Sejak Januari 2020 Elsevier telah membuat pusat sumber daya COVID-19 dengan

informasi gratis dalam bahasa Inggris dan Mandarin tentang novel coronavirus COVID-

19. Pusat sumber daya COVID-19 dihosting di Elsevier Connect, situs

web berita dan informasi publik perusahaan.

Elsevier dengan ini memberikan izin untuk membuat semua penelitian terkait

COVID-19 yang tersedia di pusat sumber daya COVID-19 - termasuk konten

penelitian ini - segera tersedia di PubMed Central dan repositori publik lainnya,

seperti database COVID WHO dengan hak untuk penggunaan ulang dan analisis

penelitian tidak terbatas dalam bentuk apa pun atau dengan cara apa pun

dengan pengakuan dari sumber aslinya. Izin ini diberikan secara

gratis oleh Elsevier selama pusat sumber daya COVID-19
tetap aktif.
 Jurnal Internasional Agen Antimikroba 56 (2020) 105949

Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Jurnal Internasional Agen Antimikroba

beranda jurnal: www.elsevier.com/locate/ijantimicag

Hydroxychloroquine dan azithromycin sebagai pengobatan COVID-19:

hasil uji klinis non-acak label terbuka ✩

Philippe Gautret Sebuah , b , $ , Jean-Christophe Lagier Sebuah , c , $ , Philippe Parola Sebuah , b , Van Thuan Hoang Sebuah , b , d ,
Garis Meddeb Sebuah , Morgane Mailhe Sebuah , Barbara Doudier Sebuah , Johan Courjon e , f , g ,
Valérie Giordanengo h , Vera Esteves Vieira Sebuah , Hervé Tissot Dupont Sebuah , c , Stéphane Honoré saya , j ,
Philippe Colson Sebuah , c , Eric Chabrière Sebuah , c , Bernard La Scola Sebuah , c , Jean-Marc Rolain Sebuah , c ,
Philippe Brouqui Sebuah , c , Didier Raoult Sebuah , c , ∗
SebuahInfeksi IHU-Méditerranée, Marseille, Prancis
b Aix Marseille Univ, IRD, AP-HM, SSA, VITROME, Marseille, Prancis
c Aix Marseille Univ, IRD, APHM, MEPHI, Marseille, Prancis

d Universitas Kedokteran dan Farmasi Thai Binh, Thai Binh, Vietnam

e Infectiologie, Hôpital de l'Archet, Centre Hospitalier Universitaire de Nice, Nice, Prancis

f Université Côte d'Azur, Nice, Prancis

g U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire, C3M, Virulence Microbienne et Signalisation In fl ammatoire, INSERM, Nice, Prancis

h Departemen Virologi, Pusat Biologi dan Patologi, Centre Hospitalier Universitaire de Nice, 06200 Nice, Prancis

saya Service Pharmacie, Rumah Sakit Timone, AP-HM, Marseille, Prancis

j Laboratoire de Pharmacie Clinique, Universitas Aix Marseille, Marseille, Prancis

articleinfo abstrak

Editor: Dr. Po-Ren Hsueh Latar Belakang: Klorokuin dan hydroxychloroquine terbukti efektif pada SARS-CoV-2, dan dilaporkan efisien pada
Kata kunci: pasien COV-19 di Cina. Kami mengevaluasi efek hydroxychloroquine pada viral load pernapasan.
nCov-2019
SARS-CoV-2 Pasien dan metode: Pasien COVID-19 yang Dikonfirmasi Prancis disertakan dalam protokol satu lengan dari awal
COVID-19 Maret hingga 16 Maret th, untuk menerima 600mg hydroxychloroquine setiap hari dan viral load mereka di usap
Hydroxychloroquine nasofaring diuji setiap hari di pengaturan rumah sakit. Bergantung pada presentasi klinis mereka, azitromisin
Azitromisin
ditambahkan ke pengobatan. Pasien yang tidak diobati dari pusat lain dan kasus yang menolak protokol dimasukkan
Uji klinis
sebagai kontrol negatif. Ada dan tidak adanya virus pada inklusi Day6-post dianggap sebagai titik akhir.

Hasil: Enam pasien tidak bergejala, 22 mengalami gejala ISPA bagian atas dan delapan mengalami gejala ISPA
bagian bawah.
Dua puluh kasus dirawat dalam penelitian ini dan menunjukkan penurunan yang signifikan dari pembawa virus pada
inklusi pasca D6 dibandingkan dengan kontrol, dan durasi pembawa rata-rata jauh lebih rendah daripada yang dilaporkan di
litteratur untuk pasien yang tidak diobati. Azitromisin yang ditambahkan ke hydroxychloroquine secara signifikan lebih efisien
untuk eliminasi virus.
Kesimpulan: Meskipun ukuran sampelnya kecil, survei kami menunjukkan bahwa pengobatan hydroxychloroquine
secara signifikan dikaitkan dengan penurunan / hilangnya viral load pada pasien COVID-19 dan efeknya diperkuat
oleh azitromisin.
© 2020 Diterbitkan oleh Elsevier BV

1. Perkenalan

✩ Mengingat perannya sebagai Pemimpin Redaksi jurnal ini, Jean Marc Rolain tidak terlibat
dalam tinjauan sejawat artikel ini dan tidak memiliki akses ke informasi mengenai tinjauan Pada akhir Desember 2019, wabah penyakit yang muncul (COVID-19) karena
sejawatnya. Tanggung jawab penuh untuk proses peer-review untuk artikel ini telah virus korona baru (kemudian dinamai SARS-CoV-
didelegasikan kepada PR Hsueh. 2) dimulai di Wuhan, Cina dan dengan cepat menyebar di Cina dan luar negeri [1 , 2]
∗ Penulis yang sesuai.
. WHO menyatakan epidemi COVID-19 sebagai pandemi pada 12 Maret th 2020 [3] .
Alamat email: Didier.raoult@gmail.com (D. Raoult). Menurut sebuah penelitian Tiongkok baru-baru ini,
$ pekerjaan yang sama

https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
0924-8579 / © 2020 Diterbitkan oleh Elsevier BV
2 P. Gautret, J.-C. Lagier dan P. Parola dkk. / Jurnal Internasional Agen Antimikroba 56 (2020) 105949
sekitar 80% pasien datang dengan penyakit ringan dan tingkat fatalitas kasus
secara keseluruhan adalah sekitar 2,3% tetapi mencapai 8,0% pada pasien berusia
70 hingga 79 tahun dan 14,8% pada mereka yang berusia lanjut. ≥ 80 tahun [4] .
Namun, mungkin ada sejumlah pembawa asimtomatik penting dalam populasi,
dan dengan demikian angka kematian mungkin terlalu tinggi. Prancis sekarang
menghadapi gelombang COVID-19 dengan lebih dari 4.500 kasus, pada 14 Maret th
2020 [5] . Dengan demikian, ada kebutuhan mendesak akan pengobatan yang
efektif untuk mengobati pasien yang bergejala tetapi juga untuk mengurangi
durasi penyebaran virus untuk membatasi penularan di masyarakat. Di antara
obat kandidat untuk mengobati COVID-19, reposisi obat lama untuk digunakan
sebagai pengobatan antivirus merupakan strategi yang menarik karena
pengetahuan tentang profil keamanan, efek samping, posologi dan interaksi obat
sudah diketahui dengan baik. [6 , 7] .
Sebuah makalah baru-baru ini melaporkan efek penghambat remdesivir (obat
antivirus baru) dan klorokuin (obat antimalaria lama) pada pertumbuhan
SARS-CoV-2. in vitro, [ 8] dan uji klinis awal yang dilakukan pada pasien COVID-19
China, menunjukkan bahwa klorokuin memiliki efek yang signifikan, baik dalam
hal hasil klinis dan pembersihan virus, jika dibandingkan dengan kelompok
kontrol. [9 , 10] . Pakar China merekomendasikan agar pasien yang didiagnosis
dengan kasus COVID-19 pneumonia ringan, sedang dan berat dan tanpa
kontraindikasi terhadap klorokuin, diobati dengan klorokuin 500 mg dua kali
sehari selama sepuluh hari. [11] .
Hydroxychloroquine (analog chloroquine) telah dibuktikan memiliki aktivitas
anti-SARS-CoV. in vitro [ 12] . Profil keamanan klinis Hydroxychloroquine lebih baik
daripada chloroquine (selama penggunaan jangka panjang) dan memungkinkan
dosis harian yang lebih tinggi.
[13] dan memiliki lebih sedikit kekhawatiran tentang interaksi obat-obat [14] . Tim
kami memiliki pengalaman yang sangat komprehensif (lebih dari 20 tahun) dalam
berhasil merawat pasien dengan penyakit kronis akibat bakteri intraseluler
(demam Q karena Coxiella burnetii dan penyakit Whipple karena Tropheryma
whipplei) dengan pengobatan hydroxychloroquine jangka panjang (600 mg / hari
selama 12 sampai 18 bulan) [15 , 16] . Oleh karena itu, kami mulai melakukan uji
klinis yang bertujuan untuk menilai efek hydroxychloroquine pada pasien yang
terinfeksi SARS-CoV-2 setelah mendapat persetujuan dari Kementerian Kesehatan
Prancis. Dalam laporan ini kami menjelaskan hasil awal kami, dengan fokus pada
data virologi pada pasien yang menerima hydroxychloroquine dibandingkan
dengan kelompok kontrol.
2. Studi populasi dan Metode
2.1. Pengaturan
Studi yang sedang berlangsung ini dikoordinasikan oleh The Méditerranée
Infection University Hospital Institute di Marseille. Pasien yang diusulkan
pengobatan dengan hydroxychloroquine direkrut dan dikelola di pusat Marseille.
Kontrol tanpa pengobatan hydroxychloroquine direkrut di pusat Marseille, Nice,
Avignon dan Briançon, semuanya berlokasi di Prancis Selatan.
2.2. Pasien
Pasien rawat inap dengan COVID-19 yang dikonfirmasi dilibatkan dalam
penelitian ini jika mereka memenuhi dua kriteria utama: i) usia> 12 tahun;
ii) PCR mendokumentasikan pembawa SARS-CoV-2 dalam sampel nasofaring saat
masuk tanpa memandang status klinis mereka.
Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki alergi yang diketahui terhadap
hydroxychloroquine atau chloroquine atau memiliki kontraindikasi lain yang
diketahui untuk pengobatan dengan obat studi, termasuk retinopati, defisiensi
G6PD dan perpanjangan interval QT. Pasien menyusui dan hamil dikeluarkan
berdasarkan pernyataan mereka dan hasil tes kehamilan bila diperlukan.
2.3. Penjelasan dan persetujuan
Sebelum dimasukkan dalam penelitian, pasien yang memenuhi kriteria inklusi
harus memberikan persetujuan mereka untuk berpartisipasi dalam penelitian.
Persetujuan tertulis yang ditandatangani dan diinformasikan diperoleh dari
peserta dewasa ( ≥ 18 tahun) atau dari orang tua atau wali sah untuk anak di
bawah umur (<18 tahun). Dokumen informasi yang secara jelas menunjukkan
risiko dan manfaat yang terkait dengan partisipasi dalam penelitian diberikan
kepada setiap pasien. Pasien menerima informasi tentang status klinis mereka
selama perawatan terlepas dari apakah mereka berpartisipasi dalam penelitian
atau tidak. Mengenai identifikasi pasien, nomor penelitian ditetapkan secara
berurutan untuk memasukkan peserta, sesuai dengan kisaran nomor pasien yang
dialokasikan untuk setiap pusat penelitian. Studi ini dilakukan sesuai dengan
pedoman International Council for Harmonization of Technical Requirements for
Pharmaceuticals for Human Use (ICH) tentang praktik klinis yang baik, Deklarasi
Helsinki, dan prosedur operasi standar yang berlaku.
Protokol, lampiran, dan dokumentasi terkait lainnya diserahkan ke Badan
Keamanan Narkoba Nasional Prancis (ANSM) (2020-000890-25) dan ke Komite Etik
Prancis (CPP Ile de France) (20.02.28.99113) untuk ditinjau dan disetujui pada 5 th dan
6 th Maret, 2020, masing-masing. Uji coba ini terdaftar di EU Clinical Trials Register
dengan nomor 2020-000890-25.
2.4. Prosedur
Pasien terlihat pada awal untuk pendaftaran, pengumpulan data awal dan
pengobatan pada hari ke-0, dan sekali lagi untuk tindak lanjut harian selama
periode 14 hari. Setiap hari, pasien menerima pemeriksaan klinis standar dan jika
memungkinkan, sampel nasofaring diambil. Semua data klinis dikumpulkan
dengan menggunakan kuesioner standar. Semua pasien di pusat Marseille
diusulkan oral hydroxychloroquine sulfate 200 mg, tiga kali sehari selama sepuluh
hari (dalam fase awal ini, kami tidak mendaftarkan anak-anak dalam kelompok
pengobatan berdasarkan data yang menunjukkan bahwa anak-anak
mengembangkan gejala ringan COVID19 [4] ). Pasien yang menolak pengobatan
atau memiliki kriteria eksklusi, menjadi kontrol di pusat Marseille. Pasien di pusat
lain tidak menerima hydroxychloroquine dan menjadi kontrol. Pengobatan
simtomatik dan antibiotik sebagai ukuran untuk mencegah super infeksi bakteri
disediakan oleh para peneliti berdasarkan penilaian klinis. Hydroxychloroquine
disediakan oleh National Pharmacy of France berdasarkan permintaan nominatif.
2.5. Klasifikasi klinis
Pasien dikelompokkan ke dalam tiga kategori: asimtomatik, infeksi saluran
pernapasan atas (ISPA) saat datang dengan rinitis, faringitis, atau demam ringan
dan mialgia terisolasi, dan infeksi saluran pernapasan bawah (LRTI) saat datang
dengan gejala pneumonia atau bronkitis.
2.6. Uji PCR
SARS-CoV-2 RNA dulu dinilai oleh waktu sebenarnya balik
transkripsi-PCR [17] .
2.7. Dosis Hydroxychloroquine
Hydroxychloroquine asli telah diberi dosis dari sampel serum pasien oleh
UHPLC-UV menggunakan protokol yang dijelaskan sebelumnya
[18] . Puncak kromatogram pada waktu retensi 1,05 menit berhubungan dengan
metabolit hidroksikloroquin. Konsentrasi serum dari metabolit ini disimpulkan dari
absorpsi UV, sebagai
 P. Gautret, J.-C. Lagier dan P. Parola dkk. / Jurnal Internasional Agen Antimikroba 56 (2020) 105949
Tabel 1
Karakteristik populasi penelitian.
Umur (tahun) Jenis kelamin laki-laki
Berarti ± SD t nilai-p n (%)
Hydroxychloroquine 51.2 ± 18.7 - 1.95 0,06 9 (45,0)
pasien yang dirawat
(N = 20)
Kontrol pasien 37.3 ± 24.0 6 (37,5)
(N = 16)
Semua pasien (36) 45.1 ± 22.0 15 (41,7)
URTI: infeksi saluran pernapasan atas, LRTI: infeksi saluran pernapasan bawah
untuk konsentrasi hydroxychloroquine. Mempertimbangkan kedua konsentrasi
memberikan perkiraan konsentrasi hidroksikloroquin serum awal.
2.8. Budaya
Untuk semua pasien, 500 μL cairan yang dikumpulkan dari usap nasofaring
dilewatkan melalui filter sentrifugal berukuran pori 0,22 μm (Merck millipore,
Darmstadt, Jerman), kemudian diinokulasi dalam sumur dari lempeng mikro kultur
96 sumur, yang terdiri dari 4 sumur mengandung sel Vero E6 (ATCC CRL-1586)
dalam media kultur Minimum Essential Medium dengan 4% serum pedet janin dan
1% glutamin. Setelah sentri fi gasi pada 4.000 g, lempeng mikro diinkubasi pada
37 ° C. Pelat diamati setiap hari untuk bukti efek sitopatogenik. Deteksi dugaan
virus dalam supernatan dilakukan dengan menggunakan SU5000 SEM (Hitachi)
kemudian dikonfirmasi dengan RT-PCR tertentu.
2.9. Hasil
Titik akhir primer adalah pembersihan virologi pada hari ke-6 setelah
dimasukkan. Hasil sekunder adalah pembersihan virologi selama masa studi dan
tindak lanjut klinis (suhu tubuh, frekuensi pernapasan, lama tinggal di rumah sakit
dan kematian), dan terjadinya efek samping.
2.10. Statistik
Dengan asumsi 50% keefektifan hydroxychloroquine dalam mengurangi viral
load pada hari ke-7, kekuatan 85%, tingkat kesalahan tipe I 5% dan mangkir 10%,
kami menghitung bahwa total 48 pasien COVID-19 ( yaitu, 24 kasus pada
kelompok hydroxychloroquine dan 24 pada kelompok kontrol) akan diperlukan
untuk analisis (Fleiss dengan CC). Perbedaan statistik dievaluasi dengan chi-square
Pearson atau uji eksak Fisher sebagai variabel kategori, yang sesuai. Sarana data
kuantitatif dibandingkan dengan menggunakan uji-t Student. Analisis dilakukan di
Stata versi 14.2.
3. Hasil (hasil rinci tersedia di Tabel tambahan 1)
3.1. Demografi dan presentasi klinis
Kami mendaftarkan 36 dari 42 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dalam
penelitian ini yang memiliki setidaknya enam hari masa tindak lanjut pada saat
analisis ini. Sebanyak 26 pasien menerima hydroxychloroquine dan 16 pasien
kontrol. Enam pasien yang diobati dengan hidroksiklorokuin hilang selama tindak
lanjut survei karena penghentian pengobatan dini. Alasannya adalah sebagai
berikut: tiga pasien dipindahkan ke unit perawatan intensif, termasuk
3
Waktu antara permulaan
Status klinis gejala dan inklusi (hari)
nilai-p Asymptomatic URTI LRTI Nilai-p Berarti ± SD t nilai-p
0.65 2 (10.0) 12 (60.0) 6 (30.0) 0.30 4.1 ± 2.6 - 0.15 0.88
4 (25.0) 10 (62,5) 2 (12,5) 3.9 ± 2.8
6 (16,7) 22 (61.1) 8 (22.2) 4.0 ± 2.6
satu ditransfer pada hari2 pasca-inklusi yang PCR-positif pada hari1, satu
ditransfer pada hari ke-3 pasca-inklusi yang PCR-positif pada hari1-2 dan satu
ditransfer pada hari4 pasca-inklusi yang PCR-positif pada hari1 dan hari3; satu
pasien meninggal pada hari ke-3 setelah dimasukkan dan PCR-negatif pada hari
ke-2; satu pasien memutuskan untuk meninggalkan rumah sakit pada hari ke-3
pasca-inklusi dan PCR-negatif pada hari1-2; akhirnya, satu pasien menghentikan
pengobatan pada hari ke-3 pasca-inklusi karena mual dan PCR-positif pada
hari12-3. Oleh karena itu, hasil yang disajikan di sini adalah dari 36 pasien (20
pasien yang diobati dengan hidroksikloroquin dan 16 pasien kontrol). Tidak ada
pasien kontrol yang hilang selama masa tindak lanjut. Demografi dasar dan status
klinis disajikan di Tabel 1 . Secara keseluruhan, 15 pasien adalah laki-laki (41,7%),
dengan usia rata-rata 45,1 tahun. Proporsi pasien asimtomatik sebesar 16,7%,
pasien dengan gejala ISPA 61,1% dan pasien dengan gejala LRTI sebesar 22,2%.
Semua pasien dengan gejala LRTI telah dikonfirmasi sebagai pneumonia dengan
CTScan. Pasien yang diobati dengan hidroksikloroquin lebih tua dari pasien
kontrol (51,2 tahun vs 37,3 tahun). Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati
antara pasien yang diobati dengan hidroksikloroquinet dan pasien kontrol yang
berkaitan dengan jenis kelamin, status klinis, dan durasi gejala sebelum
dimasukkan ( Tabel 1 ). Di antara pasien yang diobati dengan hydroxychloroquine,
enam pasien menerima azitromisin (500mg pada hari1 diikuti oleh 250mg per hari
selama empat hari berikutnya) untuk mencegah super infeksi bakteri dan
disimpan di bawah kendali elektrokardiogram harian. Tindak lanjut klinis dan
terjadinya efek samping akan dijelaskan dalam makalah lebih lanjut di akhir
percobaan.
3.2. Dosis Hydroxychloroquine
Rata-rata konsentrasi serum hidroksikloroquin adalah 0,46 μg / ml ± 0,2 (N =
20).
3.3. Pengaruh hydroxychloroquine pada viral load
Proporsi pasien yang memiliki hasil PCR negatif pada sampel nasofaring
secara signifikan berbeda antara pasien yang dirawat dan kontrol pada hari ke
3-4-5 dan 6 setelah inklusi ( Meja 2 ). Pada hari ke-6 setelah inklusi, 70% pasien yang
diobati dengan hidroksikloroquin sembuh secara virologi dibandingkan dengan
12,5% pada kelompok kontrol (p = 0,001).
Ketika membandingkan efek pengobatan hydroxychloroquine sebagai obat
tunggal dan efek kombinasi hydroxychloroquine dan azitromisin, proporsi pasien
yang memiliki hasil PCR negatif pada sampel nasofaring berbeda secara signifikan
antara kedua kelompok pada hari ke 3-4-5 dan 6 setelah dimasukkan. ( Tabel 3 ).
Pada hari ke-6 pasca-inklusi, 100% pasien yang diobati dengan kombinasi
hidroksikloroquin dan azitromisin sembuh secara virologi dibandingkan dengan
57,1% pasien yang diobati dengan hidroksikloroquin saja, dan 12,5% pada
kelompok kontrol (p <0,001).
4 P. Gautret, J.-C. Lagier dan P. Parola dkk. / Jurnal Internasional Agen Antimikroba 56 (2020) 105949

Meja 2
Proporsi pasien dengan penyembuhan virologi (PCR nasofaring negatif) pada siang hari, pada pasien COVID-19 yang diobati dengan hidroksikloroquin dan pada pasien kontrol COVID-19.

Penyertaan pos Day3 Penyertaan pos Day4 Penyertaan pos Day5 Penyertaan pos Day6

Jumlah % nilai-p Jumlah % nilai-p Jumlah % nilai-p Jumlah % nilai-p

negatif negatif negatif negatif
pasien / total pasien / total pasien / total pasien / total
jumlah jumlah jumlah jumlah
pasien pasien pasien pasien

Hydroxychloroquine 10/20 50.0 0,005 12/20 60.0 0,04 13/20 65.0 0,006 14/20 70.0 0,001
pasien yang dirawat
(N = 20)

Kontrol pasien 1/16 6.3 16/4 25.0 3/16 18.8 2/16 12.5
(N = 16)
Sebuah pasien kontrol dari pusat-pusat selain Marseille tidak menjalani pengambilan sampel harian, tetapi diambil sampelnya setiap hari dalam banyak kasus, mereka dianggap positif untuk PCR ketika
benar-benar positif pada hari sebelum dan hari setelah hari (s) dengan data yang hilang.

Tabel 3
Proporsi pasien dengan penyembuhan virologi (PCR nasofaring negatif) pada siang hari, pada pasien COVID-19 yang hanya diobati dengan hidroksiklorokuin, pada COVID-19 pasien yang diobati
dengan kombinasi hidroksikloroquin dan azitromisin, dan pada pasien kontrol COVID-19.

Penyertaan pos Day3 Penyertaan pos Day4 Penyertaan pos Day5 Penyertaan pos Day6

Jumlah % nilai-p Jumlah % nilai-p Jumlah % nilai-p Jumlah % nilai-p

negatif negatif negatif negatif
pasien / total pasien / total pasien / total pasien / total
jumlah jumlah jumlah jumlah
pasien pasien pasien pasien

Kontrol pasien 1/16 6.3 0,002 16/4 25.0 0,05 3/16 18.8 0,002 2/16 12.5 < 0,001

Hydroxychloroquine 5/14 35.7 7/14 50.0 7/14 50.0 14/8 57.1

pengobatan saja

Hydroxychloroquine 5/6 83.3 5/6 83.3 6/6 100 6/6 100

dan azitromisin
pengobatan gabungan

Gambar 1. Persentase pasien dengan sampel nasofaring positif PCR dari inklusi hingga hari ke-6 pasca inklusi pada pasien COVID-19 yang diobati dengan hydroxychloroquine dan pada pasien kontrol
COVID-19.

Hasil ini dirangkum dalam Gambar. 1 dan 2 . Efek obat secara signifikan lebih
tinggi pada pasien dengan gejala ISK dan LRTI, dibandingkan dengan pasien
asimtomatik dengan p <0,05 (data tidak ditampilkan).
Dari catatan, satu pasien yang masih PCR-positif pada inklusi day6post di
bawah pengobatan hydroxychloroquine saja, menerima
azitromisin selain hydroxychloroquine pada hari ke-8 setelah dimasukkan dan
menyembuhkan infeksinya pada hari ke-9 setelah dimasukkan. Sebaliknya, salah
satu pasien di bawah kombinasi hydroxychloroquine dan azitromisin yang dites
negatif pada hari6 pasca-inklusi dinyatakan positif pada titer rendah pada hari
ke-8 setelah inklusi.
 P. Gautret, J.-C. Lagier dan P. Parola dkk. / Jurnal Internasional Agen Antimikroba 56 (2020) 105949
Gambar 2. Persentase pasien dengan sampel nasofaring positif PCR dari inklusi hingga hari ke-6 pasca inklusi pada pasien COVID-19 yang diobati dengan hidroksikloroquin saja, pada pasien COVID-19
yang diobati dengan kombinasi hidroksikloroquin dan azitromisin, dan pada pasien kontrol COVID-19.
3.4. Budaya
Kami dapat mengisolasi SARS-CoV-2 pada 19 dari 25 sampel klinis dari pasien.
4. Diskusi
Untuk alasan etika dan karena hasil pertama kami begitu signifikan dan
terbukti, kami memutuskan untuk membagikan temuan kami dengan komunitas
medis, mengingat kebutuhan mendesak akan obat yang efektif melawan
SARS-CoV-2 dalam konteks pandemi saat ini.
Kami menunjukkan di sini bahwa hydroxychloroquine efisien dalam
membersihkan pembawa virus SARS-CoV-2 di nasofaring virus pada pasien
COVID-19 hanya dalam tiga sampai enam hari, pada kebanyakan pasien. Sebuah
perbedaan yang signifikan diamati antara pasien yang diobati dengan
hydroxychloroquine dan kontrol mulai bahkan dari hari ke-3 setelah inklusi. Hasil
ini sangat penting karena sebuah makalah baru-baru ini menunjukkan bahwa
durasi rata-rata penularan virus pada pasien yang menderita COVID19 di China
adalah 20 hari (hingga 37 hari untuk durasi terlama).
[19]
Baru-baru ini, sebuah tim Tiongkok menerbitkan hasil penelitian yang
menunjukkan bahwa klorokuin dan hidroksikloroquine menghambat SARS-CoV-2. in
vitro dengan hydroxychloroquine (EC50 = 0,72% μM) ditemukan lebih kuat
daripada chloroquine (EC50 = 5,47% μM) [14] . Ini in vitro hasil menguatkan hasil
klinis kami. Nilai target yang ditunjukkan dalam makalah ini [14] tercapai dalam
percobaan kami. Profil toksisitas yang bergantung pada dosis yang lebih aman
dari hydroxychloroquine pada manusia, dibandingkan dengan klorokuin [13] ,
memungkinkan penggunaan dosis klinis hydroxychloroquine yang melebihi
EC50-nya in vitro [ 14] .
Hasil awal kami juga menunjukkan efek sinergis dari kombinasi
hydroxychloroquine dan azithromycin. Azitromisin telah terbukti aktif in vitro melawan teknis dan paramedis unit rawat inap dan laboratorium atas dukungan mereka
virus Zika dan Ebola [20-22] dan untuk mencegah infeksi saluran pernafasan yang
parah bila diberikan kepada pasien yang menderita infeksi virus
[23] . Temuan ini harus dieksplorasi lebih lanjut untuk mengetahui apakah
kombinasi lebih efektif terutama pada kasus yang parah. Risiko potensial
berspekulasi dari perpanjangan interval QT parah yang disebabkan oleh
hubungan kedua obat belum ditetapkan tetapi harus dipertimbangkan. Adapun
untuk setiap perlakuan, biaya manfaat dari risiko harus
5
dievaluasi secara individual. Penelitian lebih lanjut tentang kombinasi ini
diperlukan, karena kombinasi tersebut dapat bertindak sebagai terapi antivirus
melawan SARS-CoV-2 dan mencegah super infeksi bakteri.
Penyebab kegagalan pengobatan hydroxychloroquine harus diselidiki dengan
menguji strain SARS-CoV-2 yang diisolasi dari non-responden dan menganalisis
genom mereka, dan dengan menganalisis faktor host yang mungkin terkait
dengan metabolisme hydroxychloroquine. Adanya kegagalan hydroxychloroquine
pada dua pasien (ibu dan anak) lebih menunjukkan mekanisme resistensi terakhir.
Hasil tersebut menjanjikan dan membuka kemungkinan strategi internasional
bagi pembuat keputusan untuk memerangi infeksi virus yang muncul ini secara
real-time bahkan jika strategi dan penelitian lain termasuk pengembangan vaksin
juga dapat efektif, tetapi hanya di masa depan. Oleh karena itu, kami
merekomendasikan pasien COVID-19 untuk diobati dengan hydroxychloroquine
dan azithromycin untuk menyembuhkan infeksinya dan untuk membatasi
penularan virus ke orang lain untuk mengekang penyebaran COVID-19 di dunia.
Pekerjaan lebih lanjut juga diperlukan untuk menentukan apakah senyawa ini
dapat berguna sebagai kemoprofilaksis untuk mencegah penularan virus,
terutama untuk petugas kesehatan. Penelitian kami memiliki beberapa
keterbatasan termasuk ukuran sampel yang kecil, hasil tindak lanjut jangka
panjang yang terbatas, dan keluarnya enam pasien dari penelitian, namun dalam
konteks saat ini,
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada Céline Boschi, Stéphanie Branger, Véronique
Filosa, Géraldine Gonfrier, Nadège Palmero, Magali Richez dan semua staf klinis,
dalam konteks yang sulit ini.
Deklarasi
Pendanaan: Pekerjaan ini didukung oleh Pemerintah Prancis di bawah program
«Investissements d'avenir» (Investasi untuk Masa Depan) yang dikelola oleh
Agence Nationale de la Recherche (ANR,
6 P. Gautret, J.-C. Lagier dan P. Parola dkk. / Jurnal Internasional Agen Antimikroba 56 (2020) 105949

fr: Badan Penelitian Nasional), (referensi: Infeksi Méditerranée 10-IAHU-03).
Minat Bersaing: Tidak ada yang diumumkan.
[11] Grup kolaborasi multicenter dari Departemen Sains dan Teknologi
Provinsi Guangdong dan Komisi Kesehatan Provinsi Guangdong untuk klorokuin dalam
pengobatan pneumonia virus korona baru. Konsensus ahli tentang klorokuin fosfat untuk
pengobatan pneumonia virus corona baru]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020 12
Maret; 43 (3): 185–8. doi: 10.3760 / cma.j.issn.1001-0939.2020.03.009.

Persetujuan Etis: Komite Etik Prancis (CPP Ile de France) (20.02.28.99113). [12] Biot C, Daher W, Chavain N, Fandeur T, Khalife J, Dive D, dkk. Desain dan
sintesis turunan hydroxyferroquine dengan aktivitas antimalaria dan antivirus. J Med Chem
2006; 49: 2845–9.
[13] Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Melles RB, Akademi Mieler WFAmerican
Materi tambahan of Ophthalmology. Rekomendasi Skrining untuk Chloroquine dan Hydroxychloroquine
Retinopathy (Revisi 2016). Ophthalmology Jun 2016; 123 (6): 1386–94 Epub 2016 16 Maret.
Materi tambahan yang terkait dengan artikel ini dapat ditemukan, dalam versi Doi: 10.1016 / j.ophtha. 2016.01.058.
[14] Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, dkk. In Vitro Antiviral Activ-
online, di doi: 10.1016 / j.ijantimicag. 2020. 105949 .
ity dan Proyeksi Desain Dosis Optimal Hydroxychloroquine untuk Pengobatan Severe Acute
Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020 Mar 9 pii: ciaa237
[Epub sebelum dicetak]. doi: 10.1093 / cid / ciaa237.
Referensi
[15] Raoult D, Houpikian P, Tissot Dupont H, Riss JM, Arditi-Djiane J, Brouqui P.
Pengobatan endokarditis demam Q: perbandingan 2 rejimen yang mengandung doksisiklin
[1] Lai CC, Shih TP, Ko WC, Tang HJ, Hsueh PR. Saraf pernafasan akut yang parah
dan o fl oxacin atau hydroxychloroquine. Arch Intern Med 1999 25 Januari; 159 (2): 167–73.
drome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dan penyakit coronavirus-2019 (COVID-19): Epidemi dan
tantangan. Agen Antimicrob Int J 2020 Feb 17: 105924 [Epub sebelum dicetak]. doi: 10.1016 /
[16] Lagier JC, penyakit Raoult D. Whipple dan Tropheryma whipplei infeksi:
j.ijantimicag.2020.105924.
kapan harus mencurigainya dan bagaimana mendiagnosis dan mengobatinya. Curr Opin
[2] Wang LS, Wang YR, Ye DW, Liu QQ. Review Novel Coronavirus 2019
Infect Dis Des 2018; 31 (6): 463-70 [x] Konsensus ahli tentang klorokuin fosfat untuk
(COVID-19) berdasarkan bukti terkini ”. Agen Antimicrob Int J 2020 [Epub sebelum dicetak].
pengobatan pneumonia virus corona baru. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Mar 12;
43 (3): 185-188. doi: 10.3760 / cma.j.issn.1001-
[3] Pidato pembukaan Direktur Jenderal WHO di media yang menjelaskan secara singkat
0939.2020.03.009. doi: 10.1097 / QCO.0000000000000489.
COVID-19 - 11 Maret 2020. [ https://www.who.int/dg/speeches/detail/
[17] Amrane S, Tissot-Dupont H, Doudier B, Eldin C, Hocquart M, Mailhe M,
who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-brie fi ng-on-covid19 ---
dkk. Diagnosis virus cepat dan manajemen rawat jalan untuk kasus dugaan COVID-19 yang
11-march-2020 ]
muncul di rumah sakit rujukan penyakit menular di Marseille, Prancis, - 31 Januari hingga 1
[4] Wu Z, McGoogan JM. Karakteristik dan pelajaran penting dari perusahaan
Maret 2020: Gambar virus pernapasan. Travel Med Infect Dis 2020 [Epub sebelum dicetak].
wabah penyakit navirus 2019 (COVID-19) di Tiongkok: ringkasan laporan 72.314 kasus dari
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Tiongkok. JAMA 2020 Feb 24 [Epub sebelum
[18] Armstrong N, Richez M, Raoult D, Chabriere E.Analisis UHPLC-UV simultan
dicetak]. doi: 10.1001 / jama.2020.2648.
ysis dari hydroxychloroquine, minocycline dan doksisiklin dari sampel serum untuk
[5] Santé Publique Perancis. Infeksi au nouveau.dll Coron-
pemantauan obat terapeutik demam Q dan penyakit Whipple. J. Chromatogr. B Analyt.
sebuah virus (SARS-CoV-2), COVID-19, Perancis et Monde [ https:
Technol. Biomed. Life Sci. 2017; 1060: 166–72.
//www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/
[19] Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, dkk. Kursus klinis dan faktor risiko untuk
penyakit-et-infeksi-pernafasan / infeksi-a-coronavirus / artikel /
kematian pasien rawat inap dewasa dengan COVID-19 di Wuhan, Cina: studi kohort
infeksi-au-nouveau-coronavirus-sars-cov-2-covid-19-france-et-monde ]
retrospektif. Lancet 2020 Mar 11 pii: S0140-6736 (20) 30566-3 [Epub sebelum dicetak]. doi: 10.1016
[6] Colson P, Rolain JM, Raoult D. Chloroquine untuk novel coronavirus 2019
/ S0140-6736 (20) 30566-3.
SARS-CoV-2. Agen Antimicrob Int J 2020 Feb 15: 105923 [Epub sebelum dicetak]. doi: 10.1016
[20] Retallack H, Di Lullo E, Arias C, Knopp KA, Laurie MT, Sandoval-Espinosa C,
/ j.ijantimicag.2020.105923.
dkk. Tropisme sel virus Zika sedang berkembang di otak manusia dan dihambat oleh
[7] Colson P, Rolain JM, Lagier JC, Brouqui P, Raoult D. Chloroquine dan hydrox-
azitromisin. Proc Natl Acad Sci USA 2016 13 Des; 113 (50): 14408–13 Epub 2016 29 Nov.
ychloroquine sebagai senjata yang tersedia untuk memerangi COVID-19. Agen Antimicrob Int J 2020
[Epub sebelum dicetak].
[21] Madrid PB, Panchal RG, Warren TK, Shurtleff AC, Endsley AN, Green CE,
[8] Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, dkk. Remdesivir dan kloro-
Kolokoltsov A, dkk. Evaluasi Inhibitor Virus Ebola untuk Repurposing Obat. ACS Infect Dis
quine secara efektif menghambat novel coronavirus (2019-nCoV) yang baru muncul secara
2015 Juli 10; 1 (7): 317–26 Epub 2015 11 Mei. Doi: 10.1021 / acsinfecdis.5b00030.
in vitro. Res Sel 2020: 10–0282.
[9] Gao J, Tian Z, Yang X. Terobosan: Klorokuin fosfat telah menunjukkan
[22] Bosseboeuf E, Aubry M, Nhan T, de Pina JJ, Rolain JM, Raoult D, dkk.
efektivitas dalam pengobatan pneumonia terkait COVID-19 dalam studi klinis. Tren Biosci
Azitromisin menghambat replikasi virus Zika. J Antivirus Antiretroviral 2018; 10 (1): 6–11.
2020 Feb 19 [Epub sebelum dicetak]. doi: 10.5582 / bst. 2020.01047.
doi: 10.4172 / 1948-5964.1000173.
[10] Registri Uji Coba Klinis China. http://www.chictr.org.cn/searchproj.aspx?
[23] Bacharier LB, Guilbert TW, Mauger DT, Boehmer S, Beigelman A, Fitz-
title =% E6% B0% AF% E5% 96% B9 & o ffi cialname = & subjectid = & secondaryid = &
patrick AM, dkk. Pemberian awal azitromisin dan pencegahan penyakit saluran pernapasan
applier = & studyleader = & ethicalcommitteesanction = & sponsor = & studyailment = &
bawah yang parah pada anak-anak prasekolah dengan riwayat penyakit tersebut: Uji klinis
studyailmentcode = & studytype = 0 & studystage = 0 & studydesignst = 0 &
acak. JAMA 2015 17 November; 314 (19): 2034–
timeexecutyreetexecutment & maxspatus = & regstatus = 0 & negara = & provinsi = & kota
44. doi: 10.1001 / jama.2015.13896.
= & institusi = & level institusi = & ukur = & intercode = & sourceofspends = & createtahun
= 0 & isuploadrf = & apakah publik = & btngo = btn & verifycode = & page = 1 .