret 2020.
§  Setelah melewati periode inkubasi, gejala yang
timbul seperti demam, batuk, atau kehilangan indra
perasa atau penciuman, dengan beberapa kasus
berkembang menjadi pneumonia yang mengancam
nyawa dan ARDS.
§  Angka kematian kasus berkisar antara 1% hingga 2
%, lebih kecil dari persentase kematian kasus untuk
infeksi virus corona lainnya.
PENDAHULUAN
§  Pasien hamil merupakan kelompok yang rentan
terhadap infeksi COVID-19. Namun, efek COVID-19
pada kehamilan dan janin sebagian besar masih belum
diketahui.

§  Transmisi vertikal didefinisikan sebagai transmisi

patogen infeksius dari ibu ke janin selama periode
antepartum dan intrapartum, atau ke neonatus selama
periode postpartum.
§  Banyaknya perdebatan peneliti mengenai kemungkinan
transmisi vertikal SARS-CoV-2 dari ibu yang terinfeksi
ke janin atau neonatus yang belum menemukan titik
terang.
PENDAHULUAN
§  Kekhawatiran terjadinya transmisi vertikal dalam kasus
COVID-19 adalah karena reseptor utama dari
COVID-19 untuk memasuki sel adalah reseptor ACE2,
dimana ACE2 juga terdapat dalam plasenta.

§  Studi kasus di China à antibodi IgM pada neonatus

yang lahir dari ibu yang positif COVID-19. Hal ini
meningkatkan kekhawatiran akan penularan COVID-19
dalam rahim karena IgM tidak dapat melewati plasenta.
§  Selain itu, beberapa laporan kasus baru-baru ini
memberikan bukti bahwa COVID-19 dapat menginfeksi
plasenta sebagaimana dikonfirmasi oleh adanya RNA
virus dan protein SARS-CoV-2 di dalam plasenta.
 METODE
§  Sumber Data : Studi yang memenuhi syarat yang diterbitkan
hingga 28 Mei 2020, diambil dari database koleksi PubMed,
EMBASE, medRxiv, dan bioRxiv.
§  Penilaian Kualitas Metodologis : Setiap studi kohort dan seri
kasus yang disertakan dievaluasi dengan skala Newcastle-
Ottawa yang dimodifikasi.
§  Analisis Statistik : Peneliti mengevaluasi positivity rate dari
setiap spesimen biologis neonatus yang diambil (RT-PCR dari
swab nasofaring, plasenta, darah tali pusat, dubur, urin, cairan
ketuban, dan serologi IgM). Proporsi gabungan (pooled
proportion) dari variabel kategori ini dihitung dengan persentase
dan interval kepercayaan 95% (CI). Perhitungan dilakukan
menggunakan MedCalc Statistical Software versi 19.3.1.
 METODE

KRITERIA INKLUSI KRITERIA EKSLUSI

§  Populasi penelitian mencakup §  Artikel yang berfokus pada
wanita yang mengalami infeksi
COVID-19 selama kehamilan penularan COVID-19 di luar
yang dikonfirmasi oleh tes RNA periode perinatal dikeluarkan
virus SARS-CoV-2 yang positif. dari penelitian ini.
§  Penelitian menggambarkan
hasil tes RNA virus SARS-
CoV-2 pada janin atau
neonatus.
§  Tes dilakukan dalam waktu 48
jam setelah persalinan.
§  Penelitian dengan desain
kohort, seri kasus, dan laporan
kasus.
 HASIL

HASIL PENCARIAN HASIL PENELITIAN

§  Sebanyak 30 laporan kasus §  Hasil penelitian dibagi
yang memenuhi syarat yang berdasarkan laporan yang
menggambarkan 43 neonatus berasal dari China dan
yang diuji dan 39 studi kohort laporan yang berasal dari luar
atau seri kasus yang China.
menggambarkan 936
neonatus yang diuji
dimasukkan dalam tinjauan
sistematis ini.
 Hasil RT-PCR Swab Nasofaring
§  22 studi dari China dan 17 studi dari luar China yang
dimasukkan dalam tinjauan sistematis ini.
§  Studi di Cina à 397 neonatus yang lahir dari ibu dengan infeksi
COVID-19, terdapat 8 neonatus yang positif SARS-CoV-2
melalui swab nasofaring, menghasilkan proporsi gabungan
sebesar 2,0% untuk transmisi vertikal.
§  Studi dari luar Chinaà 19 dari 539 neonatus yang lahir dari ibu
dengan infeksi COVID-19 memiliki hasil positif untuk SARS-
CoV-2 dengan swab nasofaring, menghasilkan proporsi
gabungan sebesar 3,5%.
§  Sehingga apabila 39 studi tersebut digabungkan, maka dari 936
neonatus yang diuji, 27 memiliki hasil positif untuk RNA SARS-
CoV-2 dengan swab nasofaring, baik segera setelah lahir atau
dalam 48 jam setelah lahir, menghasilkan proporsi gabungan
sebesar 3,2% (95% CI, 2.2-4.3)
 !
Hasil RT-PCR Analisis Plasenta!
§  Peneliti mengidentifikasi 8 studi kohort atau seri kasus yang
melaporkan penilaian plasenta untuk SARS-CoV-2 dengan RT-
PCR, 2 dari China dan 6 dari luar China.
§  Analisis plasenta menghasilkan tingkat tertinggi kedua dari
kemungkinan transmisi vertikal dengan proporsi gabungan
sebesar 7,7% (2/26)
Hasil RT-PCR Spesimen Biologis Lainnya!
§  8 studi kohort atau seri kasus à penilaian SARS-CoV-2 pada
cairan ketuban (6 dari China, 1 dari Inggris, dan 1 dari Italia). Tidak
tidak ditemukan hasil positif diantara total 51 spesimen cairan
ketuban yang diuji (0/51).
§  6 studi kohort atau seri kasus (5 dari Cina dan 1 dari Italia)
melaporkan tes darah tali pusat pada 34 neonatus dengan 1 hasil
tes positif yang menghasilkan tingkat transmisi vertikal gabungan
sebesar 2,9%.
§  6 studi kohort atau seri kasus (5 dari Cina, 1 dari Italia) melaporkan
9,7% neonatus (3/31) memiliki hasil positif untuk SARS-CoV-2 di
saluran GI melalui pengujian RT-PCR di dubur.dan feses.
§  2 studi kohort atau seri kasus dari China yang menggambarkan
hasil pengujian RT-PCR SARS-CoV-2 dari sampel urin pada
neonatus yang lahir dari ibu yang terinfeksi COVID-19. Dari total 17
neonatus yang diuji, tingkat deteksi SARS-CoV-2 adalah 0% (0/17).
Hasil Tes Serologi!
§  Penilaian serologi dilakukan pada neonatus yang
lahir dari ibu yang terinfeksi COVID-19 dalam 4
studi kohort atau seri kasus dari China dan 1 dari
Italia.

§  Diantara jumlah total neonatus yang diuji

tersebut, 3,7% bayi yang diuji (3/82) positif untuk
antibodi IgM anti-SARS-CoV-2.
 DISKUSI
§  Metode yang digunakan untuk mendeteksi virus SARS-
CoV-2 yaitu melalui pemeriksaan RT-PCR swab
nasofaring.
§  Dalam tinjauan sistematis ini, peneliti menentukan bahwa
penularan virus dari ibu ke janin dapat terjadi pada sekitar
3,2% dari ibu yang terinfeksi pada trimester ketiga.
§  Terdapat juga hasil yang serupa pada proporsi gabungan
positif dari hasil swab nasofaring antara studi dari China
(2%) dan studi di luar China (3,5%). Tingkat kepositifan
RNA SARS-CoV-2 ini juga serupa dengan sampel
plasenta (7,7%) dan darah tali pusat (2,9%).
Cont..

§  Fakta bahwa serologi IgM juga dalam kisaran yang serupa

(3,7%) memberikan dukungan bahwa penularan vertikal
terjadi pada trimester ketiga, meskipun pada sebagian
kecil wanita hamil.
§  Hasil sejalan ditemukan pada laporan kasus oleh Vivanti
et al yang menemukan RNA dan protein virus SARS-
CoV-2 dalam plasenta, cairan ketuban, dan sampel darah
neonatus saat lahir yang memperkuat dugaan terjadinya
transmisi vertikal di dalam rahim.
 DISKUSI
§  Karena teratogenisitas dan morbiditas janin yang terkait dengan
infeksi virus lain seperti Zika dan Rubella, transmisi vertikal
tetap menjadi perhatian pada COVID-19.
§  Meskipun sebagian besar bayi yang dilahirkan dalam laporan
ini tidak mengalami morbiditas dan mortalitas yang signifikan
karena sebagian besar persalinan terjadi di trimester ke-3.
§  Penularan transplasenta patogen infeksius mengalami
peningkatan frekuensi seiring bertambahnya usia kehamilan,
sedangkan efek merugikan pada janin meningkat bila infeksi itu
terjadi di pada awal masa kehamilan.

§  Oleh karena itu, peneliti berasumsi bahwa COVID-19 mungkin

juga memiliki efek merugikan yang serupa ketika infeksi terjadi
pada awal kehamilan.
 DISKUSI
§  Efek tidak langsung terhadap janin juga menjadi perhatian
utama pada infeksi COVID-19.
§  COVID-19 menyebabkan kerusakan endotel sistemik yang
merupakan predisposisi dari hipertensi. Dimana gangguan
hipertensi dalam kehamilan dicurigai terjadi akibat malperfusi
vaskular.
§  COVID-19 juga menyebabkan hiperkoagulabilitas dan
pembentukan trombus lokal. Wanita hamil merupakan populasi
yang sangat rentan mengalami hiperkoagulasi.
§  Dalam tinjauan sistematis ini, peneliti menemukan beberapa
studi kohort dan laporan kasus yang menggambarkan hubungan
antara infeksi COVID-19 pada ibu dan bukti terjadinya
malperfusi plasenta, terutama kerusakan pembuluh darah dan
trombus intervili.
 DISKUSI
§  Standar pemeriksaan untuk mendeteksi COVID-19 adalah melalui
deteksi RNA virus dengan RT-PCR.
§  Penelitian yang menilai kemampuan kinerja tes RT-PCR pada
pasien dengan COVID-19 menggunakan berbagai sumber à
Spesimen hidung, bronchoalveolar lavage, feses, darah, dan urin,
sensitivitas untuk deteksi COVID-19 berturur-turut adalah 63%,
93% , 29%, 1%, dan 0%.
§  Untuk meningkatkan sensitivitas dan mengurangi tingkat negatif
palsu, diperlukan tes pelengkap seperti serologi.
§  Dalam tinjauan sistematis ini, Positive Rate IgM pada neonatus
yang diuji adalah 3,7%. Kinerja yang dilaporkan dari pengujian
antibodi IgM perinatal menunjukkan sensitivitas 70,2% hingga
88,2% dan spesifisitas 96,2% hingga 99%, meskipun pengalaman
dengan tes IgM pada infeksi kongenital lainnya menunjukkan hasil
positif palsu.
CRITICAL APPRAISAL
 VALIDITY
Section A: Are the Result of the Review Valid

Did the review adress a clearly focused [v] Yes

question? [] Can’t Tell
[] No

Tinjauan sistematis ini memiliki pertanyaan penilitian yang jelas, yakni

seberapa besar perkiraan transmisi vertikal COVID-19 pada neonatus
yang baru lahir berdasarkan deteksi dini RNA virus SARS-CoV-2 yang
diambil dari berbagai sumber spesimen biologis dan hasil tes serologi.

Did the authors look for the right type of [v] Yes
papers? [] Can’t Tell
[] No

Peneliti secara khusus mencari studi kohort, seri kasus, dan laporan
kasus dari wanita hamil dengan diagnosis COVID-19 yang mencakup
informasi hasil tes RNA virus SARS-CoV-2 pada janin atau neonatus.
Is it Worth Continuing?

Did you think all the important, relevant [v] Yes

studies were included? [] Can’t Tell
[] No

Database ditelusuri menggunakan kombinasi kosakata terkontrol dan

istilah free-text untuk SARS-CoV-2, COVID-19, coronavirus,
Coronaviridae, kehamilan, janin, bayi, ibu-ke-anak, ibu-ke-bayi, ibu-
janin, penularan virus, penularan penyakit, dan transmisi vertikal. Hasil
pencarian terbatas pada abstrak berbahasa Inggris. Artikel bahasa
asing hanya disertakan jika terjemahan tersedia mengingat waktu yang
terbatas. Bibliografi diperhatikan untuk mengidentifikasi studi tambahan
yang relevan. Studi disertakan bila menggunakan bahasa Inggris yang
berfokus pada perkembangan infeksi COVID-19 pada janin dan
neonatus.
Did the review’s authors do enough to assess [v] Yes
quality of the included studies? [] Can’t Tell
[] No

Setiap kohort atau seri kasus yang disertakan dilakukan uji kualitas
dengan skala Newcastle-Ottawa yang dimodifikasi. Hal ini dikumpulkan
kedalam 5 item mengenai karakteristik kualitas studi. Penulis
menganggap kualitas laporan baik (risiko rendah bias) ketika 5 kriteria
terpenuhi, kualitas laporan sedang bila 4 kriteria terpenuhi, dan buruk
(risiko tinggi bias) ketika hanya 3 atau kurang dari kriteria yang
terpenuhi.
If the result of the review have been [v] Yes
combined, was it reasonable to do so? [] Can’t Tell
[] No

Dalam tinjauan ini, penulis membagi menjadi laporan kasus, kohort atau
seri kasus. Dari semua penelitian, total 27/936 sampel swab nasofaring
memiliki hasil positif, 2/26 sampel plasenta dengan hasil positif, 1/34
sampel darah tali pusat memiliki hasil positif, 3/31 sampel feses/rektal
memiliki hasil positif, dan 3/82 serologi neonatal hasil positif, sedangkan
dari urin dan amnion cairan sampel tidak ada sampel yang
menunjukkan hasil positif. Sehingga semua studi yang disertakan dalam
tinjauan sistematis ini memiliki metodologi yang sama dan hasil
penelitian juga memiliki kesamaan.

Conclusion : This review is valid

 IMPORTANT
Section B: What are the result

What are the overall results of the review?

Berdasarkan metode pengujian yang paling umum untuk SARS-CoV-2,

yaitu pengujian RT-PCR swab nasofaring, penulis menentukan bahwa
penularan virus dari ibu ke janin dapat terjadi pada sekitar 3,2% ibu
yang terinfeksi pada trimester ketiga.

How precise are the results?

Interval kepercayaan 95% untuk hasil keseluruhan adalah 2,2-4,3 yang

berarti jika kita mengambil 100 sampel sekitar 95 sampel akan
mencakup rata-rata populasi riil. Jadi penelitian ini mewakili populasi
sampel.

Conclusion : This review is important

 APPLICABLILITY
Section C : Will the results help locally

Can the results be applied to the local [v] Yes

population? [] Can’t Tell
[] No

Ulasan ini mencakup laporan dari beberapa negara termasuk Cina,

Amerika Serikat, Inggris, Italia, dan Spanyol, membuat hasilnya lebih
umum.
Were all important outcomes considered? [v] Yes
[] Can’t Tell
[] No

Penulis menentukan penularan virus dari ibu ke janin dapat terjadi pada
sekitar 3,2% dari ibu yang terinfeksi pada trimester ketiga. Beberapa
penelitian yang termasuk dalam ulasan ini menunjukkan transmisi
transplasenta SARS-CoV-2 menemukan RNA virus dan protein dalam
plasenta serta dalam cairan ketuban dan sampel darah neonatus saat
lahir. Namun tetap saja, infeksi janin hanya bisa ditentukan secara pasti
dengan ditemukannya SARS-CoV-2 di jaringan janin.
Are the benefits worth the harm and costs? [v] Yes
[] Can’t Tell
[] No

Penelitian ini dimaksudkan untuk mendeteksi penularan vertikal pada

wanita hamil dengan COVID-19 ke janin, karena dikhawatirkan dapat
menyebabkan teratogenik dan morbiditas pada janin, sama halnya
dengan infeksi virus lainnya (seperti Zika dan Rubella). Pada infeksi
COVID-19 dapat merangsang terjadinya hiperkoagulability yang
mengakibatkan gangguan perfusi vaskular pada wanita hamil dan
menyebabkan hipertensi pada kehamilan yang terkait dengan kondisi
ibu dan bayi yang buruk (misalnya prematuritas dan gangguan
pertumbuhan). Ini menyebabkan hasil penelitian menjadi lebih
menguntungkan daripada bahaya dan biaya.

Conclusion : This review could be applied

TERIMAKASIH