Percobaan Acak Calon Vaksin Influenza Quadrivalent Tidak Aktif dibandingkan

Vaksin Influenza Trivalen pada Anak Usia 3-17 Tahun

Joseph B. Domachowske, Heidemarie Pankow-Culot, Milagros Bautista, Yang Feng, Carine Claeys, Mathieu
Peeters, Bruce L. Innis, and Varsha Jain

Abstrak

Latar Belakang. Dua garis turunan influenza B yang berbeda secara antigenik telah dikirkulasi sejak tahun
2001, namun vaksin trivalen influenza (TIV) mengandung 1 antigen influenza B, yang berarti
ketidaksesuaian garis keturunan dengan vaksin sering terjadi. Kami menilai kandidat vaksin influenza
quadrivalent (QIV) yang tidak aktif yang mengandung garis keturunan B dan TIV pada anak-anak sehat
berusia 3-17 tahun.

Metode Anak-anak secara acak 1: 1: 1 untuk menerima QIV atau 1 dari 2 TIV (baik garis keturunan B /
Victoria atau B / Yamagata; N = 2738). Tes penghambatan hemaglutinasi dilakukan 28 hari setelah 1 atau
2 dosis pada anak-anak prima dan tidak diperdebatkan, masing-masing. Noninferiority imunologis QIV vs
TIV terhadap strain yang dibagi, dan superioritas terhadap strain B-line-alternatif didasarkan pada titrasi
rata-rata geometris (GMT) dan tingkat serokonversi. Reaktogenisitas dan keamanan juga dinilai

Hasil. Noninferioritas terhadap strain yang dibagi dan superioritas terhadap strain B-lineage alternatif
ditunjukkan untuk QIV vs TIV. QIV sangat imunogenik; tingkat serokonversi adalah 91,4%, 72,3%, 70,0%,
dan 72,5% terhadap A / H1N1, A / H3N2, B / Victoria, dan B / Yamagata, masing-masing. Reaktogenisitas
dan keamanan QIV konsisten dengan TIV.

Kesimpulan. QIV vs TIV menunjukkan imunogenisitas superior untuk strain B tambahan tanpa
mengganggu respon imun terhadap strain bersama. QIV dapat menawarkan perlindungan yang lebih baik
terhadap influenza B pada anak-anak dibandingkan dengan vaksin trivalen saat ini.

Kata kunci: pediatrik, noninferiority, quadrivalent, influenza musiman, superioritas, trivalen

Anak-anak berada pada peningkatan risiko infeksi influenza dibandingkan dengan populasi umum, dan
influenza dikaitkan dengan tingkat penyakit serius yang relatif tinggi pada anak-anak usia prasekolah [1-
5]. Di antara jenis virus influenza, influenza A umumnya dianggap mewakili masalah kesehatan
masyarakat terbesar, namun beban influenza B pada anak-anak sangat besar. Rawat inap terkait influenza
dan komplikasi seperti miositosis lebih sering terjadi pada anak-anak yang terinfeksi influenza B daripada
dengan influenza A [6-8].

Vaksinasi influenza tahunan adalah metode yang paling efektif untuk mencegah influenza dan komplikasi
yang terkait, dan vaksin influenza trivalen meliputi 2 strain influenza A (A / H1N1, A / H3N2) dan 1 strain
influenza B, dipilih menggunakan ramalan berbasis pengawasan [9]. Dua garis keturunan influenza B yang
berbeda secara antigen (B / Yamagata dan B / Victoria) muncul secara global pada manusia pada awal
1980-an dan telah beredar bersama di Amerika Serikat sejak tahun 2001 [10]. Namun, vaksin influenza
trivalen memberikan perlindungan reaktif silang terbatas atau tidak sama sekali antara 2 garis keturunan
influenza B [11]. Selain itu, di Amerika Serikat, vaksin trivalen musiman tidak cocok untuk garis keturunan
influenza B yang bersirkulasi dalam 5 dari 10 musim influenza antara tahun 2001 dan 2010 dan di Eropa
tidak cocok dalam 4 dari 8 musim antara 2003 dan 2010 [12-14]. Mengingat beban infeksi influenza B dan
tingkat ketidaksesuaian garis-B dengan vaksin trivalen, pada bulan Februari 2012, Organisasi Kesehatan
Dunia (WHO) merekomendasikan strain B dari kedua garis keturunan untuk dimasukkan dalam vaksin
quadrivalent untuk digunakan pada musim 2012/2013 di Belahan Bumi Utara [15].

Di sini kami melaporkan Fase III, secara acak, penelitian double-blind dari kandidat vaksin quadrivalent
split viron influenza (QIV) yang tidak aktif yang mengandung kedua garis keturunan B dibandingkan
dengan 2 vaksin influenza trivalent inaktif (TIV) yang tidak aktif pada anak-anak berusia 3-17 tahun. Tujuan
dari penelitian ini adalah untuk menguji noninferiority imunologis dari QIV vs TIV terhadap strain influenza
A dan B yang dibagi, dan superioritas terhadap influenza B dari QIV vs TIVs yang mengandung strain B-
lineage alternatif. QIV juga dinilai pada anak-anak berusia 6-35 bulan sebagai kelompok label terbuka yang
terpisah.

METODE

Desain dan Subjek

Fase III, double-blind, acak, multicenter ini dilakukan untuk menilai imunogenisitas, reaktogenisitas, dan
keamanan QIV vs TIV pada anak usia 3-17 tahun. Ada juga kelompok label terbuka untuk menilai QIV pada
anak usia 6-35 bulan. Studi ini dilakukan di Republik Ceko, Prancis, Jerman, Filipina, dan Amerika Serikat
(Clinicaltrials.gov NCT00287469).

Anak-anak memenuhi syarat untuk dimasukkan jika mereka berusia 6 bulan hingga 17 tahun dan berada
dalam kesehatan yang stabil; anak-anak dengan penyakit kronis memenuhi syarat untuk dimasukkan
kecuali ada bukti kelainan fungsi paru, kardiovaskular, hati, atau ginjal yang signifikan. Anak-anak
dikeluarkan jika mereka telah menerima vaksinasi influenza musiman terdaftar atau investigasi dalam
waktu 6 bulan atau produk investigasi dalam 30 hari sebelum dosis vaksin studi pertama. Kriteria eksklusi
lainnya adalah riwayat sindrom Guillain-Barré dalam 6 minggu dari TIV sebelumnya, hipersensitif terhadap
vaksin influenza atau komponennya, tertekan kekebalan, dan penerimaan imunoglobulin atau produk
darah dalam 3 bulan sebelum vaksinasi.

Anak-anak yang dianggap "prima" menerima 1 dosis kandidat atau vaksin kontrol, dan mereka yang
dianggap "tidak siap" menerima 2 dosis kandidat atau vaksin kontrol yang diberikan 28 hari terpisah;
Status priming didasarkan pada rekomendasi US Advisory Committee on Immunization Practices [16].
Anak-anak berusia <9 tahun dianggap prima jika mereka telah menerima setidaknya 1 dosis vaksin
monovalen A / H1N1 2009 atau memiliki infeksi A / H1N1 2009 yang dikonfirmasi laboratorium selama
musim influenza sebelumnya, dan juga telah menerima 2 dosis trivalen vaksin musiman (setidaknya 1
bulan terpisah) selama musim influenza sebelumnya, atau setidaknya 1 dosis vaksin musiman trivalen
sebelum musim influenza sebelumnya. Anak-anak berusia <9 tahun yang tidak memenuhi definisi prima
dianggap tidak dipermasalahkan.

Informed consent tertulis diperoleh dari orang tua / wali semua anak. Studi ini dilakukan sesuai dengan
pedoman Good Clinical Practice, Deklarasi Helsinki, dan peraturan lokal yang berlaku. Semua dokumen
studi disetujui oleh Dewan Peninjau Institusi yang sesuai.

Vaksin, Pengacakan, dan Blinding

Kandidat QIV mengandung influenza A / H1N1 (A / California / 7/2009) dan A / H3N2 (A / Victoria /
210/2009) dan B / Brisbane / 60/2008 (garis keturunan B / Victoria) seperti yang direkomendasikan oleh
WHO untuk Musim 2010/2011 di Belahan Bumi Utara, dan B / Brisbane / 3/2007 (garis keturunan B /
Yamagata), yang telah direkomendasikan untuk musim 2008/2009. TIV mengandung strain influenza A
yang sama dengan kandidat QIV, dan B / Brisbane / 60/2008 (garis keturunan B / Victoria) [Fluarix ™] atau
B / Brisbane / 3/2007 (garis keturunan B / Yamagata). Vaksin split virion yang tidak aktif adalah bebas
thimerosal, mengandung 15 ug setiap antigen hemagglutinin, dan diproduksi oleh GlaxoSmithKline
Vaccines di Dresden, Jerman.

Daftar pengacakan dihasilkan oleh GlaxoSmithKline Vaksin, Wavre, Belgia. Pengacakan pada anak-anak
berusia 3-17 tahun dilakukan dalam rasio 1: 1: 1 untuk QIV, TIV-B / Victoria (TIV-Vic), atau TIV-B /
Yamagata (TIV-Yam), dan alokasi pengobatan pada setiap studi Situs dilakukan menggunakan sistem
berbasis internet yang menyeimbangkan kelompok berdasarkan strata umur (3-8 tahun dan 9-17 tahun).
Algoritma pengacakan menggunakan prosedur prosedur minimalisasi untuk negara, pusat, dan
penerimaan vaksin influenza sebelumnya (status priming).

Semua vaksin disajikan sebagai suspensi tidak berwarna dan sedikit opalescent dalam jarum suntik gelas
berisi 1 dosis (0,5 mL); dalam penelitian acak, semua orang tua / wali peserta / wali, peneliti, dan personel
studi dibutakan mengenai alokasi vaksin. Pada kelompok label terbuka, vaksin diberi label isi. Data
serologis tidak tersedia selama untuk simpatisan atau personel studi; pengujian laboratorium tidak
mengetahui alokasi vaksin, dan mengkodekan subyek yang terkait dengan setiap sampel. Vaksin diberikan
secara intramuskuler di paha anterolateral (subjek berusia <12 bulan) atau di deltoid.

Imunogenisitas

Sampel darah dikumpulkan sebelum vaksinasi (hari 0) dan 28 hari setelah dosis vaksin akhir, yaitu hari ke
28 pada anak-anak prima yang menerima 1 dosis, dan hari ke-56 pada anak-anak yang tidak menikah yang
menerima 2 dosis. Titer antibodi dinilai menggunakan uji hemaglutinasi-inhibisi (HI) (cutoff titer ≥1: 10),
dilakukan di laboratorium GlaxoSmithKline Vaccines 'menggunakan prosedur standar [17].

Parameter imunogenisitas yang dihitung adalah titer rata-rata geometris (GMT), laju seroproteksi (SPR;
proporsi dengan titer pascakondensasi ≥1: 40), laju serokonversi (SCR; proporsi dengan titer antibodi
<1:10 pada awal dan dengan titer pasca-vaksinasi ≥1: 40 , atau titer prevaccination dari ≥1: 10 dan ≥4 kali
lipat pasca-vaksinasi peningkatan titer), dan faktor seroconversion (SCF; rata-rata geometris dari rasio
antara titer HI resipinasi dan pasca-resiproksi resipinasi). Subjek dengan titer antibodi HI ≥1: 10 dianggap
seropositif.

Reaktogenisitas dan Keamanan

Reaktogenisitas dan keamanan dinilai dalam penelitian acak (usia 3-17 tahun) dan kelompok label terbuka
(usia 6–35 bulan). Orang tua / wali subjek menggunakan kartu buku harian untuk merekam tempat
suntikan yang diminta dan kejadian buruk umum (AE) selama 7 hari setelah vaksinasi. AE di tempat injeksi
adalah nyeri, kemerahan, dan pembengkakan, dan AE umum adalah demam, mudah marah / rewel,
mengantuk, dan kehilangan nafsu makan (usia ≤5 tahun) atau demam, sakit kepala, kelelahan, gejala
gastrointestinal, nyeri sendi, nyeri otot, dan menggigil (usia> 5 tahun). Demam didefinisikan sebagai suhu
oral / aksila ≥37,5 ° C atau suhu rektal ≥38 ° C. Intensitas gejala yang diminta dinilai (0–3); gejala grade 1
didefinisikan sebagai tidak mengganggu aktivitas normal, dan gejala grade 3 didefinisikan sebagai
mencegah aktivitas normal (kemerahan grade 3 dan pembengkakan: diameter> 50 mm; demam grade 3:
suhu> 39 ° C).

AE yang tidak diminta dicatat selama 28 hari setelah masing-masing vaksinasi, dan efek samping serius
(SAE) dan efek samping medis yang diderita (MAE) dicatat selama 6 bulan setelah vaksinasi. AE yang tidak
diminta dikodekan menggunakan Kamus Medis untuk Kegiatan Regulasi. Semua gejala situs injeksi yang
diajukan dianggap terkait dengan vaksinasi, dan peneliti memberikan penilaian kausalitas untuk AE umum
yang diminta dan AE yang tidak diminta.

Tujuan

Dalam studi acak anak-anak berusia 3-17 tahun, tujuan konfirmasi utama adalah untuk mengevaluasi non-
inferioritas GMT dan SCRs 28 hari setelah dosis vaksin vaksin terakhir untuk QIV vs TIV-Vic dan TIV-Yam
dikumpulkan terhadap strain influenza A, dan QIV vs TIV-Vic melawan B / Victoria, dan QIV vs TIV-Yam
melawan B / Yamagata (yaitu, strain bersama). Tujuan konfirmasi sekunder adalah untuk mengevaluasi
superioritas GMT dan SCR 28 hari setelah dosis vaksin terakhir untuk QIV vs TIV-Vic terhadap B /
Yamagata, dan QIV vs TIV-Yam terhadap B / Victoria (yaitu strain B-lineage alternatif) . Tujuan sekunder
lebih lanjut adalah untuk menggambarkan GMT, SCR, SPR, dan SCF 28 hari setelah dosis vaksin akhir
masing-masing vaksin dan untuk menggambarkan reaktivitas dan keamanan masing-masing vaksin.

Tujuan dari kelompok label terbuka adalah untuk menggambarkan parameter imunogenisitas, dan
reaktogenisitas dan keamanan setelah vaksinasi dengan QIV pada anak-anak berusia 6-35 bulan.

Analisis Statistik

Ukuran sampel 2.700 anak usia 3-17 tahun diperkirakan memberikan 750 anak yang dapat dievaluasi per
kelompok, menghasilkan kekuatan keseluruhan> 90% untuk menunjukkan tujuan utama noninferiority
dari QIV vs TIV untuk strain bersama, diperkirakan menggunakan PASS, 1 -sisi 2-sampel sisi untuk
perbedaan rata-rata untuk rasio GMT dan uji-1-sisi dalam perbedaan proporsi untuk SCR (keduanya 1-sisi
α = 2,5%). Target dalam kelompok label terbuka adalah 300 anak berusia 6–35 bulan untuk menyediakan
255 anak yang dapat dievaluasi.

GMT yang disesuaikan diperkirakan menggunakan model ANCOVA yang dipasang pada log10 pasca-
vaksinasi titer HI yang diubah termasuk pengobatan sebagai efek tetap dan titer dasar sebagai kovariat.
Perbedaan SCR dan CI 2 sisi 95% dari perbedaan SCR dihitung setelah mencocokkan regresi logistik pada
SCR, termasuk kelompok vaksin sebagai efek tetap dan titer awal sebagai kovariat. Tujuan noninferioritas
dan superioritas yang dikonfirmasi dianalisis secara berurutan: (1) Imogogenisitas noninferior dari QIV vs
TIV untuk strain yang dibagi ditunjukkan jika batas atas dari 95% CI 2 sisi untuk rasio GMT yang disesuaikan
dari TIV / QIV tidak melebihi 1,5, dan batas atas CI 2 sisi 95% untuk perbedaan SCR (TIV dikurangi QIV)
tidak melebihi 10,0%; (2) Imogogenisitas superior dari QIV vs TIV untuk strain B-garis turunan alternatif
ditunjukkan jika batas bawah dari 95% CI 2 sisi pada rasio GMT yang disesuaikan (QIV / TIV-Vic dan QIV /
TIV-Yam) adalah> 1.0, dan batas bawah dari CI 2 sisi 95% untuk perbedaan SCR (QIV dikurangi TIV-Vic atau
TIV-Yam) adalah> 0,0%.

Dalam studi acak, parameter imunogenisitas dideskripsikan oleh kelompok vaksin, dan GMT juga
dideskripsikan dikelompokkan berdasarkan umur (3–8 dan 9–17 tahun) dan status priming. Pada
kelompok label terbuka, parameter imunogenisitas dijelaskan setelah vaksinasi QIV. Hasil imunogenisitas
ditabulasi dengan 95% CI. Analisis imunogenisitas dilakukan pada kohort imunogenisitas per protokol
termasuk anak-anak yang memenuhi kriteria kelayakan, mematuhi protokol, dan untuk siapa data
tersedia pada titik waktu evaluasi.

AE yang diminta dan tidak diminta ditabulasi dengan 95% CI. Analisis reaktogenisitas dan keamanan
dilakukan pada kohort total yang divaksinasi.

HASIL

Sebanyak 3027 anak-anak terdaftar, dimana 915, 912, dan 911 masing-masing menerima QIV double-
blind, TIV-Vic, atau TIV-Yam, dan 277 menerima QIV label terbuka; total 2933 anak menyelesaikan studi
(Gambar (Gambar 1) .1). Anak pertama didaftarkan pada 4 Oktober 2010, dan kontak penelitian terakhir
adalah pada 15 Juni 2011. Demografi seimbang antara kelompok-kelompok dalam penelitian acak (Tabel
(Tabel1) .1). Ulasan riwayat medis yang dilaporkan mengungkapkan bahwa total 160 anak (5,3%) memiliki
kondisi kronis, termasuk asma (n = 134), penyakit kardiovaskular (n = 11), penyakit ginjal (n = 4), diabetes
tipe I ( n = 3), penyakit hematologis (n = 5), dan sindrom bawaan (n = 3).

Imunogenisitas

Analisis Konfirmasi

Tujuan utama dari respon antibodi HI noninferior dari QIV vs TIV untuk strain vaksin yang dibagi
ditunjukkan berdasarkan rasio GMT yang disesuaikan dan perbedaan SCR 28 hari setelah dosis vaksin
terakhir. Untuk QIV vs TIV-Vic dan TIV-Yam (dikumpulkan), batas atas dari 95% CI untuk rasio GMT yang
disesuaikan dan perbedaan SCR terhadap A / H1N1 masing-masing adalah 1,15% dan 1,86%, dan terhadap
A / H3N2 adalah 1,05 % dan 2,86%, masing-masing; batas atas dari CI 95% untuk rasio GMT yang
disesuaikan dan perbedaan SCR untuk QIV vs TIV-Vic terhadap B / Victoria masing-masing adalah 1,09%
dan 2,98%, dan vs TIV-Yam terhadap B / Yamagata adalah 1,18% dan 2,65% masing-masing.

Respons antibodi HI terhadap galur-galur B garis-alternatif lebih unggul untuk QIV vs masing-masing TIV.
Batas bawah CI 95% untuk perbedaan GMT dan SCR yang disesuaikan untuk QIV vs TIV-Vic terhadap B /
Yamagata masing-masing adalah 2,36% dan 30,87%, dan untuk QIV vs TIV-Yam untuk B / Victoria adalah
2,63% dan 35,78 %, masing-masing.

Setiap vaksin menimbulkan respons imun yang kuat terhadap masing-masing strain vaksin pada anak usia
3-17 tahun (Tabel (Tabel 2) .2). Pada 28 hari setelah vaksinasi terakhir pada anak usia 3-17 tahun pada
kelompok QIV, SPR terhadap A / H1N1 dan A / H3N2 masing-masing adalah 96,6% dan 98,0%, dan
terhadap B / Victoria dan B / Yamagata adalah 97,3% dan 99,2 %, masing-masing. Dalam kelompok TIV,
SPR terhadap A / H1N1 dan A / H3N2 masing-masing adalah 96,9% -97,1% dan 96,5% -97,8%, dan terhadap
B / Victoria adalah 96,6% (cocok) dan 79,8% (garis keturunan alternatif), dan terhadap B / Yamagata
adalah 99,6% (cocok) dan 94,4% (garis keturunan alternatif). QIV menghasilkan lebih dari 2 kali lipat lebih
tinggi tanggapan antibodi HI rata-rata vs setiap TIV untuk strain influenza B dari garis turunan alternatif,
yang diterjemahkan ke dalam perbedaan SCR absolut minimal 35,0%. GMT pasca vaksinasi yang diamati
terhadap strain vaksin pada anak berusia 3-8 tahun serupa dengan yang pada anak berusia 9-17 tahun
terlepas dari status priming, selain dari GMT untuk antigen B / Yamagata, di mana anak-anak usia 9-17
tahun memiliki titer pra dan pasca vaksinasi yang sedikit lebih tinggi (Gambar (Gambar 2) .2). QIV juga
imunogenik pada anak usia 6-35 bulan, meskipun GMT lebih rendah daripada yang diamati pada kelompok
yang lebih tua; SPR ≥71,4%, SCR ≥68,1%, dan SCF ≥9,7 (Tabel (Tabel2) .2). Tampaknya tidak ada perbedaan
besar dalam respon imun berdasarkan jenis kelamin atau oleh status priming dalam kelompok QIV dan
TIV.

Reaktogenisitas dan Keamanan

AE yang diminta ditunjukkan pada Gambar 33

Anak-anak Berusia 3-17 Tahun

Selama 7 hari pasca vaksinasi setelah dosis 1, nyeri di tempat suntikan adalah AE di tempat suntikan yang
paling sering dijumpai dengan QIV (43,7%) dan TIV (40,3% -42,4%). AE umum yang paling sering diminta
pada anak-anak berusia 3-5 tahun adalah mengantuk (QIV, 17,2%; TIV, 12,4% -13,6%) dan mudah marah
(QIV, 16,8%; TIV, 13,4% -14,3%), dan pada anak usia 6-17 tahun, kelelahan (QIV, 19,7%; TIV 15,5% -18,5%),
sakit kepala (QIV, 16,3%; TIV, 15,2% -19,2%), dan sakit otot (QIV, 17,5%; TIV, 15,8% –16.0%). Setelah dosis
kedua QIV atau TIV, frekuensi gejala yang diminta serupa dengan yang diamati setelah dosis pertama.
Setelah QIV atau TIV tingkat 3 solusinya tempat injeksi (≤1.6% dan ≤1.8%, masing-masing) dan umum
(≤1.5% dan ≤1.4%, masing-masing) gejala jarang terjadi.

Selama 28 hari periode pasca-vaksinasi dalam kelompok QIV, TIV-Vic, dan TIV-Yam, 284/915 (31,0%),
305/912 (33,4%), dan 308/911 (33,8%) anak-anak, masing-masing, dilaporkan AE yang tidak diminta, yang
paling umum adalah nasofaringitis pada kelompok QIV (5,4%), TIV-Vic (6,6%), dan TIV-Yam (7,0%). Selama
tindak lanjut 6 bulan, dalam kelompok QIV, TIV-Vic, dan TIV-Yam, masing-masing 271 (29,6%), 278
(30,5%), dan 303 (33,3%) anak-anak, mengalami MAE. Dua puluh satu anak mengalami 27 SAE, termasuk
8 (0,9%) anak-anak dalam kelompok QIV, dan 6 (0,7%) dan 7 (0,8%) anak-anak dalam kelompok TIV. Tidak
ada SAE yang dianggap terkait vaksin oleh penyidik. Ada 1 kematian karena kecelakaan kendaraan
bermotor.

Anak-anak Berumur 6–35 Bulan

Selama 7 hari pasca vaksinasi setelah dosis 1, frekuensi rasa sakit, kemerahan, dan pembengkakan masing-
masing adalah 33,9%, 30,3%, dan 15,9%, dan gejala umum yang paling sering diminta adalah lekas marah
(28,5%), kantuk. (23,8%), dan kehilangan nafsu makan (20,2%); frekuensi kejadian yang diminta adalah
serupa setelah dosis pertama dan kedua selain demam grade 3 masing-masing 2,5% dan 5,4%. Selain
demam, tingkat situs injeksi kelas 3 dan kejadian umum masing-masing adalah ≤1.8% dan ≤2.9%.

Selama 28 hari periode pasca-vaksinasi, 167/277 (60,3%) anak-anak melaporkan AE yang tidak diminta,
yang paling umum adalah nasofaringitis (13,4%). Selama 6 bulan masa tindak lanjut, 171 (61,7%) anak-
anak mengalami MAE, termasuk 2 kasus kejang demam (satu selama infeksi virus 16 hari setelah dosis 1,
dan 1 selama episode otitis media 98 hari setelah dosis 2 ). Sembilan anak (3,2%) mengalami 18 SAE, dan
tidak ada yang dianggap terkait vaksinasi oleh penyidik.

PEMBAHASAN

Fase III ini, secara acak, studi double-blind pada anak-anak berusia 3-17 tahun menunjukkan bahwa
imunogenisitas lebih rendah untuk QIV vs TIV terhadap strain vaksin bersama dan lebih unggul untuk QIV
vs TIV untuk strain B-lineage alternatif. Pada kelompok label terbuka, QIV juga imunogenik terhadap
semua 4 strain vaksin pada anak usia 6–35 bulan. Reaktogenisitas dan keamanan QIV konsisten dengan
profil TIV pada anak yang lebih muda dan lebih tua, menunjukkan bahwa formulasi dengan tambahan 15
μg antigen influenza B tidak mengganggu keamanan. Noninferiority dan superioritas kandidat QIV vs TIV
terhadap strain bersama dan strain B tambahan, masing-masing, mendukung penggunaan QIV untuk
vaksinasi terhadap influenza musiman pada anak-anak berusia lebih dari 3 tahun sebagai strategi untuk
berpotensi meningkatkan perlindungan terhadap influenza B.

Ada kebutuhan yang jelas untuk berpindah dari vaksin trivalent ke quadrivalent termasuk kedua garis
keturunan influenza B karena hal ini dapat mengurangi beban influenza musiman [18]. Pada anak-anak,
influenza B dikaitkan dengan morbiditas dan rawat inap yang substansial dan dilaporkan menjadi
penyebab kematian influenza yang tidak proporsional [6, 19-24]. Sebagai contoh, di Amerika Serikat
selama musim 2010/2011, meskipun influenza B hanya menyumbang 26% dari infeksi, 44 dari 115 (38%)
kematian terkait influenza pada anak-anak dikaitkan dengan influenza B [25]. Selain itu, analisis
terintegrasi sebelumnya dari trivalent live attenuated influenza vaksin (LAIV) studi pada anak-anak yang
tidak menikah yang berusia 6 bulan hingga 6 tahun, menunjukkan bahwa efektivitas vaksin terhadap
influenza B adalah 86%, 55%, dan 31% jika vaksin B strain dibandingkan dengan Strain B yang lazim adalah
garis keturunan yang sama, varian drift-garis keturunan yang sama, atau garis keturunan alternatif,
masing-masing [11]. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa kandidat yang tidak aktif QIV dapat
mengatasi ketidakcocokan garis keturunan influenza B dan berpotensi meningkatkan perlindungan. QIV
adalah imunogenik pada anak berusia 3-17 tahun, dengan SCRs 91,4%, 72,3%, 70,0%, dan 72,5% terhadap
A / H1N1, A / H3N2, B / Victoria, dan B / Yamagata, masing-masing.

Vaksin influenza hanya imunogenik sedang pada anak-anak <3 tahun yang memiliki paparan sebelumnya
terbatas untuk vaksin dan virus, dan 2 dosis vaksin direkomendasikan pada anak-anak yang naif-vaksin
influenza usia 6 bulan hingga 8 tahun untuk mencapai titer antibodi pelindung [19 ] Memang, vaksin baru
dan strategi vaksinasi diperlukan untuk meningkatkan perlindungan terhadap influenza pada bayi dan
balita. Dengan demikian, lengan label terbuka penelitian kami dilakukan untuk menghasilkan data
percontohan imunogenisitas dan keamanan QIV pada anak-anak berusia 6-35 bulan sebelum uji coba
Tahap III konfirmasi. Kami menunjukkan bahwa QIV memunculkan tanggapan kekebalan yang kuat
terhadap semua 4 jenis vaksin dengan SCR 78,0%, 68,5%, 68,1%, dan 82,3%, masing-masing terhadap
influenza A / H1N1, A / H3N2, B / Victoria, dan B / Yamagata. dengan demikian mendukung
pengembangan lebih lanjut dari QIV pada anak-anak yang sangat muda.

Penambahan 15 ug antigen ke vaksin trivalen memiliki potensi untuk mempengaruhi reaktivitas dan
keamanan. Dalam penelitian kami, profil reogenisitas QIV konsisten dengan TIV pada anak yang lebih
besar, dan tidak ada masalah keamanan utama yang muncul pada bayi. Nyeri di tempat injeksi adalah AE
yang paling sering diminta pada anak yang lebih muda dan lebih tua dengan masing-masing vaksin. Tingkat
demam> 39 ° C pada anak usia 6–35 bulan adalah 2,54% (dosis 1) dan 5,4% (dosis 2), yang sedikit lebih
sering daripada anak-anak berusia 3-5 tahun (0% -1,3%) . Secara keseluruhan, acara kelas 3 jarang terjadi,
dan SAE dalam kelompok QIV konsisten dengan kelompok TIV.

Keterbatasan utama dari penelitian ini adalah bahwa data imunogenisitas tidak memberikan informasi
tentang besarnya perlindungan terhadap penyakit influenza B. Meskipun QIV menimbulkan titer antibodi
terhadap strain B yang ditambahkan yang lebih unggul dari TIV dan yang melebihi level yang dianggap
protektif, manfaat klinis QIV vs TIV tetap harus ditetapkan. Setelah QIV digunakan dalam program
vaksinasi tahunan, dampaknya pada pencegahan dan pengendalian influenza dapat dievaluasi lebih lanjut
dalam uji efektivitas yang dilakukan selama beberapa musim.

Paparan alami terhadap virus influenza adalah faktor pembaur yang potensial karena anak-anak terdaftar
antara awal Oktober dan pertengahan Desember 2010, dan sampel darah diambil hingga pertengahan
Februari 2011. Di Amerika Serikat dan Eropa, aktivitas influenza meningkat pada Desember 2010 dan
memuncak pada awal Februari 2011, dengan virus A / California / 7/2009 (A / H1N1) mendominasi di
Eropa dan virus A / H3N2 mendominasi di Amerika Serikat [26, 27]. Virus influenza B, terutama dari garis
keturunan B / Victoria, juga beredar luas di Eropa dan Amerika Serikat [26, 27]. Paparan alami selama
penelitian tidak dapat dikecualikan, namun efek pada titik akhir konfirmasi imunogenisitas cenderung
terbatas karena sebagian besar sampel darah (sekitar 95%) diambil sebelum musim puncak, risiko pajanan
diharapkan <10% , dan penelitian dikendalikan, yang berarti bahwa paparan akan serupa di kedua
kelompok vaksin.

Singkatnya, QIV memberikan imunogenisitas noninferior terhadap strain bersama, dan imunogenisitas
superior terhadap strain B tambahan dibandingkan dengan TIV pada anak-anak berusia 3-17 tahun. Dalam
studi acak, dan kelompok label terbuka (anak-anak berusia 6-35 bulan), QIV menimbulkan respons
antibodi yang kuat terhadap semua 4 jenis vaksin. Hasil ini menunjukkan bahwa QIV dapat mencegah
ketidakcocokan garis keturunan influenza B dan berpotensi meningkatkan perlindungan terhadap
influenza B. Hasil imunogenisitas dan keamanan mendukung peralihan dari TIV ke QIV pada anak usia 3-
17 tahun.