baru The

England Journal
of
Medicine

artikel asli

bifosfonat Penggunaan dan Atypical Fraktur femoralis Shaft

Jörg Schilcher, MD, Karl Michaëlsson, MD, Ph.D., dan Per Aspenberg, MD, Ph.D.
Dari Departemen Eksperimental dan Clinical Medicine, Fakultas Ilmu Kesehatan, Linköping University, Linköping (JS,
PA); dan Departemen Surgi- kal Ilmu, Bagian Ortopedi, dan Uppsala Clinical Research Center, Universitas Uppsala,
Uppsala (KM) - baik di Swedia. Permintaan alamat cetak ulang Dr Aspenberg di Departemen Eksperimental dan
Clinical Medicine,-faktor ulty Ilmu Kesehatan, Linköping Uni- hayati, SE-581 85 Linköping, Swedia, atau
per.aspenberg@liu.se.
Drs. Schilcher dan Michaëlsson kontribusinya usikan sama untuk artikel ini.
Artikel ini (10,1056 / NEJMoa1010650) terakhir diperbaharui pada 9 Agustus 2012, di NEJM .org.
N Engl J Med 2011; 364: 1728-1737. Copyright © Massachusetts Medical Society 2011.
n engl j med 364; 18 nejm.org mungkin 5, 2011

Abstrak
Latar Belakang Studi menunjukkan hasil yang bertentangan mengenai kelebihan kemungkinan resiko fraktur
atipikal poros femoralis yang terkait dengan penggunaan bifosfonat.
Metode Di Swedia, 12.777 wanita usia 55 tahun atau lebih tua menderita patah tulang femur pada tahun 2008. Kami
meninjau radiografi 1234 dari 1271 wanita yang memiliki subtrochan- teric atau poros fraktur dan mengidentifikasi
59 pasien dengan fraktur atipikal. Data pada obat-obatan dan kondisi hidup bersama diperoleh dari pendaftar
nasional. Risiko relatif dan mutlak patah tulang atipikal yang terkait dengan penggunaan bifosfonat diperkirakan
dengan menggunakan analisis kohort nasional. 59 pasien kasus juga dibandingkan dengan 263 pasien kontrol yang
memiliki subtrochanteric atau poros patah tulang biasa.
Hasil Risiko relatif usia disesuaikan fraktur atipikal adalah 47,3 (95% confidence interval [CI], 25,6-87,3) dalam
analisis kohort. Peningkatan risiko absolut adalah 5 kasus per 10.000 pasien-tahun (95% CI, 4-7). Sebanyak 78%
dari pasien kasus dan 10% dari kontrol telah menerima bifosfonat, sesuai dengan rasio multivariable- odds yang
disesuaikan dari 33,3 (95% CI, 14,3-77,8). Risiko adalah independen dari kondisi yang ada co- dan penggunaan
bersamaan obat lain dengan efek yang dikenal pada tulang. Durasi penggunaan dipengaruhi risiko (rasio odds per
100 dosis harian, 1,3; 95% CI, 1,1-1,6). Setelah penarikan obat, risiko berkurang sebesar 70% per tahun sejak
penggunaan terakhir (rasio odds, 0,28; 95% CI, 0,21-0,38).
Kesimpulan analisis nasional berbasis populasi ini mungkin meyakinkan bagi pasien yang menerima bifosfonat.
Meskipun ada prevalensi tinggi penggunaan phonate bisphos- saat ini di antara pasien dengan patah tulang atipikal,
risiko absolut itu kecil. (Didanai oleh Dewan Riset Swedia.)
1728
The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 17 Januari 2017. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain
menggunakan tanpa izin. Copyright © Massachusetts Medical Society 2011. Seluruh hak cipta.
 Bisfosfonat Penggunaan dan Atypical Fraktur B
isphosphonates porosis risiko, fraktur dengan kalangan tahan lama mengurangi pasien yang menguntungkan dengan
keseluruhan osteo fect.1 ef- Namun, karena bifosfonat mengurangi remodeling tulang, mereka mungkin
"membekukan" kerangka, melenguh al akumulasi microcracks dari waktu ke waktu, menyebabkan patah tulang
kelelahan (juga disebut stres fraktur) 0,2 kelelahan fraktur dikenal dalam rekayasa chanical saya-, dan mereka terjadi
dengan usia dan kelebihan dalam banyak bahan. Mereka hasil dari propagasi lambat retak, sehingga penampilan
aneh. Pada tulang, penampilan mereka dikarakterisasikan dengan sebuah garis fraktur lurus berjalan perpen-
dicularly kepada pasukan tractional. Fraktur tersebut tidak jarang pada atlet, dan jika mereka tidak mengungsi,
mereka sembuh perlahan-lahan dengan pembentukan tulang eksternal minor, sering muncul sebagai Ening tebal-
kortikal.
Fraktur stres pada tulang kompak terjadi pada situs dengan stres tensional tinggi, seperti korteks lateral poros
femoralis proksimal; situs ini sesuai dengan lokasi yang dilaporkan bisphos- phonate terkait fractures.2-11 atipikal
Dalam hal likasikan pub- melaporkan bahwa rahasia fraktur femoralis sebagai fraktur stres atau patah tulang
nonstress sesuai dengan penampilan radiografi mereka, di antara pasien yang dirawat di pusat tersier, fraktur stres
seperti (biasa disebut atipikal fraktur femur, istilah yang digunakan di sini) lebih umum pada pasien yang menerima
bifosfonat dibandingkan pada mereka yang melakukan not.3,7 sebagian besar pasien yang menerima bifosfonat
Perlakuan dan yang memiliki fraktur atipikal tidak, bagaimanapun, juga menerima obat lain, glukokortikoid
terutama sistemik dan proton-pump inhibitor. Temuan ini telah mendorong saran bahwa kedua jenis obat, selain
menjadi-ing penanda kondisi hidup bersama, adalah impor- kontributor tant dengan risiko pengembangan
fractures.9,10 femoralis atipikal
Sebaliknya, hubungan antara atipikal patah tulang dan penggunaan bifosfonat tidak ditampilkan dalam kohort
nasional analisis berdasarkan identifikasi registri "atipikal" patah tulang femur atau dalam percobaan acak di mana
klasifikasi fraktur berdasarkan radiologis reports.12-14 mungkin bahwa baik serangkaian kasus yang bi - ased atau
registry studi dan penelitian secara acak tidak mengidentifikasi jumlah yang cukup patah tulang atipikal akurat.
Kami meninjau grafik radio dari semua subtrochanteric dan poros patah tulang femur yang terjadi pada tahun 2008
di seluruh popu-
n engl j med 364; 18 nejm.org mungkin 5, 2011
lation dari Swedia. Linkage individu dari kasus mendatang pecahan untuk pendaftar nasional diperbolehkan kedua
analisis kohort nasional dan studi kasus-kontrol berbasis populasi untuk menjelaskan hubungan tween patah tulang
femur atipikal dan penggunaan nate bisphospho-.
Metode
Studi Populasi Pada tahun 2008, menurut National Swedia Pa- rawat Register, 12.777 wanita usia 55 tahun atau
lebih tua menderita patah tulang femur (1 Gambar.). Dari wanita ini, 1.271 memiliki chanteric atau poros subtro-
femoralis fraktur (International Classifi- kation Penyakit, 10 Revisi [ICD-10] kode diagnosis S722 atau S723 dengan
eksternal-penyebab kode W [yaitu, tidak termasuk jenis acci- transportasi lekuk]). Radiografi digital dari 1.234
pasien diperoleh dari rumah sakit yang terlibat. Sisanya 37 pasien kasus dikeluarkan penyebab menjadi- dari kualitas
cukup dari radiografi (30 pasien) atau karena radiografi tidak tersedia (7 pasien). Studi ini disetujui oleh komite
etika regional, dan pasien yang terdaftar tanpa persetujuan yang diperoleh.
1234 radiografi ditinjau dan diklasifikasikan menurut pola patah tulang, seperti yang dijelaskan di bawah ini.
Setelah patah tulang yang Classi fied, data tentang penggunaan narkoba dan rawat inap dan perawatan rawat jalan
diperoleh dari pendaftar dari Swedia Nasional Dewan Kesehatan dan Kesejahteraan. Swedia Ditetapkan Obat
Register berisi data tentang semua resep dibagikan ke seluruh penduduk Swedia (sekitar 9 juta di- habitants) dari
Juli 2005 dan seterusnya. Swedia Pasien Register Nasional mengandung debit di- agnoses untuk rawat inap di
Swedia, dengan cakupan plete com- sejak 1.987,15 registry ini juga berisi data tentang kunjungan rawat jalan sejak
tahun 2001. Communication plete keterkaitan antara pendaftar adalah mungkin melalui penggunaan nomor
identifikasi pribadi diberikan kepada semua warga negara Swedia.
Klasifikasi Fraktur Pasien yang diidentifikasi dalam National Swed- ish Pasien Register sebagai memiliki
subtrochanteric atau poros fraktur dikategorikan ke dalam empat kelompok besar. Kelompok pertama termasuk 47
pasien dengan fraktur stres khas yang melintang di sisi lateral tanpa fragmen menengah, bersama-sama dengan
penebalan korteks lateral pada
The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 17 Januari 2017. Untuk penggunaan pribadi saja . Tidak
lain menggunakan tanpa izin. Copyright © Massachusetts Medical Society 2011. Seluruh hak cipta.
1729
 1521131 Perempuan 55 tahun atau lebih tua pada tahun 2008 yang memenuhi syarat untuk studi, penggunaan
bifosfonat, 5%
4664 telah trochan- teric patah 6254 Telah femoral-
1351 Telah subtrochanteric atau poros
435 Memiliki distal patah tulang leher
patah tulang dari setiap penyebab,
patah tulang penggunaan bifosfonat, 17 %
1271 telah patah tulang karena jatuh dan termasuk dalam dibutakan radiografi klasifikasi
37 Apakah dikeluarkan karena radiografi
tidaktersedia atau yang buruk kualitas 912 telah patah tulang yang tidak relevan untuk
perbandingan dengan stres patah tulang 625 telah patah tulang trochanterica atau condylar 238 patah tulang
Memiliki terkait dengan implan
16 memiliki fraktur patologis 24 patah tulang femur-neck memiliki
9 tidak memiliki patah tulang femur
73 memiliki jenis lain patah tulang
59 telah patah tulang atipikal, penggunaan bifosfonat, 78%
263 memiliki patah tulang kontrol, penggunaan bifosfonat, 10%
Gambar 1. Identifikasi Stres ( atipikal) Fraktur dalam Studi Kependudukan.
situs fraktur. Fraktur tidak melibatkan trokanterika atau daerah condylar. Femur tidak memiliki implan, dan fraktur
tidak logika patologis. Kelompok kedua terdiri dari 12 pasien dengan fraktur stres diduga. Patah tulang ini adalah
sama seperti yang dijelaskan dalam kelompok pertama, tetapi tanpa penebalan yang jelas dari korteks lateral atau
dengan fragmen fraktur perantara yang terpisah. Kelompok ketiga termasuk 263 pasien kontrol dengan patah tulang
yang tidak tampak fraktur stres tetapi relevan untuk perbandingan dengan fraktur stres. Tak satu pun dari patah
tulang poros yang melintang di sisi lateral, dan tidak ada keterlibatan trochanterica atau condylar, kecuali untuk
ekstensi fraktur kecil trokanterika. Tidak ada implan atau fraktur patologis. Kelompok keempat termasuk 912 pasien
dengan patah tulang yang tidak relevan untuk perbandingan dengan stres pecahan
1730
The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 17 Januari 2017. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain
menggunakan tanpa izin. Copyright © Massachusetts Medical Society 2011. Seluruh hak cipta.
Obat
baru Inggris jurnal
dari
12.777 patah tulang Memiliki femur, penggunaan bifosfonat, 11%
tulisan. Fraktur ini, 625 dikaitkan dengan keterlibatan utama dari trokanter atau dyle con- distal, 238 dikaitkan
dengan implan, dan 16 yang patologis. Kelompok terakhir ini juga termasuk 24 patah tulang femur-leher dan 9 patah
tulang yang tidak femoralis.
Selama revisi artikel ini, sebuah dokumen konsensus diterbitkan di mana stres fraktur tanpa penebalan kortikal
didefinisikan sebagai "atypical." 16 Oleh karena itu kami menganalisa dua kelompok pertama bersama-sama
(Gambar. 1).
Setelah selesai analisis kami, kami meninjau semua laporan radiologis rutin. Laporan-laporan ini disebutkan
fraktur melintang di 23 dari 59 pasien kasus dan kelelahan (juga disebut stres atau insufisiensi) fraktur atau patah
tulang tern-pola atipikal hanya 1 kasus pasien. Sisanya Men- gaimana disebutkan hanya lokasi patah tulang.
n engl j med 364; 18 nejm.org mungkin 5, 2011
bifosfonat Penggunaan dan Fraktur Atypical
Sebelum pengambilan informasi registri,
diperlakukan sebagai variabel kontinu dan di-kategori 72 dari
1.234 fraktur (termasuk 22
kategori-atipikal(<1,0 tahun , 1,0-1,9 tahun,
atau ≥2.0 tahun patah tulang) dipilih secara acak untuk reclassifi-
sejak akhir pengobatan). Penggunaan atau tidak digunakannya
kation oleh salah satu penulis yang tidak di-
glukokortikoid sistemik, estrogen-pengganti terbentuk sekitar
kategorisasi sebelumnya atau
ther APY, selektif modulator reseptor estrogen, jumlah patah
tulang atipikal dalam sampel. Ada
obat antiepilepsi, antidepresan, atau proton adalah perjanjian
lengkap antara duaClas
inhibitor pompadikategorikan ke dalam sifications terpisah.
variabel penanda. Penyakit yang didiagnosis sebelum patah tulang terjadi diidentifikasi dari Analisis Statistik
Nasional Swedia Pasien Register (sebagaiICD-10 Cohort
kodeStudy)dan didefinisikan sebagai hadir atau tidak hadir.
Semua 1,5 juta wanita yang 55 tahun
Dari data registri ini, Charlson comorbid- penduduk atau lebih
tua dan yang dari Swedia di
skor indeks ity itu calculated.18 Odds rasio dengan tahun 2008
menurut data dari Statistik Swedia
interval kepercayaan 95% adalah dihitung dengan cara
dimasukkan sebagai penduduk referensi dalam co-
regresi logistik tanpa syarat dan digunakan sebagai analisis hort.
Dari wanita ini, 83.311 menerima
tindakan dari asosiasi untuk risiko relatif bifosfonat dan 59
mengalami patah tulang atipikal.
fraktur atipikal dengan penggunaan bifosfonat. Umur-Age dibagi
menjadi strata 5 tahun, dan usia
rasio odds yang disesuaikan (dengan usia sebagai pasien terus
menerus yang lebih tua dari 90 tahun adalah
variabel) dan rasio odds tambahan disesuaikan ac- kategori
tambahan. Umur-bertingkat kejadian
cording untuk menggunakan atau tidak digunakannya
glukokortikoid dan proporsi patah tulang atipikal dihitung
dengan Charlson indeks komorbiditas skor (a kontinyu untuk
wanita yang menerima bifosfonat dan untuk
variabel ous) ditentukan. Odds rasio berubah perempuan dengan
tidak menggunakan dilaporkan bifosfonat;
sedikit setelah penyesuaian untuk penggunaan estrogen terapi
dari perhitungan ini digunakan untuk memperkirakan kedua
APY, agen antiepilepsi, antidepresan, atau usia-disesuaikan
risiko pro relatif dan risiko absolut
inhibitor ton-pompa. Kami juga melakukan fraktur atipikal
strati- (dengan 95% confidence intervals17)
fied analisis sesuai dengan penggunaan atau tidak digunakannya
dalam total populasi. Durasi
glukokortikoid bisphos-,penggunaan atau nonuse penggunaan
phonate pompa proton dan waktu karena penggunaan lalu adalah
inhibitor, atau usia, dengan tes homogenitas dipertimbangkan
dalam tiga kategori (<1,0 tahun, 1,0 untuk
antara strata.17 1,9 tahun, dan ≥2.0 tahun).
Selain itu, analisis kohort nasional serupa dilakukan,al
Hasilbeit dengan identifikasi registri hanya
luka catego- patah tulang femur menurutICD-10
kodeCohort Study, seperti yang dijelaskan oleh Abrahamsen et
al.12
Dari semua 12.777 wanita dengan fraktur femur, kami mengidentifikasi 59 dengan fraktur atipikal (Gbr. 1). Kasus-
Kontrol Studi
Proporsi kejadian fraktur atipikal Para pasien kasus dengan
fraktur atipikal yang com-
antara pengguna dan non pengguna bifosfonat dikupas dengan
263 pasien kontrol yang memiliki pecahan
di seluruh penduduk Swedia ditampilkan dalam tulisan di lokasi
yang sama. Untuk mengurangi risiko
Tabel 1. Usia-disesuaikan risiko relatif bias seleksi atipikal,
pasien kontrol ini adalahpilih-
frakturdengan penggunaan bifosfonat itu ed karena mereka wakil
dari popu-
47,3 (95% confidence interval [CI] , 25,6-87,3). lation pasien
dengan kerentanan yang mendasari untuk
Perbedaan risiko patah tulang atipikal menjadi- patah tulang.
Semua pajanan obat dianalisis diulang
pengguna tweendan non pengguna bifosfonat adalah lation
dengan tanggal fraktur. Penggunaan bifosfonat
5 kasus (95% CI, 4 sampai 7) per 10.000 pasien-tahun, sebelum
fraktur dikategorikan menurut
sesuai dengan jumlah rata-rata yang diperlukan untuk jenis
bifosfonat. Total durasi
 bahaya (yaitu, jumlah pengguna bifosfonat penggunaan
bifosfonat diperkirakan sesuai dengan
yang dibutuhkan untuk satu kasus fraktur terjadi) 2000 dosis
harian yang ditetapkan dari Juli 2005 sampai dengan tanggal
per tahun penggunaan. Risiko lebih tinggi dengan fraktur lagi,
tidak termasuk periode nonuse.
Durasipenggunaan. Sebagian besar pengguna bisfosfonat dengan
durasi penggunaan dianalisis baik sebagaikontinyu
patah tulang atipikalmemiliki riwayat penggunaan baru-baru ini.
variabel ous dan kategori (<1,0 tahun, 1-1,9
pengguna bifosfonat juga memiliki tahun
relativitas yang lebih tinggi, dan ≥2.0 tahun). Waktu sejak penggunaanterakhir
risiko tive fraktur registry-diidentifikasi dari
n engl j med 364; 18 nejm.org mungkin 5,
2011New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 17 Januari 2017. Untuk penggunaan pribadi saja . Tidak
lain menggunakan tanpa izin. Copyright © Massachusetts Medical Society 2011. Seluruh hak cipta.
1732
1731
Tabel 1. Risiko Atypical femoralis Patah Terkait dengan bifosfonat Gunakan selama 3 tahun (2005-2008)
Mendahului Fracture tersebut. *
Variabel
Umur-Disesuaikan Risiko Relatif (95% CI)
No. Age-Disesuaikan
KasusAbsolute Risk Wanita atipikal Fracture
(95% CI) Jumlah Kasus atipikal Patah Insiden mentah
no./10,000 pasien-yr
bifosfonat digunakan
Pernah 1, 437.820 13 0,09 1,0 (referensi)
Pernah 83.311 46 5,5 47,3 (25,6-87,3) 0,0005 (0,0004-0,0007)
durasi penggunaan
<1,0 thn 15.672 3 1,9 18,4 (5,3-64,3) 0,0002 (0,0000-0,0004)
1,0-1,9 thn 21.406 4 1.9 17,0 (5,7-50,7) 0,0002 (0,0000-0,0004)
≥2.0 yr 46.233 39 8,4 67,0 (35.8- 125,8) 0,0008 (0,0006-0,0011)
Waktu sejak penggunaan terakhir
<1,0 tahun 83311 42 5.0 42.9 (22,9-80,4) 0,0005 (0,0004-0,0007)
1,0-1,9 thn 70.036 1 0,1 3,5 (1,0-11,9) <0,0001 (0,0000-0,0000)
≥2.0 yr 75.583 3 0,4 3,2 (1,0-10,1) <0,0001 (0,0000-0,0001)
* CI menunjukkan interval kepercayaan.
hip (risiko relatif, 1,32; 95% CI, 1,25-1,40), wilayah subtrochanteric saja (risiko relatif, 1,80; 95% CI, 1,50-2,17),
dan poros femoralis (risiko tive, 3,83; 95% CI , 3,08-4,78) dibandingkan dengan orang yang tidak menerima
bifosfonat (Tabel 2). Setelah pengecualian dari patah tulang yang tidak relevan dan patah tulang atipikal di
subtrochanteric dan poros daerah dengan review kami radiografi, risiko relatif jenis patah tulang (yaitu, di kontrol
dalam studi kasus-kontrol kami) adalah 1,27 (95% CI, 0,85 untuk 1.90) - perkiraan serupa dengan patah tulang
pinggul (Tabel 2).
Kasus-Kontrol Studi Karakteristik dari peserta penelitian yang tercantum pada Tabel 3. pasien kasus dengan fraktur
atipikal yang lebih muda dari pasien kontrol. Pasien kasus juga lebih jarang pengguna pressants antide- dan kurang
mungkin telah menderita osteoporosis atau hip fraktur sebelumnya, bahkan setelah penyesuaian untuk perbedaan
usia. Sebuah proporsi yang lebih besar dari pengguna bifosfonat (kedua kasus dan kontrol) telah menerima coids
glucocorti- sistemik dan memiliki diagnosis osteoporosis atau penyakit sendi flammatory in.
Dari pasien kasus, 78% telah menerima phonates bisphos- (81% dari wanita dengan fraktur stres dan 67% dari
wanita dengan fraktur stres diduga), dibandingkan dengan 10% dari kontrol
The New England Journal of Medicine Download dari NEJM .org pada 17 Januari 2017. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak
lain menggunakan tanpa izin. Copyright © Massachusetts Medical Society 2011. Seluruh hak cipta.
Obat
baru Inggris
jurnal
(Tabel 4). Temuan ini sesuai dengan rasio multi variabel-disesuaikan kemungkinan 33,3 (95% CI, 14,3-77,8),
dengan perkiraan yang sama bagi perempuan yang telah menerima alendronate dan risedronate. Tidak ada patah
tulang atipikal dikaitkan dengan etidronate, tetapi hanya sedikit perempuan menerima bifosfonat ini. Pada saat resep
terbaru, akhiri bisphospho- yang didominasi diambil seminggu sekali (dalam 83% dari wanita) atau harian. Tak satu
pun dari pasien menerima suntikan.
Risiko fraktur atipikal lebih tinggi dengan durasi meningkatnya penggunaan bifosfonat, dengan rasio odds 1,3
(95% CI, 1,1-1,6) per 100 dosis harian yang ditentukan. Risiko ini adalah ap--kira 10 kali lebih tinggi tingkat normal
risiko dalam 2 tahun pertama penggunaan dan 50 kali lebih tinggi setelahnya (Tabel 4). Data tidak menunjukkan
bahwa risiko terus meningkat dengan durasi yang lebih lama pengobatan. Di Swedia, pasien memperbaharui resep
mereka setiap 3 bulan. Oleh karena itu, dalam analisis tambahan, kami dikecualikan perempuan yang menerima
resep untuk bifosfonat selama masa 3 bulan pertama setelah mulai Swedia Ditetapkan Obat Register untuk
spesifiknya cifically mengevaluasi hubungan pada wanita yang memiliki paparan obat untuk 2,0-2,9 tahun. Dari
perempuan, 14 dari 17 adalah pasien kasus dengan atypi- patah tulang kal, sesuai dengan rasio multivariable- odds
yang disesuaikan dari 61,7 (95% CI, 14,0-272,6).
n engl j med 364; 18 nejm.org mungkin 5, 2011
bifosfonat Penggunaan dan Atypical Fraktur
n engl j med 364; 18 nejm.org mungkin 5, 2011
1733
The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 17 Januari 2017 . Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak
lain menggunakan tanpa izin. Copyright © Massachusetts Medical Society 2011. Seluruh hak cipta.
Tabel 3. Karakteristik Pasien Kasus dan Kontrol. *
Variabel Kasus Pasien (N = 59) Kontrol (N = 263)
Pengguna bifosfonat (N = 46)
non pengguna dari Bifosfonat (N = 13)
Pengguna bifosfonat (N = 26)
non pengguna dari bifosfonat (N = 237)
Age─- yr 75,1 ± 9,5 76,2 ± 11,9 80,0 ± 8,0 83,7 ± 9,4
Drug digunakan - tidak ada. (%)
Glukokortikoid 17 (37) 2 (15) 11 (42) 26 (11)
Estrogen 12 (26) 3 (23) 5 (19) 42 (18)
Selective estrogen-reseptor modulator 0 0 0 0
Antidepresan 6 (13 ) 3 (23) 11 (42) 79 (33)
agen antiepilepsi 4 (9) 1 (8) 2 (8) 19 (8)
Proton-pump inhibitor 18 (39) 5 (38) 11 (42) 61 (26 )
diagnosis Sebelumnya - tidak ada. (%)
Setiap fraktur 18 (39) 4 (31) 13 (50) 104 (44)
osteoporosis fraktur 7 (15) 3 (23) 11 (42) 85 (36)
Hip fraktur 3 (7) 2 (15) 5 (19) 57 (24)
penyakit Muskuloskeletal 22 (48) 4 (31) 13 (50) 52 (22)
penyakit sendi inflamasi 3 (7) 0 3 (12) 1 (<1)
Osteoporosis 3 (7) 0 3 ( 12) 2 (1)
penyakit kardiovaskular 15 (33) 3 (23) 15 (58) 116 (49)
penyakit jantung iskemik 8 (17) 1 (8) 8 (31) 33 (14)
Stroke 2 (4) 0 0 24 (10)
gangguan endokrin 2 (4) 1 (8) 5 (19) 56 (24)
Diabetes mellitus 1 (2) 0 4 (15) 25 (11)
Cancer 7 (15) 1 (8) 3 (12) 28 (12)
neurologis gangguan 3 (7) 0 3 (12) 40 (17)
gangguan Jiwa 2 (4) 0 4 (15) 38 (16)
Ginjal atau penyakit kencing 8 (17) 2 (15) 5 (19) 72 (30)
penyakit gastrointestinal 9 (20) 4 (31) 8 (31) 61 (26)
penyakit pernapasan 4 (9) 1 (8) 6 (23) 37 (16)
nilai-nilai * Plus-minus adalah sarana ± SD.
Fraktur yang paling atipikal yang terkait dengan penggunaan phonate bisphos- terjadi dalam waktu 1 tahun
setelah resep terakhir. Ada penurunan 70% dalam risiko untuk setiap tahun sejak penggunaan terakhir
(multivariable- disesuaikan rasio odds, 0,28; 95% CI, 0,21-0,38). Pengurangan risiko adalah serupa jika akhiri
bisphospho- telah diresepkan untuk kurang dari 2 tahun (rasio odds, 0,45; 95% CI, 0,26-0,76) atau selama 2 tahun
atau lebih (rasio odds, 0,26; 95% CI, 0,19 untuk 0.35).
Hubungan antara risiko fraktur atipikal dan penggunaan bifosfonat tidak meningkat di kalangan pengguna
glukokortikoid atau proton-pump
1734
The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 17 Januari 2017. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain
menggunakan tanpa izin. Copyright © Massachusetts Medical Society 2011. Seluruh hak cipta.
Obat
baru Inggris jurnal
inhibitor
dibandingkan dengan non pengguna (lihat Tabel pada Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini
di NEJM.org). Peningkatan risiko yang terkait dengan penggunaan nate bisphospho- adalah sama untuk wanita yang
lebih muda dari 85 tahun dan orang-orang 85 tahun atau lebih tua.
Diskusi
analisis nasional berbasis populasi ini harus meyakinkan untuk pengguna bifosfonat. Meskipun ada prevalensi tinggi
penggunaan bifosfonat saat ini di antara pasien dengan atypi-
n engl j med 364; 18 nejm.org 5 Mei 2011
bifosfonat Penggunaan dan Atypical Fraktur
Tabel 4. Odds Rasio untuk Atypical femoralis Fraktur Terkait dengan bifosfonat Gunakan *
Case.pasien Variabel
(n = 59)
n engl j med 364; 18 nejm.org mungkin 5, 2011
Kontrol (n = 218) Odds Ratio (95% CI)
Umur-Disesuaikan multivariabel-Disesuaikan †
bifosfonat menggunakan
Pernah 13 195 1.0 (referensi) 1.0 (referensi)
Pernah 46 23 24,6 (11,3-55,5) 33,2 (13,6-80,9)
Jenis bifosfonat
Alendronate 38 16 31,2 (13,5-72,0) 36,8 (14,6-92,7)
Risedronate 6 4 15,5 (3,6-65,9) 32,4 (5,5 192,0)
Etidronat 0 4 NA NA
Ibandronate 2 0 NA NA
Risiko patah tulang per 100 dosis harian didefinisikan NA NA 1,4 (1,2-1,6) 1,3 (1,1-1,6)
Durasi penggunaan
<1,0 thn 3 6 6.0 (1,2-29,4) 9,9 ( 1,7-55,8)
1,0-1,9 thn 4 6 5.3 (1,2-23,6) 7,7 (1,6-36,2)
≥2.0 yr 39 11 47,7 (19,1-119,1) 52,0 (19,7-137,4)
Waktu sejak penggunaan terakhir
<1.0 thn 42 15 37.0 ( 15,8-86,9) 42,8 (16,8-108,9)
1,0-1,9 thn 1 3 2,8 (0,2-31,4) 5,7 (0,5-69,3)
≥2.0 yr 3 5 5,7 (1,1-30,0) 9,4 (1,7-52,6)
Risiko patah tulang per tahun sejak penggunaan terakhir NA NA 0,31 (0,23-0,41) 0,29 (0,22-0,40)
* NA tidak berlaku. † Variabel yang disesuaikan dengan usia (sebagai variabel kontinu), menggunakan atau tidak
digunakannya glukokortikoid, dan indeks skor Charlson (sebagai
variabel kontinu).
fraktur kal, besarnya risiko absolut
mirip dengan risiko patah tulang pinggul, indicat- kecil. Dengan
indikasi yang benar, manfaat
ing risiko dasar yang sama dan agak peningkatan pencegahan
fraktur dengan penggunaan bifosfonat
fraktur femur di subpopu- fraktur rawan ini akan sangat lebih
besar daripada risikofemoralis
lationatipikal.Penelitian sebelumnya mengandalkan data registri
atau fraktur (yaitu, angka yang dibutuhkan untuk treat14kehendak
catatanrumah sakit, sedangkan saat ini penyelidikan lebih rendah
dari angka yang dibutuhkan untuk menyakiti).
 tion digunakan reklasifikasi patah tulang menurut risiko tampaknya
tidak terkait dengan penggunaan
untuk radiografi. The classifi- radiografi spesifik glukokortikoid
sistemik dan obat lain dengan
kation penting, karena analisis kami menunjukkan bahwa efek
pada tulang dan independen dari coexist-
fraktur femoralis atipikal langka akan kondisi ing berlebihan dan
usia. Sebelumnya pop nasional
dibayangi oleh jenis patah tulang pada registry studi berbasis
modulasi dan percobaan acak memiliki
studi, menghambat deteksi asosiasi mereka hanya ditampilkan
spesifik sederhana kenaikan
tion dengan bifosfonat. risiko patah tulang femur dengan
bifosfonat
hasil kami tampak kontras dengan orang-orang dari use.12-14
sebuah Penggunaan klasifikasi registrisendiri
analisis ulangbaru-baru ini tiga trials14 acak di memungkinkan
kita untuk mengkonfirmasi ini results.12,13 in The
dimana 10 pasien dengan fraktur yang terletak risiko berkerut
fraktur femur, terlepas dari
pada poros femoralis atau daerah subtrochanteric adalah lokasi
fraktur, yang berhubungan dengan bis-
diidentifikasi dari laporan ahli radiologi '. Tidak menggunakan
hubungan fosfonat mungkin konsekuensi
untuk bifosfonat itu shown.14 The spesifik osteoporosis.12
Risiko relatif denganbisphos-
jenisfraktur tidak dilaporkan, dan kami menggunakan data yang
phonate antara kontrol kami yang telah radio
menunjukkan bahwa dalam kebanyakan kasus , rutin radiologis
fraktur didefinisikan secara logis dariporos femoralis
penilaiantidak mendeteksi fraktur atipikal
The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 17 Januari 2017. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain
menggunakan tanpa izin. Copyright © Massachusetts Medical Society 2011. Seluruh hak cipta.
1736
1735
mungkin pola. Jika diidentifikasi, patah tulang atipikal di
melibatkan proses yang lebih cepat. Bisphospho- ini 10
wanita mungkin akan menjadi sedikit,
akhiri menumpuk pada permukaan fraktur segera dan oleh
karena itu hasilnya tidak kongruen dengan
setelah pemberian dosis. Perawatan berkelanjutan sehingga
membuat data kami ini.
permukaan yang sangat tahan terhadap resorpsi, sedangkan Dalam
penelitian kami, para wanita yang menderita atypi-
pengobatan sebelumnya tidak. Oleh karena itu con- cal patah
tulang tampaknya tidak menjadi sangat lemah.
ceivable bahwa pengobatan bifosfonat berkelanjutan Mereka
memiliki frekuensi yang lebih rendah dariosteopo- sebelumnya
blokrenovasi retak ditargetkan, yang bisa patah tulang rotic dari
kontrol. Ada kemungkinan bahwa
tumbuh dan menyebabkan fraktur stres. Penjelasan ini, untuk
wanita dengan bifosfonat terkait
yang menyiratkan bahwapra tahan lama pelindung patah tulang
atipikal ef-, obat tidak pernah
fectsetelah bisfosfonat withdrawal1 tidak sebagai- jelaskan untuk
indikasi yang tepat. Namun, lebih
diasosiasikan dengan risiko sama abadi atipikal dari sepertiga
dari semua pasien yang menerimabisphos-,
fraktur berpendapat mendukung phonates use.16 intermiten
dalam penelitian ini menerima sistemik
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama,
glukokortikoid, yang merupakan indikasi yang benar untuk
desain observasional menghalangi kausal yang pasti di-
penggunaan profilaksis bifosfonat.
terpretation hasil. Meskipun demikian, penelitian kami We19 dan
investigators3 lainnya sebelumnya telah
desain menghalangi bias terkait dengan berbeda- data yang
disajikan mirip dengan hasil saat ini.
Penarikansajalah penggunaan bifosfonat dan kovariat penelitian
ini menambah literatur sebelumnya dengan
informasi. Kedua, penggunaan narkoba sebelum tahun 2005
adalah jumlah yang lebih besar dari kasus, perkiraan relatif dan
tidak diukur. Kami karena itu tidak untuk memperkirakan risiko
absolut, dan ketat berdasarkan populasi com-
kawin pola risiko dengan durasi yang lebih lama dari parisons
baik dengan pasien dengan jenis lain dari
penggunaan. Ketiga, hasil disesuaikan dengan hidup bersama
patah tulang-kondisi dan dengan populasi umum. Kami
tions dan penggunaan obat lain didasarkan pada analisis juga
dilakukan dari jenisbisphos-
analisis kasus-kontrolsaja. Keempat, penelitian ini adalah
phonate, durasi pengobatan, dan bagaimana
dilakukan pada wanita dan di Eropa Utara baru-baru ini obat itu
digunakan, dan dianalisis,
negara membatasi generalisasi untuk laki-laki dan kami
menganggap penggunaan bersamaan obat lain
lain etnis kelompok. Akhirnya, tidak ada data yang
memanfaatkan- dan hidup bersama kondisi. Telah diusulkan
dapat mengevaluasi apakah risiko fraktur atipikal yang
glukokortikoid dan inhibitor pompa proton
mendatang tergantung pada kepadatan tulang. cenderung untuk
berkontribusi pada risiko atipikal
Kami menyimpulkan bahwa risiko absolut patah tulang
atipikal, 3,9 tapi data kami menunjukkan bahwa ini tidak
fraktur terkait dengan bifosfonat untuk kasus ini.
pasien individu dengan risiko tinggi osteoporosis Risiko patah
tulang atipikal menurun lebih
patah tulang kecil dibandingkan dengan yang diuntungkan
dengan cepat setelah penghentian obat dari yang ex
efek resmi obat. pected, mengingat adanya berkepanjangan obat
Dr. Aspenberg laporan menerima biaya konsultasi dari Eli
Lilly dalam tulang. Pengamatan ini dan risiko meningkat selama tahun pertama pengobatan adalah sukar bagi kita
untuk berdamai dengan hipotesis etiologi itu
dan Amgen dan memberikan dukungan kepada lembaganya, Linköping Uni- hayati, dari Eli Lilly dan Amgen, serta memegang
saham di AddBIO , sebuah perusahaan berusaha untuk mengusahakan suatu metode untuk pelapisan bifosfonat implan yang akan
dimasukkan dalam tulang, dan patah tulang ini adalah konsekuensi dari peningkatan usia tulang kortikal karena berkurangnya ing
remodel-. Dengan demikian, peran patogenik bifosfonat
memegang paten untuk metode ini. Tidak ada potensi konflik kepentingan lain yang relevan dengan artikel ini dilaporkan.
Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
Referensi 1. Hitam DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al. Pengaruh melanjutkan atau menghentikan alen- dronate setelah 5 tahun
pengobatan: the Fracture Intervention Percobaan jangka panjang ketegangan Mantan (FLEX): uji coba secara acak. JAMA 2006;
296: 2927-38. 2. Neer RM. Keselamatan kerangka nate tiludro-. Tulang 1995; 17: Suppl: 501-503S. 3. Girgis CM, Sher D, Seibel
MJ. Fraktur femoralis atipikal dan penggunaan bifosfonat. N Engl J Med 2010; 362: 1848-9. 4. Ing-Lorenzini K, Desmeules J,
Plachta O, Suva D, Dayer P, Peter R. Low-energi
patah tulang femur yang terkait dengan
7. Lenart BA, Neviaser AS, Lyman S, et penggunaan jangka panjang dari bifosfonat: a
kasus
 al. Asosiasi rendah energi seri femoral dari sebuah rumah sakit universitas di Swiss.
patah tulang dengan bisfosfonat berkepanjangan Obat Saf 2009; 32: 775-85.
menggunakan: studi kasus kontrol. Osteoporos Int 5. Kwek EB, Goh SK, Koh JS, Png MA,
2009; 20: 1353-1362. Howe TS. An emerging pattern of subtro-
8. Neviaser AS, Lane JM, Lenart BA, chanteric stress fractures: a long-term com-
Edobor-Osula F, Lorich DG. Low-energy plication of alendronate therapy? Injury
femoral shaft fractures associated with 2008;39:224-31.
alendronate use. J Orthop Trauma 2008; 6. Lenart BA, Lorich DG, Lane JM. Atyp-
22:346-50. ical fractures of the femoral diaphysis in
9. Odvina CV, Levy S, Rao S, Zerwekh JE, postmenopausal women taking alendro-
Sudhaker Rao D. Unusual mid-shaft frac- nate. N Engl J Med 2008;358:1304-6.
tures during long term bisphosphonate
The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on January 17, 2017. For personal use only. Tidak lain
menggunakan tanpa izin. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
The
medicine new england journal
of
n engl j med 364;18 nejm.org may 5, 2011
Bisphosphonate Use and Atypical Fractures
13. Idem. Cumulative alendronate dose and the long-term absolute risk of subtro- chanteric and diaphyseal femur fractures: a
register-based national cohort analysis. J Clin Endocrin Metab 2010;95:5258-65. 14. Black DM, Kelly MP, Genant HK, et al.
Bisphosphonates and fractures of the sub- trochanteric or diaphyseal femur. N Engl J Med 2010;362:1761-71. 15. Calltorp J,
Adami HO, Aström H, et al. Country profile: Sweden. Lancet 1996; 347:587-94. 16. Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al. Atypical
subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Min-
n engl j med 364;18 nejm.org may 5, 2011 therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72:
eral Research. J Bone Miner Res 2010; 161-8.
25:2267-94. 10. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS,
17. Rothman K, Greenland S, Lash T. Mod- Maalouf
N, Gottschalk FA, Pak CY. Se-
ern epidemiology. 3rd ed. Philadelphia: Lip- verely
suppressed bone turnover: a poten-
pincott Williams & Wilkins, 2008. tial complication
of alendronate therapy.
18. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, J Clin
Endocrinol Metab 2005;90:1294-301.
MacKenzie CR. A new method of classify- 11.
Visekruna M, Wilson D, McKiernan
ing prognostic comorbidity in longitudi- FE.
Severely suppressed bone turnover
nal studies: development and validation. and atypical
skeletal fragility. J Clin Endo-
J Chronic Dis 1987;40:373-83. crinol Metab
2008;93:2948-52.
19. Schilcher J, Aspenberg P. Incidence of 12.
Abrahamsen B, Eiken P, Eastell R.
stress fractures of the femoral shaft in
Subtrochanteric and diaphyseal femur
women treated with bisphosphonate. Acta fractures
in patients treated with alendro-
Orthop 2009;80:413-5. nate: a register-based
national cohort study.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical
Society. J Bone Miner Res 2009;24:1095-102.
AN NEjM APP FOR
i
PHONE The NEJM Image Challenge app brings a popular online feature to the smartphone. Optimized for viewing on the
iPhone and iPod Touch, the Image Challenge app lets you test your diagnostic skills anytime, anywhere. The Image Challenge
app randomly selects from 300 challenging clinical photos published in NEJM, with a new image added each week. View an
image, choose your answer, get immediate feedback, and see how others answered. The Image Challenge app is available at the
iTunes App Store.
The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 17 Januari 2017. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain
menggunakan tanpa izin. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
1737