Perjalanan Kedokteran dan Penyakit Menular 36 (2020) 101791

Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Pengobatan Perjalanan dan Penyakit Menular

beranda jurnal: www.elsevier.com/locate/tmaid

Hasil dari 3.737 pasien COVID-19 yang dirawat dengan hydroxychloroquine /

azithromycin dan rejimen lain di Marseille, Prancis: A
analisis retrospektif

Jean-Christophe Lagier Sebuah , b , 1 , Matthieu Million Sebuah , b , 1 , Philippe Gautret Sebuah , c , Philippe Colson Sebuah , b ,

S ebastien Cortaredona Sebuah , c , Audrey Giraud-Gatineau Sebuah , c , d , e , St ephane Honor e f,g ,

Jean-Yves Gaubert h , Pierre-Edouard Fournier Sebuah , c , Herv e Tissot-Dupont Sebuah , b , Eric Chabri sebelum Sebuah , b ,

Andreas Stein Sebuah , b , Jean-Claude Deharo saya , Florence Fenollar Sebuah , c , Jean-Marc Rolain Sebuah , b ,

Yolande Obadia Sebuah , Alexis Jacquier j , Bernard La Scola Sebuah , b , Philippe Brouqui Sebuah , b ,
Michel Drancourt Sebuah , b , Philippe Parola Sebuah , c , Didier Raoult Sebuah , b , * , Satgas IHU COVID-19
Sebuah IHU-M editerran.dll ee Infection, Marseille, Prancis

b Universitas Aix Marseille, IRD, AP-HM, MEPHI, Marseille, Prancis

c Universitas Aix Marseille, IRD, AP-HM, SSA, VITROME, Marseille, Prancis
d Pusat d ' Epid emiologie et de Sant e Publique des Arm ees (CESPA), Marseille, Prancis
e AP-HM, Marseille, Prancis
f Universitas Aix Marseille, Laboratoire de Pharmacie Clinique, Marseille, Prancis
g AP-HM, H ^ ôpital Timone, Service Pharmacie, Marseille, Prancis
h Departemen Radiologi dan Pencitraan Kardiovaskular, Aix Marseille Univ, LIIE, Marseille, Prancis
saya AP-HM, Universitas Aix Marseille, H ^
ôpital Timone, Cardiologie, Rythmologie, Marseille, Prancis
j Departemen Radiologi dan Pencitraan Kardiovaskular, Aix-Marseille Univ., UMR 7339, CNRS, CRMBM-CEMEREM (Center de R esonance Magn Etique Biologique et M edicale-Center

d ' Eksplorasi M etaboliques Par R esonance Magn etique), Marseille, Prancis

ARTICLEINFO ABSTRAK

Kata kunci:
Latar Belakang: Di institut kami di Marseille, Prancis, kami memulai skrining awal dan masif untuk penyakit
SARS-CoV-2
coronavirus 2019 (COVID-19). Rawat inap dan pengobatan dini dengan hydroxychloroquine dan azithromycin
COVID-19
(HCQ-AZ) diusulkan untuk kasus positif.
Hydroxychloroquine
Azitromisin Metode: Kami secara retrospektif melaporkan manajemen klinis dari 3.737 pasien yang diskrining, termasuk 3.119 (83,5%)
yang diobati dengan HCQ-AZ (200mg HCQ oral, tiga kali sehari selama sepuluh hari dan 500mg AZ oral pada hari pertama
diikuti oleh 250mg setiap hari untuk empat hari berikutnya, masing-masing) selama setidaknya tiga hari dan 618 (16,5%)
pasien dirawat dengan rejimen lain ( “ orang lain ”). Hasilnya adalah kematian, dipindahkan ke unit perawatan intensif (ICU),
10 hari rawat inap dan penyebaran virus.
Hasil: Para pasien ' usia rata-rata adalah 45 (sd 17) tahun, 45% adalah laki-laki, dan tingkat kematian kasus adalah
0,9%. Kami melakukan 2.065 scan tomografi (CT) dosis rendah yang menyoroti lesi paru pada 592 dari 991 (59,7%)
pasien dengan gejala klinis minimal (skor NEWS ¼ 0). Perbedaan antara dispnea spontan, hipoksemia dan lesi paru
diamati. Faktor klinis (usia, komorbiditas, skor NEWS-2), faktor biologis (limfositopenia; eosinopenia; penurunan zinc
darah; dan peningkatan D-dimer, dehidrogenase laktat, kreatinin fosfokinase, troponin dan protein C-reaktif) dan
lesi sedang dan berat terdeteksi pada CT scan dosis rendah dikaitkan dengan hasil klinis yang buruk. Pengobatan
dengan HCQ-AZ dikaitkan dengan penurunan risiko pemindahan ke ICU atau kematian (Rasio bahaya (HR) 0,18 0,11 -
0.27), penurunan risiko rawat inap 10 hari (rasio odds 95% CI 0,38 0,27 - 0,54) dan durasi pelepasan virus yang lebih
singkat (waktu untuk PCR negatif: HR 1,29
1.17 - 1.42). Perpanjangan QTc (> 60ms) diamati pada 25 pasien (0.67%) yang menyebabkan penghentian pengobatan dalam 12
kasus termasuk 3 kasus dengan QTc> 500ms. Tidak ada kasus torsade de pointe atau kematian mendadak diamati.

* Penulis yang sesuai. IHU - M editerran.dll ee Infection, 19-21 boulevard Jean, Moulin, 13005, Marseille, France.
Alamat email: didier.raoult@gmail.com (D. Raoult).
1 Kontribusi yang setara.

https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101791
Diterima 27 Mei 2020; Diterima dalam bentuk revisi 12 Juni 2020; Diterima 14 Juni 2020
Tersedia online 25 Juni 2020
1477-8939 / © 2020 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND
( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).
J.-C. Lagier dkk.
Kesimpulan: Meskipun ini adalah analisis retrospektif, hasil menunjukkan bahwa diagnosis dini, isolasi dini dan pengobatan
dini pasien COVID-19, dengan setidaknya 3 hari HCQ-AZ mengarah pada hasil klinis yang secara signifikan lebih baik dan
pengurangan viral load lebih cepat daripada pengobatan lain.
1. Perkenalan
Pada bulan Desember 2019, sebuah virus korona baru muncul di provinsi
Hubei di China tengah, menyebabkan wabah pneumonia [ 1 ]. Pada 11 Juni 2020,
lebih dari 7 juta orang terinfeksi SARS-CoV-2, dan lebih dari 400.000 telah
meninggal [ 2 ]. Penatalaksanaan infeksi ini beragam di berbagai negara mengenai
i) indikasi untuk pengujian virologi pasien dan kontak tanpa gejala, ii) indikasi
untuk computed tomography (LDCT) dosis rendah, dan iii) pilihan terapeutik dan
tindak lanjut. Berdasarkan data awal dari dokter Cina [ 3 , 4 ], di Marseille, Prancis,
kami merancang strategi termasuk skrining besar-besaran awal dengan PCR,
LDCT dada untuk pasien positif, dan pengobatan dini dengan
hydroxychloroquine (HCQ) yang kami tambahkan dengan cepat azitromisin (AZ)
setelah kami
menemukan bahwa kombinasinya memiliki efek sinergis melawan virus in vitro [ 5 ]
dan in vivo [ 6 - 8 ]. Hal ini membuat institut kami menghadapi peningkatan beban
kerja yang dramatis, tetapi memungkinkan kami menghasilkan data kehidupan
nyata yang memungkinkan kami mendeskripsikan penyakit dan manajemen di
institut kami secara komprehensif, terlepas dari keterbatasan yang melekat pada
studi observasi semacam itu ( Tabel 1 ).
Memang, di antara pengobatan kandidat, hanya tiga obat utama (remdesivir,
lopinavir-ritonavir dan HCQ) yang telah diuji dalam studi perbandingan besar [ 11 - 13
]. Lopinavir-ritonavir dan remdesivir belum secara jelas menunjukkan kemanjuran
tetapi dikaitkan dengan banyak efek samping [ 11 , 12 , 14 ]. HCQ telah menunjukkan
kemanjurannya dalam mengurangi persistensi pelepasan virus [ 6 ] dan
meningkatkan status klinis dalam uji klinis observasi atau acak [ 13 , 15 , 16 ]. Selain
itu, kami melakukan meta-analisis terbaru dari 20 laporan yang tersedia, termasuk
105.040 pasien yang menunjukkan bahwa, dalam studi klinis, klorokuin dan
turunannya meningkatkan hasil klinis dan biologis serta mengurangi angka
kematian dengan faktor 3 pada penyakit virus corona 2019 (COVID-19) pasien [ 10
]. Selain itu, kami baru-baru ini melaporkan angka kematian yang sangat rendah
dalam analisis retrospektif lebih dari 1.000 pasien yang diobati secara dini dengan
kombinasi HCQ-AZ, dengan tingkat efek samping ringan yang sangat rendah
(2,3%) [ 8 ]. Sebaliknya, dalam penelitian observasional baru-baru ini, pasien yang
diobati dengan HCQ tidak menunjukkan perbedaan terkait risiko kematian atau
intubasi dibandingkan dengan pasien yang menjalani pengobatan lain [ 17 ].
Namun, pasien yang termasuk dalam kelompok yang menerima HCQ memiliki
penyakit yang lebih parah dan memiliki lebih banyak penyakit penyerta
dibandingkan mereka yang tidak menerima obat [ 17 ].
Di sini, kami melaporkan lebih dari 3.700 kasus yang dirawat di institut kami, termasuk yang
dilaporkan sebelumnya [ 7 , 8 ], untuk memberikan analisis komprehensif tentang strategi kami.
Hasilnya adalah kematian, pindah ke unit perawatan intensif (ICU), rawat inap 10 hari dan
penyebaran virus yang terus menerus.
2. Bahan-bahan dan metode-metode
2.1. Pasien dan desain studi
Penelitian dilakukan di Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) M editerran.dll ee
Infeksi ( https: //www.mediterranee-infection. com / ), Bantuan Publique-Hô
^ pitaux de Marseille (AP-HM), Selatan
Perancis. Seperti yang dijelaskan sebelumnya, kami melakukan skrining PCR
besar-besaran awal baik untuk pasien yang dicurigai menderita COVID-19 maupun
untuk kontak dengan kasus yang dikonfirmasi [ 8 ]. Kami mengusulkan pengobatan
standar dan tindak lanjut untuk semua individu> 18 tahun dengan RNA
SARS-CoV-2 yang didokumentasikan PCR dari sampel nasofaring. Data
dikumpulkan dari semua pasien dari 3 Maret hingga 27 April dan dianalisis secara
retrospektif.
2
Perjalanan Kedokteran dan Penyakit Menular 36 (2020) 101791
Tabel 1
Sejumlah kegiatan utama di IHU M editerran.dll ee Infection (2020, 27 Februari -
2020 Mei 12).
Pasien dites SARS-CoV- 31.003 orang termasuk 1.277 pekerja
2
perawatan kesehatan
3.525
Pasien dirawat di rumah sakit penitipan
anak
705
Pasien dirawat di unit penyakit
menular
6.000 sampel diuji termasuk 643 sampel dari
Serologi SARS-CoV-2
petugas kesehatan
4.786 sampel diinokulasi
Budaya
1.908 strain SARS-CoV-2 mengisolasi 466
genom yang diurutkan dan dianalisis
Genom
2.218 dilakukan
CT scan dosis rendah
7.800 dilakukan
Elektrokardiogram
1.939 dosis hydroxychloroquine
Dosis obat serum
2.2. Data dan tindak lanjut klinis, biologis dan radiologis
Demografi (usia, jenis kelamin), kondisi kronis (kanker, diabetes melitus,
penyakit jantung kronis, hipertensi, penyakit pernafasan kronis dan obesitas) dan
obat-obatan yang menyertai didokumentasikan. Gejala, termasuk rinitis, anosmia,
ageusia, demam, batuk, dispnea dan nyeri dada, dicatat secara sistematis. Tingkat
keparahan dinilai menggunakan Skor Peringatan Dini Nasional yang disesuaikan
dengan pasien COVID-19 (NEWS-
2) saat masuk dan selama tindak lanjut [ 18 ]. Tiga kategori perburukan klinis
didefinisikan: skor rendah (NEWS-2 ¼ 0 - 4), skor sedang (BERITA-2 ¼ 5 - 6), dan skor
tinggi (NEWS-2 7).
Kami mencatat jumlah limfosit, eosinofil dan trombosit; fibrinogen; D-dimer
dan faktor koagulasi lainnya; elektrolit; seng; laktat dehidrogenase (LDH); kreatin
fosfokinase (CPK); Protein C-reaktif; dan dosis serum HCQ [ 19 ]. Viral load dianalisis
dengan qPCR dari usap nasofaring [ 8 ] saat masuk dan selama masa tindak lanjut,
dan uji kuantitatif imunofluoresensi tidak langsung digunakan untuk menilai
status serologis terhadap SARS-CoV-2 [ 20 ]. Kultur virus dicoba untuk pasien
dengan PCR-positif [ 5 ]. LDCT diusulkan untuk semua pasien bila memungkinkan.
Lesi paru radiologis diklasifikasikan menjadi tiga kategori: keterlibatan minimal,
sedang dan parah [ 8 ].
2.3. Manajemen dan hasil COVID-19
Perawatan terdiri dari kombinasi HCQ (200mg HCQ oral, tiga kali sehari selama
sepuluh hari) dan AZ (500mg pada hari pertama diikuti oleh 250mg setiap hari
selama empat hari berikutnya). Regimen ini diusulkan sebagai perawatan standar
untuk semua pasien tanpa kontraindikasi terhadap obat ini [ 8 ]. Pasien diberitahu
tentang karakter off-label dari resep HCQ dan AZ sebelum menerima pengobatan.
Perawatan dimulai di antara pasien rawat inap di rumah sakit penitipan kami (yaitu
di sini pasien dirawat hanya pada siang hari) atau di unit rawat inap penyakit
menular kami. Semua pasien menjalani analisis elektrolit dan elektrokardiogram
(EKG) dengan pengukuran QT terkoreksi (Bazett ' s formula) sebelum memulai
pengobatan [ 8 ]. EKG dengan kelainan apapun secara sistematis dirujuk ke ahli
jantung untuk penilaian lebih lanjut. Selain itu, antibiotik spektrum luas
(ceftriaxone atau ertapenem) dimasukkan dalam rejimen untuk pasien
dengan pneumonia dan / atau skor NEWS. 5. Perawatan standar termasuk
suplementasi oksigen sistematis dan antikoagulasi pencegahan bila diperlukan.
Karena merupakan praktik umum untuk menilai evolusi klinis pada 72 jam untuk pneumonia
[ 21 ], kami memilih titik waktu ini untuk mengevaluasi kemanjuran klinis HCQ-AZ [ 8 ]. Oleh karena
itu, kami menetapkan dua kelompok pasien: i) mereka yang menerima HCQ-AZ setidaknya
selama tiga hari dan ii) yang lain
 Gambar 1. Diagram alir yang meringkas desain studi kami.
terdiri dari pengobatan dengan HCQ saja, AZ saja, HCQ-AZ selama kurang dari 3 kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik. MCA dilakukan dengan
hari sebelum hasil klinis yang ditentukan, dan mereka yang tidak menerima menggunakan Perangkat Lunak Statistik R dan paket FactoMineR. Semua analisis
HCQ baik AZ. lainnya dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak statistik SAS 9.4 (SAS
Hasil klinis yang buruk didefinisikan sebagai salah satu dari hasil berikut Institute, Cary, NC).
(transfer ke ICU, kematian, rawat inap berlangsung 10 hari), sementara yang
lain dianggap memiliki luaran klinis yang baik. 2.5. Pernyataan etika

Data yang disajikan di sini dikumpulkan secara retrospektif dari pengaturan

2.4. Metode statistik
Kami menggunakan Wilcoxon Mann-Whitney U uji, χ 2 test, atau Fisher ' Tes
yang tepat untuk membandingkan perbedaan antara kelompok pasien mana yang
sesuai. Kami melakukan analisis korespondensi ganda (MCA) untuk menyelidiki
hubungan antara data klinis, data biologis, data radiologis, hasil klinis yang buruk
dan pengobatan yang diterima (HCQ-AZ setidaknya selama tiga hari, pengobatan
lain). Pengamatan visual dari kurva Kaplan-Meier dan tes log-rank digunakan
untuk analisis kelangsungan hidup. Regresi logistik multivariat dan model
hazard proporsional Cox digunakan untuk mengidentifikasi prediktor independen
dari setiap hasil. Mempertimbangkan bahwa kematian adalah hasil utama dan
hanya
35 pasien meninggal dalam kohort kami (0,9%), jumlah kovariat untuk
dimasukkan dalam analisis multivariat adalah a priori terbatas pada tiga variabel:
status kesehatan sebelumnya (indeks komorbiditas gabungan Charlson yang
dimodifikasi) [ 22 ], keparahan penyakit (skor NEWS-2) dan pengobatan (HCQ-AZ
selama minimal 3 hari). Asosiasi antara pengobatan (HCQ þ AZ 3 hari) dan
kematian diperkirakan dengan model regresi Cox menggunakan tiga metode
berbeda. Dalam analisis utama, regresi Cox multivariabel yang disesuaikan pada
indeks komorbiditas gabungan dan skor NEWS dilakukan. Kami melakukan
analisis sekunder yang menggunakan pencocokan skor kecenderungan. Skor
kecenderungan dihitung menggunakan regresi logistik multivariabel pada indeks
komorbiditas gabungan dan skor NEWS. Setiap pasien dari “ pengobatan lainnya ” kelom6p.8o3k1 pasien dinyatakan positif (10,4%). Dari jumlah tersebut, 3.024 pasien
dicocokkan dengan pasien yang dipilih dari “ HCQ-AZ 3 hari ” kelompok
menggunakan metode pencocokan skor kecenderungan tetangga terdekat 1: 1
untuk membuat sampel yang cocok. Analisis ketiga menggunakan pembobotan
probabilitas terbalik ( https://cdn1.sph.harvard.edu/wp-content/uploads/sites/343/2013/dan dirawat di IHU,
03 / msm-web.pdf ). Hubungan antara pengobatan dan kematian
diperkirakan menggunakan regresi Cox bertingkat dan tertimbang. Nilai p dua
sisi
perawatan rutin menggunakan sistem pencatatan kesehatan elektronik rumah
sakit. Studi retrospektif non-intervensi ini telah disetujui oleh komite dewan
peninjau kelembagaan kami (Mediterran ee Infeksi N :
2020 - 021). Di Prancis, pada saat penelitian dilakukan, HCQ untuk pengobatan
COVID-19 disetujui tanpa label untuk pengiriman di rumah sakit saja. Seperti yang
dilaporkan sebelumnya [ 8 ], untuk semua pasien, resep HCQ-AZ dibuat selama
rawat inap lengkap atau di rumah sakit penitipan oleh salah satu dokter, setelah
keputusan kolegial berdasarkan data ilmiah terbaru yang tersedia dan setelah
penilaian rasio manfaat / bahaya pengobatan. Menurut Peraturan Perlindungan
Data Umum Eropa No 2016/679, pasien diberi tahu tentang potensi penggunaan
data medis mereka dan bahwa mereka dapat menolak penggunaan data
tersebut. Analisis data yang dikumpulkan mengikuti metodologi referensi MR-004
yang terdaftar di N MR 5010010520 di register AP-HM.
3. Hasil
3.1. Pemilihan kelompok saat ini
Dari 3 Maret hingga 27 April, kami melakukan 101.522 tes SARS-CoV-2 PCR di
antara 65.993 orang (termasuk lebih dari 25.302 sampel di IHU). Di antara mereka,
(sebanding dalam usia dan jenis kelamin) dikeluarkan: 1.399 yang sampelnya
dikirim ke laboratorium kami tetapi ditindaklanjuti di luar Marseille dan 1.363
pasien yang dirawat di Marseille, di luar IHU. Di antara pasien yang didiagnosis
3.737 dianalisis dalam penelitian ini setelah pengecualian 332 lebih muda dari usia
18 tahun (dijelaskan di tempat lain).
Meja 2
Karakteristik dasar pasien menurut pengobatan.

Semua HCQ-AZ 3 hari Perawatan lainnya HCQ-AZ <3 hari HCQ AZ

n ¼ 3.737 (n ¼ 3.119 83,5%) (n ¼ 618 16,5%) (n ¼ 218 5,8%) (n ¼ 101 2,7%) (n ¼ 137 3,7%)

n % n % n % n % n % n %

Usia
Umur 18-44 1874 50.2 1649 52.8 225 36,4 * 76 34,9 * 46 45.5 24 17,5 * 79 48,8 *
Umur 45-54 804 21.5 671 21.5 133 21.5 50 22.9 29 28.7 22 16.1 32 19.7
Umur 55-64 606 16.2 503 16.1 103 16.7 38 17.4 17 16.8 25 18.2 23 14.2
Umur 65-74 241 6.5 183 5.9 58 9.4 21 9.6 4 4 20 14.6 13 8
Usia> 74 212 5.7 113 3.6 99 16 33 15.1 5 4.9 46 33.6 15 9.3
Seks
Men 1704 45.6 1416 45.4 288 46.6 105 48.2 47 46.5 64 46.7 72 44.4
Kondisi kronis
Penyakit kanker 129 3.5 83 2.7 46 7,4 * 20 9.2 * 3 3 16 11,7 * 7 4.3
Diabetes 312 8.4 235 7.5 77 12,5 * 23 10.5 4 4 37 27,0 * 13 8
Penyakit jantung kronis 219 5.9 125 4 94 15,2 * 23 10,5 * 7 6.9 46 33.6 * 18 11.1 *
Hipertensi 561 15 410 13.1 151 24,4 * 50 22,9 * 13 12.9 57 41,6 * 31 19.1 *
Penyakit pernapasan kronis 338 9 267 8.6 71 11,5 * 21 9.6 9 8.9 25 18,2 * 16 9.9
Kegemukan 418 11.2 345 11.1 73 11.8 25 11.5 5 4.9 28 20,4 * 15 9.3
Gejala dideklarasikan oleh pasien Sebuah 3397 90.9 2862 91.8 535 86,6 * 202 92.7 86 85.1 * 116 84,7 * 131 80,9 *
Demam 574 15.6 468 15.1 106 18,6 * 42 22,5 * 25 25,0 * 20 16.3 19 11.9
Batuk 1846 50.2 1578 50.8 268 47.1 * 88 47.1 56 56 51 41,5 * 73 45.9
Rinitis 1202 32.7 1065 34.3 137 24.1 * 46 24.6 * 28 28 21 17.1 * 42 26,4 *
Keadaan kekurangan penciuman 1442 39.2 1277 41.1 165 29,0 * 59 31,5 * 28 28,0 * 25 20,3 * 53 33.3
Ageusia 1389 37.8 1213 39 176 30,9 * 61 32.6 33 33 27 21,9 * 55 34.6
Dispnea 1038 28.2 901 29 137 24.1 * 65 34.8 16 16,0 * 26 21.1 30 18,9 *
Nyeri dada 811 22.1 745 24 66 11.6 * 27 14,4 * 12 12,0 * 7 5,7 * 20 12.6 *
Skor NEWS
0-4 3420 91.5 2925 93.8 495 80.1 * 165 75,7 * 94 93.1 91 66,4 * 145 89,5 *
5-6 172 4.6 114 3.7 58 9.4 22 10.1 5 4.9 25 18.2 6 3.7
>6 145 3.9 80 2.6 65 10.5 31 14.2 2 2 21 15.3 11 6.8
Pemindai CT paru b

Normal 616 29.8 540 31.6 76 21,4 * 28 19,3 * 9 23.1 19 18,3 * 20 29.9
Minimal 928 44.9 780 45.6 148 41.7 55 37.9 25 64.1 38 36.5 30 44.8
Menengah 414 20.1 329 19.2 85 23.9 36 24.8 4 10.2 30 28.8 15 22.4
Berat 107 5.2 61 3.6 46 13 26 17.9 1 2.6 17 16.3 2 3

*: p <0,05 (Fisher ' s tes yang tepat). Grup referensi adalah “ HCQ-AZ 3 hari ", Sebuah Data tersedia untuk 3676 pasien. Satu pasien mungkin menunjukkan beberapa gejala. b Data
tersedia untuk 1710 pasien di “ HCQ-AZ 3 hari ” kelompok, 145 di “ HCQ-AZ <3 hari ” kelompok, 39 di “ HCQ saja ” kelompok, 104 di “ AZ saja ” kelompok dan 67 di “ perawatan lainnya ”
kelompok.

3.2. Karakteristik keseluruhan pasien dan troponin) dan dengan perawatan lain. Akhirnya, dua mode presentasi klinis
disorot: gejala infeksi saluran pernapasan atas (ISPA) dengan ageusia, anosmia,
Di antara 3.737 pasien yang disertakan, 3.284 (87,9%) lebih muda dari 65 rinitis, dan nyeri dada, dan gejala infeksi saluran pernapasan bawah (LRTI) dengan
tahun, dan 453 lebih tua (12,1%), dengan usia rata-rata 45,3 tahun (deviasi standar sesak, batuk dan demam ( Gambar 2 ).
(sd), 16,8). Sebanyak 1.704 pasien (45,6%) adalah laki-laki. Mengenai manajemen
terapeutik, 3.119 (83,5%) pasien menerima setidaknya HCQ-AZ selama 3 hari. Di
antara 618 lainnya, 218 menerima pengobatan HCQ-AZ yang lebih pendek
(35,3%), 3.3. Karakteristik klinis
137 menerima AZ saja (22,2%), 101 menerima HCQ saja (16,3%) dan 162 tidak
menerima salah satu obat (26,2%) ( Gambar 1 ). Karakteristik dasar pasien menurut Kondisi yang mendasari, komedi dan gejala klinis dijelaskan secara
kelompok pengobatan dirangkum dalam Meja 2 . Kami memberikan perhatian komprehensif di Tabel S1 . Prevalensi hasil klinis yang buruk meningkat secara
yang ketat untuk menghindari HCQ-AZ pada pasien dengan penyakit jantung, EKG
abnormal, dyskaliemia atau penggunaan saat ini dari obat lain yang berinteraksi ( Tabel signifikan dengan usia, penyakit penyerta, beberapa komplikasi dan jenis kelamin
3 ). laki-laki.
Sebagian besar pasien memiliki skor NEWS-2 mulai dari 0 hingga 4 (3.420,
Secara keseluruhan, 673 pasien (18%) dirawat di rumah sakit di unit penyakit 91,5%) saat masuk. Batuk merupakan gejala tersering (50,2%), diikuti oleh
menular kami, dan 3.064 pasien diikuti di rumah sakit penitipan kami ( Gambar 1 (limfositopenia, trombositopenia, eosinopenia, kadar seng rendah dan
). Sebagian besar pasien (3.507, 93,8%) memiliki hasil klinis yang baik, sedangkan peningkatan D-dimer.
230 (6,2%) memiliki hasil klinis yang buruk, termasuk 67 yang dipindahkan ke ICU
(1,8%), 35 yang meninggal (0,9%) dan 197 dengan tinggal di rumah sakit 10 hari
(5,3%) ( Tabel 4 ).
Analisis korespondensi ganda (MCA) ( Gambar 2 ) segera
diizinkan untuk identifikasi sejumlah kelompok. Kebanyakan pasien dengan hasil
klinis yang baik dikelompokkan dengan usia muda dan berpusat pada
pengobatan HCQ-AZ. Pasien dengan hasil klinis yang buruk semuanya
dikelompokkan dengan usia yang lebih tua, dengan beberapa kriteria biologis
anosmia (39,2%), ageusia (37,8%), rinitis (32,7%), sesak napas (28,2%) dan nyeri
dada (22,1%). Sebanyak 15,6% pasien demam, dan 9,1% asimtomatik. Menariknya,
anosmia, ageusia dan nyeri dada secara signifikan lebih sering terjadi pada pasien
di bawah 65 tahun (42,9% vs 11,4%, 40,9% vs 14,5% dan 24,3% vs 4,9%,
masing-masing).

Gejala yang menunjukkan URTI, termasuk rinitis, anosmia dan ageusia,

secara signifikan lebih umum pada pasien dengan hasil klinis yang baik (masing-
masing
33,8% vs 15,6%, 40,9% vs 11,9% dan 39,3% vs 14,2%). Gejala yang menunjukkan
LRTI, termasuk demam dan dispnea, secara signifikan lebih sering terjadi pada
pasien dengan hasil klinis yang buruk (masing-masing 32,1% vs 14,6% dan
40,8% vs 27,4%).
Tabel 3

0,0481

0,0149

0,0449

0,0218
0,0077
Karakteristik dasar pasien dengan kontraindikasi atau non-resep kombinasi
hydroxychloroquine dan azithromycin.

pc

1
Analisis bivariat tentang hubungan antara pengobatan kombinasi (HCQ-AZ 3 hari) dan hasil klinis (kematian, rawat inap> 10 hari, dan transfer ke unit perawatan intensif) pasien COVID-19, Marseille, Prancis (n ¼ 3.737). Tabel 4

Tidak ada HCQ - Tidak ada AZ

88 pasien dengan kontraindikasi jantung terhadap 24 QTc berkepanjangan

(n ¼ 162, 4,3%)
pengobatan gabungan 3 Sindrom Brugada

21.6
% Sebuah
1 riwayat miokarditis

6.8

0.6

2.5

3.1

8
16 kardiopati berat

Sebuah
12 blok cabang berkas

13
(6,9) 2-4- 35

11

5
kiri

n
4 blok cabang berkas

< 0,001

< 0,001
< 0,001
7,50,001

< 0,001
kanan

0,0014
5 blok atrio-ventrikel

pc

<
23 lainnya EKG
kelainan
139 pasien yang pengobatan gabungannya tidak

(n ¼ 137, 3,7%)

62.8
% Sebuah
diusulkan oleh dokter *

21.9

3.6

9.5
5.8

27
55 pasien yang menolak pengobatan gabungan

(7.1) 4-7-12 86
45 pasien dengan risiko potensial untuk interaksi obat Obat jantung

n Sebuah
AZ

13

37
30
dengan pengobatan gabungan 4 flecainide

5
8
9 amiodaron
1 celiprolol

<8.80,001

0.1077
0.1741

0.1149

0,0625
0,2069
1 bisoprolol

# Kematian tambahan terjadi, tidak terkait dengan COVID-19 atau pengobatan, tetapi tidak dimasukkan dalam analisis karena tidak ada informasi yang dapat dijelaskan untuk alasan forensik.
pc
1 nikardipin
1 hidroklorotiazid
Obat neuropsikiatri
10 escitalopram

% Sebuah

35.6
2 paroxetine

(n ¼ 101, 2,7%)

5.9

7.9
5.7 (4.0) 3-5-7

3
1 citalopram
3 levetiracetam
2 aripiprazole

HCQ

n Sebuah

36
1 cyamemazine

8
1 venlafaxine
1 lamotrigin

< 0,001

< 0,001

< 0,001
< 0,001

< 0,001

< 0,001
2 valproate

c
2 litium

p
Lainnya
1 cabergoline

11.8 (9.8) 4-9-17

% Sebuah

39.4

18.8

14.2

23.4
HCQ-AZ <3 hari

(n ¼ 218, 5,8%)

3.7
1 dolutegravir /

17
rilpivirine.dll
1 metotreksat
n Sebuah

10 pasien dengan hipokalemia / hiperkalemia

86

41

31

37

51
8
6 pasien dengan kontraindikasi oftalmologi terhadap 3 retinopati
pengobatan hydroxychloroquine 2 glaukoma
< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001
< 0,001

< 0,001
1 gangguan lainnya
16 pasien dengan alergi yang diketahui
pc

hydroxychloroquine atau azithromycin atau intoleransi

gastrointestinal yang diketahui terhadap
Perawatan lainnya

ann-Whitney. Grup referensi adalah “ HCQ-AZ 3 hari ". b Waktu dari mulai pengobatan (tanggal inklusi jika tidak).
(n ¼ 618, 16,5%)

% Sebuah

39.3

14.2

17.6
hydroxychloroquine atau azitromisin
9.2 (8.1) 3-7-13

6.8

3.1

2 pasien menyusui 9.4

3 pasien dengan defisiensi G6PD
36 pasien dengan alasan yang tidak ditentukan untuk
Sebuah

243

109
88

42

19

58

pengobatan kombinasi tidak diresepkan

n

Alasan yang disebutkan di sini adalah yang dipertahankan oleh dokter yang
menindaklanjuti pasien dan tidak boleh dianggap sebagai kontraindikasi formal.
% Sebuah

13.8
HCQ-AZ 3 hari

* Sebagian besar pasien ini terlihat pada permulaan awal epidemi di Marseille
7.3 (7.0) 2-5-10

3.5

0.8

0,5

1.1

3.9

ketika keputusan untuk mengusulkan kombinasi HCQ-AZ secara sistematis masih

(n ¼ 3.119,

belum diambil oleh tim kami.

Sebuah

430

109

121
25

16

35
n

3.4. Karakteristik biologis

% Sebuah

8.0 (7.5) 3-6-11

Beberapa parameter biologis secara signifikan dikaitkan dengan hasil klinis

5.3

1.8

0.9

2.5
18

6.2
(n ¼ 3.737,

yang buruk, termasuk limfositopenia, trombositopenia, kadar seng yang rendah,

dan peningkatan D-dimer, troponin, CRP, CPK dan LDH. Memang, eosinopenia
Sebuah
Semua

673

197

230
67

35

sangat mencolok dan secara signifikan lebih buruk pada pasien dengan hasil klinis
93
n

yang buruk ( Tabel S2 ). Konsentrasi serum HCQ rata-rata yang diukur pada hari
ke-2 secara signifikan lebih rendah pada pasien dengan hasil klinis yang buruk
Hasil klinis yang buruk (Kematian, ICU dan / atau
Durasi rawat inap (hari) Rawat Inap

dibandingkan pada pasien dengan hasil klinis yang baik ( Tabel S3 ). Serologi
Kematian Intensive Care Unit

dilakukan pada 2.302 pasien. Imunoglobulin G (IgG) terhadap SARS-CoV-2

terdeteksi pada 726 pasien (31,5%). Imunoglobulin A (IgA) terdeteksi pada
Rawat Inap ≥ 10 hari

Kematian dan / atau ICU

12,9% pasien di bawah 65 tahun dengan hasil klinis yang buruk, dibandingkan
dengan
2,3% pasien dengan hasil klinis yang baik (p <0,05) ( Tabel S2 ). Titer IgG,
imunoglobulin M (IgM) dan IgA secara signifikan lebih tinggi pada kelompok hasil
(ICU)

klinis yang buruk ( Tabel S3 ). Anehnya, kami mengamati peningkatan

seroprevalensi dan spesifik
Gambar 2. Analisis korespondensi multipel (MCA) termasuk semua data radiologis klinis dan biologis serta hasilnya. Setiap titik mewakili pasien dengan luaran klinis yang
baik dalam warna hijau atau luaran klinis yang buruk dengan warna merah (HCQ-AZ: hidroksikloroquin dan azitromisin; ICU ¼ unit perawatan intensif). Pendekatan tanpa
pengawasan (seperti analisis korespondensi ganda untuk variabel kualitatif) memungkinkan representasi grafis tanpa a priori yang menggabungkan variabel dan
observasi (biplot). Pengamatan (individu) dapat diidentifikasi dan dianalisis sesuai dengan variabel tambahan (seperti perjalanan klinis mereka yang baik atau buruk). Elips
merah: elips kepercayaan 90% untuk pasien dengan hasil klinis yang buruk “ Kematian / ICU / Rawat Inap ¼> 10 hari ". Elips hijau: elips kepercayaan 90% untuk pasien
dengan hasil klinis yang baik. Elips bertitik ditambahkan ke MCA untuk menggambarkan 2 presentasi klinis utama dan tahap evolusi penyakit yang parah dengan lebih
baik. (Untuk interpretasi referensi warna dalam legenda gambar ini, pembaca merujuk ke versi Web artikel ini.)
titer antibodi pada pasien dengan hasil klinis yang buruk selama evolusi (data diobati dengan AZ (2,2%) dan 20 diobati dengan HCQ-AZ (0,6%). Penghentian
tidak ditampilkan) [ 20 ]. pengobatan untuk perpanjangan interval QT diperlukan dalam 12 kasus termasuk
3 kasus dengan QTc 500ms (2 diobati dengan AZ dan 1 diobati dengan HCQ-
3.5. Karakteristik CT scan dosis rendah AZ). Tidak ada kasus torsade de pointe atau kematian mendadak diamati.

Kami melakukan 2.065 LDCT, termasuk 1.449 (70,1%) yang mendeteksi

kelainan, yang diklasifikasikan sebagai minimal (928, 64%), menengah (414, 28,6%)
3.7. Hasil klinis
dan keterlibatan parah (107, 7,4%). Di antara 991 pasien dengan skor NEWS-2 ¼ 0
yang menjalani LDCT, 592 (59,7%) memiliki kelainan radiologis, termasuk 470
Durasi rata-rata rawat inap secara signifikan lebih pendek pada kelompok
(47,4%) dengan lesi paru minimal, 115 (11,6%) dengan lesi sedang dan 7 (1%)
HCQ-AZ (7,3 hari (sd 7) vs 9,2 (sd 8,1) dibandingkan pada kelompok pengobatan
dengan lesi berat ( Gambar S1 ). Selain itu, di antara 1.370 scan LDCT yang
lain. 10 hari adalah 3,5% pada kelompok HCQ-AZ dan 14,2% pada kelompok
dilakukan pada pasien tanpa dispnea yang dirasa subjektif, 937 (68%) mengalami
pengobatan lain ( Tabel 4 ). Kami mengamati bahwa 9 dari 35 pasien yang
pneumonia. Karena hasil yang menarik ini, kami menyelidiki hubungan antara
meninggal (25,7%) mengembangkan infeksi bakteri bersamaan, termasuk yang
dispnea yang dirasakan, saturasi oksigen dan hasil LDCT di antara pasien yang
didapat dari komunitas Streptococcus pneumoniae pada 2 pasien, pneumonia
informasinya tersedia. Antara
yang didapat dari ventilasi pada 4 pasien, septikemia terkait kateter pada 2 pasien
dan septikemia terkait kolesistitis pada 1 pasien ( Tabel S5 ).
1.108 pasien yang merasa dirinya non-dyspnoeic, 157 (14,2%) benar-benar
mengalami saturasi oksigen 95%, dan 130/157 (82,9%) menderita pneumonia.
Karena pasien termuda yang meninggal berusia 60 tahun, kami menganalisis
LDCT normal secara signifikan dikaitkan dengan hasil klinis yang baik, dan CT scan
faktor risiko kematian dalam populasi 60. Kami mencatat 35 kematian di antara
dengan lesi berat atau menengah secara signifikan dikaitkan dengan hasil klinis
702 pasien yang lebih tua dari 60 (5.0%). Karena pasien termuda yang dipindahkan
yang buruk (23,5% versus 1,5% dan 37,8% versus 9,3%, masing-masing, p <0,05).
ke ICU berusia 31 tahun, kami menganalisis faktor risiko untuk hasil ini di
2.856 pasien 31. Status kesehatan sebelumnya (usia gabungan dan skor
komorbiditas) dan keparahan penyakit (skor NEWS-2) adalah prediktor
3.6. Peristiwa buruk yang terkait dengan perawatan independen kematian dan / atau transfer ke ICU ( Tabel S6, S7 ). HCQ-AZ 3 hari
merupakan faktor pelindung independen terhadap kematian dan / atau
Efek samping diamati pada 167 (4,5%) pasien ( Tabel S4 ). Semua dipindahkan ke ICU (rasio bahaya kematian (HR) 0,49, interval kepercayaan 95%
efek samping ringan dan termasuk sebagian besar gejala gastrointestinal. (0,25). - 0,97)) ( Tabel 5 , Gambar 3 ). Akhirnya, hubungan yang signifikan antara
Penghentian pengobatan diperlukan pada 35 pasien (0,93%), sebagian besar pengobatan dengan HCQ-AZ 3 hari dan pengurangan risiko kematian dipastikan
karena gejala gastrointestinal. tidak bergantung pada usia, komorbiditas, dan tingkat keparahan penyakit,
Kami memberikan perhatian khusus pada perpanjangan QTc, yang diamati (> dengan dua metode skor kecenderungan yang berbeda ( Tabel 5 , Tabel S8 ).
60ms) pada 25 pasien (0,67%), termasuk 2 yang diobati dengan HCQ (2%), 3 Tingkat kematian global kami adalah 0,9%, dan tingkat kematian adalah 0,5%.
Tabel 5 pengujian pada hari ke 10 dan masih dianggap positif jika sampel sebelumnya positif (peristiwa
Analisis multivariabel bertingkat usia disesuaikan pada komorbiditas dan didefinisikan sebagai PCR negatif pertama selama masa tindak lanjut).
keparahan penyakit yang menangani hubungan antara pengobatan (HCQ-AZ 3
hari) dan hasil klinis / pembersihan virus (n ¼ 3.737).
di antara pasien yang diobati dengan HCQ-AZ 3 hari. Sedangkan tidak ada
Cox proporsional HCQ- Lain Tingkat bahaya nilai-p kematian yang diamati pada pasien berusia <60 tahun dalam penelitian
model bahaya Sebuah AZ 3 pengobatan n 95% kami, proporsi kematian di bawah 60 tahun adalah 3,5, 4,3, 9,8 dan 19% di
hari n acara / n total kepercayaan Italia, di grand Est (Prancis), di wilayah Ile de France (Prancis) dan di China,
wilayah
acara / n (%) selang
total (%) (ref. Lainnya
masing-masing ( Tabel 6 ) [ 23 ].
pengobatan)

3.8. Hasil virologi

Kematian b 16/503 19/199
(3,2%) (9,6%)
Cox Multivariabel 0.49 0.25 - 0.97 0,0406 Perkiraan Kaplan-Meier menunjukkan bahwa proporsi pasien dengan PCR
regresi pada positif 10 hari setelah dimasukkan secara signifikan lebih rendah di antara pasien
tiada bandingan
yang diobati dengan HCQ-AZ (10,6%; (95% CI: 8,1%). - 13,4%) dibandingkan mereka
sampel (n ¼ 702)
Cox berlapis 0.41 0.17 - 0,99 0,0482 yang menerima perawatan lain (20,6%; (95% CI: 14,7%) -
regresi pada 27,2%; p <0,05) ( Gambar 3 , Tabel 5 ). Dalam regresi Cox multivariat yang
sampel yang cocok disesuaikan untuk indeks komorbiditas gabungan dan keparahan penyakit saat
(n ¼ 398) c
masuk (skor NEWS-2), pengobatan HCQ-AZ tetap secara signifikan terkait dengan
Cox tertimbang 0.49 0.31 - 0.79 0,0030
pembersihan virus (HR ¼ 1.29: 1.17 - 1,42, p <0,0001) ( Tabel 5 ). Kami menginokulas i
regresi pada
tiada bandingan sampel yang diperoleh dari 130 pasien dengan PCR positif pada hari ke 10. Di
sampel (n ¼ 702) c antara mereka, hanya 16 yang memiliki kultur positif pada hari ke 10 (12,3%).
Transfer ICU d
Pasien 31 25 / 2.355 42/501 0.19 0.11 - 0.33 < 0,0001
tahun (n ¼ 2.856) (1,1%) (8,4%)
Pasien antara 10 / 1.862 23/318 0,13 0,05 - 0.31 < 0,0001 4. Diskusi
31 dan 59 tahun (0,5%) (7,2%)
(n ¼ 2.180) Pekerjaan ini menyoroti bahwa pengambilan keputusan strategis berbahaya a
Pasien 15/493 19/183 0,17 0,07 - 0.38 0,0003
priori mengenai pengelolaan penyakit baru ketika tidak ada informasi yang dapat
berumur 60 tahun (3,0%) (10,4%)
diandalkan tentang penyakit ini yang tersedia. Keputusan politik dan kesehatan
(n ¼ 676)
Kematian dan / atau pemindahan ICU e
masyarakat dalam konteks ini harus secara teratur disesuaikan dengan
Pasien 31 35 / 2.365 58/517 0.18 0.11 - 0.27 < 0,0001 pengamatan yang dikumpulkan di negara lain jika tersedia [ 24 ]. Keputusan
Pasien(n ¼ 2.882)
tahun 25/503
(1,5%) 35/199
(11,2%) 0,30 0,18 - 0,51 < 0,0001 pemerintahsambil
pengujian Prancis untuk merekomendasikan
menunggu tinggaloleh
dispnea tidak didukung di rumah (lockdown)
hasil kami tanpa
[ 25 ]. Seperti
berumur 60 tahun (5,0%) (17,6%)
(n ¼ 702) dengan dokter lain, kami telah melihat pasien dengan hipoksia, termasuk
Ketekunan virus ≥ 10 hari f beberapa dengan tingkat oksigen darah yang sangat rendah, yang
Semua pasien 10,6% 20,6% 1.29 1.17 - 1.42 < 0,0001 menggambarkan diri mereka sendiri merasa sehat dan nyaman ( “ selamat
(n ¼ 3.737)
hipoksemia ”) [ 26 ]. Karena pasien ini dapat mengembangkan gejala yang parah
Pasien 10,0% 17,4% 1.23 1.10 - 1.38 0,0003
berusia <60 tahun
berdasarkan pengamatan kami, penggunaan oksimeter denyut yang murah
(n ¼ 3.035) (sekitar 20 €) dalam pengaturan kesehatan perawatan primer dan / atau oleh
Pasien 13,4% 27,2% 1.44 1.19 - 1.73 0,0002 dokter keluarga dapat dianggap sebagai alat triase yang menjadi dasar rujukan
berumur 60 tahun
rawat inap untuk penyelidikan lebih lanjut. Kami mengusulkan bahwa penilaian
(n ¼ 702)
keparahan penyakit awal tidak dapat hanya mengandalkan pemeriksaan klinis
Logistik HCQ-AZ Lain nilai-p
Rasio peluang tetapi juga harus mempertimbangkan pengujian saturasi oksigen dan
regresi Sebuah
≥ 3 hari pengobatan n 95%
pengambilan sampel darah (haemogram, CRP, LDH, troponin, D-dimer) ( Gambar 2 ).
n acara / acara / n kepercayaan
n total total (%) selang
Kami mengonfirmasi di sini bahwa COVID-19 memiliki beberapa tahapan
(%) evolusi ( Gambar 4 ). Setelah masa inkubasi, tahap klinis pertama, termasuk gejala
LRTI dan URTI, dikaitkan dengan viral load yang tinggi dan terjadinya lesi paru dini
Rawat Inap ≥ 10 hari
Semua pasien 109 / 88/618 0.38 0.27 - 0,54 <. 0001 pada LDCT, sehingga masuk akal untuk menggunakan senyawa dengan aktivitas
(n ¼ 3737) 3.119 (14,2%) antivirus. HCQ-AZ telah menunjukkan keefektifannya dalam mengurangi
(3,5%) pelepasan virus [ 6 ] dan mencegah perkembangan penyakit dan kematian
Kematian dan / atau pemindahan / rawat inap ICU ≥ 10 hari
terutama jika diresepkan pada tahap awal [ 10 ,
Semua pasien 121 / 109/618 0.30 0.22 - 0.42 <. 0001
27 , 28 ]. Senyawa antivirus lainnya, termasuk remdesivir dan hyperimune gamma globulin [ 29 ],
(n ¼ 3737) 3.119 (17,6%)
Sebuah Model disesuaikan (3,9%)
untuk indeks komorbiditas gabungan dan tingkat keparahan mungkin memiliki aktivitas antivirus pada tahap awal penyakit, meskipun hingga saat ini tidak
ada laporan terbitan yang meyakinkan, yang sebanding dengan oseltamivir pada tahap awal
penyakit (skor NEWS-2). influenza [ 30 ]. Dengan mempertimbangkan hubungan antara kadar seng darah rendah dan
b Kematian dievaluasi di antara pasien berusia 60 tahun dan lebih tua (n ¼ 702)
hasil klinis yang buruk, suplementasi seng juga harus dipertimbangkan, seperti yang baru-baru ini
karena pasien termuda yang meninggal berusia 60 tahun. dilaporkan [ 31 ]. Namun, pilihan pengobatan terbaik harus dibuat sesuai dengan profil
c Kedua model berdasarkan metode skor kecenderungan ini dilakukan hanya untuk
keamanannya, yang jauh lebih baik untuk HCQ-AZ daripada untuk remdesivir (efek samping yang
kematian (lihat metode).
d Transfer ICU dievaluasi di antara pasien berusia 31 tahun dan lebih tua (n ¼ 2.856) menyebabkan penghentian pengobatan pada 0,9% dalam penelitian kami vs 12% untuk

karena pasien termuda yang dipindahkan ke ICU berusia 31 tahun. Pasien remdesivir [ 12 ]). Namun demikian, kami terkejut dengan perbedaan besar pada kemanjuran dan

yang meninggal tanpa transfer ICU dikeluarkan (n ¼ 26).
e Kematian dan / atau transfer ICU dievaluasi di antara pasien berusia 31 tahun
dan lebih (n ¼ 2.856) karena pasien termuda yang dipindahkan ke ICU berusia
31 tahun.
f Proporsi pasien dengan PCR non-negatif dalam 10 hari setelah inklusi
(perkiraan Kaplan-Meier, lihat Gambar 3 ). Beberapa pasien tidak memiliki PCR
toksisitas HCQ dalam penelitian terbaru dibandingkan dengan penelitian kami [ 32 ]. Faktanya,
semua pasien yang dilaporkan di sini telah diikuti oleh penulis dokter yang disebutkan dalam
penelitian kami. Secara keseluruhan, kami hanya menemukan 0,67% perpanjangan QTc dan tidak
ada kematian terkait pengobatan. Menurut pendapat kami, profil keamanan HCQ-AZ yang luar
biasa ini dalam pengalaman medis kehidupan nyata kami

Gambar 3. Kurva Kaplan-Meier dari hasil klinis / pembersihan virus menurut kelompok
pengobatan (n ¼ 3.737). HCQ: hydroxychloroquine, AZ: azi- thromycin, ICU: Unit
perawatan intensif, PCR: reaksi berantai polimerase. a: Untuk waktu hingga PCR negatif,
peristiwa didefinisikan sebagai PCR negatif pertama selama masa tindak lanjut. Oleh
karena itu, pasien masih dianggap positif pada setiap titik waktu jika sampel sebelumnya
positif.
jauh lebih baik mencerminkan kenyataan daripada studi registri seperti yang
baru-baru ini ditarik dari jurnal medis profil tinggi [ 9 ].
Tahap kedua mencakup reaksi kekebalan dan kelangsungan virus [ 1 ]. Pada
tahap ini, kehati-hatian yang ekstrim harus diperlukan untuk pasien dengan faktor
risiko (terutama hipertensi), presentasi klinis yang parah (NEWS CoV 5), lesi sedang
hingga berat pada LDCT dan parameter biologis seperti limfositopenia,
eosinopenia, peningkatan troponin atau D-dimer lebih tinggi dari 0,5 μ g / L.
Aktivasi koagulasi sistemik dan komplikasi trombotik mungkin terabaikan pada
pasien COVID-19. Dalam penelitian kami, orang termuda yang meninggal berusia
60 tahun, dan kematian dikaitkan dengan trombosis umum. Sebuah studi
baru-baru ini melaporkan bahwa di antara 198 pasien COVID-19 yang dirawat di
rumah sakit, 39 (20%) didiagnosis dengan tromboemboli vena (VTE), dan dari
pasien ini 25 (13%) memiliki gejala VTE, meskipun profilaksis trombosis rutin [ 33 ].
Tahap ketiga terdiri dari tahap inflamasi yang terkait dengan pelepasan sitokin
pro-inflamasi dengan risiko tinggi transfer ke ICU [ 34 ]. Selain itu, respons antibodi
spesifik yang kuat yang diamati pada tahap ini mempertanyakan penggunaan
gamma globulin hiperimun [ 29 ]. Tahap keempat dengan sindrom gangguan
pernapasan akut (ARDS) ditandai dengan cedera jaringan paru dan membutuhkan
perawatan intensif suportif. Sampai saat ini, tidak ada obat yang terbukti efektif
pada tahap ini. Sementara sebagian besar pasien yang selamat pasti sembuh,
proporsi yang tidak diketahui dapat berkembang menjadi fibrosis paru yang
merupakan tahap akhir dari penyakit ini, seperti yang dijelaskan oleh dokter Cina
yang merawat pasien COVID-19 dan seperti yang dijelaskan sebelumnya untuk
sindrom pernafasan akut yang parah (SARS). di 2003 [ 35 ]. Tindak lanjut jangka
panjang yang bertujuan untuk menyaring fibrosis akan menjadi tantangan
berikutnya dalam pengelolaan COVID-19. Pengalaman dan saran kami terkait
berbagai tahapan COVID-19 dirangkum dalam Gambar 4 .
Kekuatan penelitian kami adalah desain monosentrisnya dengan homogenitas
relatif dari prosedur diagnosis dan perawatan standar yang diberikan kepada
pasien, memungkinkan kami untuk menilai dampak dari pilihan terapeutik yang
berbeda pada evolusi penyakit, secara real time. Diagnosis virologi, investigasi
radiologi dan penilaian klinis dilakukan oleh satu tim ahli virologi terlatih, ahli
radiologi, spesialis penyakit menular dan ahli jantung, semuanya terlibat langsung
dalam perawatan pasien. Rapat staf harian memastikan penilaian keandalan data
yang dikumpulkan dan menyesuaikan prosedur medis dari waktu ke waktu, dalam
konteks penyakit yang baru muncul yang sama sekali tidak diketahui tiga bulan
sebelum kami memulai penelitian kami. Dalam konteks pandemi, studi semacam
itu memungkinkan lebih banyak fleksibilitas daripada uji coba terkontrol secara
acak (RCT) dengan kendala metodologis yang ketat dan jauh lebih ekonomis. Hal
ini juga lebih dapat diandalkan bahwa studi data besar yang dilakukan oleh
penyelidik eksternal yang berurusan dengan informasi yang tidak lengkap diambil
dari file medis yang menyebabkan penarikan makalah baru-baru ini dari dua
jurnal medis utama [ 9 ]. Memang, ketika inkonsistensi muncul dalam database
penelitian kami, orang yang berwenang dalam tim kami dapat kembali ke file
pasien untuk menilai ulang data. Selain itu, kami dapat melakukan analisis
sementara terhadap data kami [ 6 - 8 ] dan memastikan rilis awal hasil awal kami
untuk dibagikan dengan komunitas medis, pada fase awal pandemi [ 36 ].
Studi kami memiliki desain observasional retrospektif, dan karakteristik seperti
itu dapat disajikan sebagai batasan penelitian [ 37 ]. Pasien tidak terdaftar dalam
kelompok homogen sempurna sehubungan dengan demografi, kondisi kronis dan
status klinis saat masuk. Perawatan tidak dialokasikan secara acak tetapi sesuai
dengan status klinis pasien dan kontra-indikasi obat, atau preferensi pasien
sehubungan dengan pilihan terapeutik. Karena kami bertujuan untuk menguji dan
merawat semua pasien positif yang datang ke institusi kami, populasi pasien
terdiri dari mayoritas pasien dengan penyakit ringan dan sebagian kecil pasien
dengan penyakit parah, dengan yang pertama dikelola di rumah sakit penitipan
kami dan yang terakhir sebagai pasien rawat inap. Kami mendaftarkan semua
pasien termasuk mereka yang memulai pengobatan dengan penundaan atau
menghentikannya lebih awal. Karena situasi krisis yang harus kami hadapi, data
klinis, virologi dan radiologi tidak didokumentasikan pada 100% pasien. Namun,
data yang hilang juga bisa menjadi batasan RCT. Lebih jauh, RCT tidak
Tabel 6
Jumlah kematian pada pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit dan distribusinya menurut kelas usia di Italia, Cina, IHUM editerran.dll ee Infection, Marseille Prancis, wilayah Grand Est dan
Wilayah Ile de France di Prancis.

Usia Italia per 17 Maret Tiongkok per 11 Februari IHU IHU IHU Wilayah Grand-Est, Ile-de-France, Prancis
2020 (Onder, 2020) Sebuah 2020 (Onder, 2020) Sebuah
kelas Semua 30 April 2020 HCQ-AZ 30 April, Perancis 18 Mei 2020 b 18 Mei 2020 b
pasien setidaknya 3 hari 2020
30 April, Lain
2020 perawatan

Semua 1.624 1.023 35 16 19 3.277 6.713

0-9 0 0 0 0 0 1 (0,03%) 2 (0,03%)
10 - 19 0 1 (0,1%) 0 0 0 0 3 (0,04%)
20 - 29 0 7 (0,7%) 0 0 0 2 (0,06%) 11 (0,2%)
30 - 39 4 (0,2%) 18 (1,8%) 0 0 0 15 (0,5%) 45 (0,7%)
40 - 49 10 (0,6%) 38 (3,7%) 0 0 0 32 (1,0%) 124 (1,8%)
50 - 59 43 (2,6%) 130 (12,7%) 0 0 0 91 (2,8%) 470 (7,0%)
60 - 69 139 (8,6%) 309 (30,1%) 2 (5,7%) 1 (6,25%) 1 (5,3%) 350 (10,7%) 982 (14,6%)
70 - 79 578 (35,6%) 312 (30,5%) 14 (40%) 7 (43,75%) 7 (36,8%) 818 (25,0%) 1.586 (23,6%)
80 850 (52,3%) 208 (20,3%) 19 (54,3%) 8 (50%) 11 (57,9%) 1.968 (60,1%) 3.490 (52,0%)

< 60 57 (3,5%) 194 (19,0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 141 (4,3%) 655 (9,8%)
60 1567 (96,5%) 829 (81,0%) 35 (100%) 16 (100%) 19 (100%) 3136 (95,7%) 6058 (90,2%)

Sebuah Data mortalitas yang diberikan dalam penelitian ini kemungkinan besar bersifat global dan tidak hanya pada pasien yang dirawat di rumah sakit.

b Data ini dikumpulkan oleh Sante Publique France ( https://geodes.santepubliquefrance.fr/#view ¼ map2 & c ¼ indikator ); IHU (Institut Hospitalo Universitaire),
Marseille, Prancis.

Gambar 4. Tahapan evolusi infeksi SARS-CoV-2, termasuk gambaran klinis dan biologis utama serta kemungkinan terapi.
berguna dalam konteks pandemi yang muncul ketika obat yang tersedia Prancis secara keseluruhan dengan mengidentifikasi orang yang terinfeksi dan mengurangi
secara komersial diketahui aktif in vitro tersedia untuk perawatan segera [ 38 , durasi pelepasan virus mereka. Faktanya, lebih banyak orang yang dites di Marseille daripada di
39 ]. kebanyakan daerah lain, dan wabah hanya berlangsung 9 minggu. Selain itu, pasien yang
menjalani pengobatan HCQ-AZ selama minimal 3 hari memiliki hasil klinis yang lebih baik,
Pendekatan kami terhadap diagnosis dini dan perawatan pasien sebanyak berdasarkan tingkat kematian di antara pasien> 60 tahun, lebih sedikit transfer ke ICU dan
mungkin menghasilkan angka kematian yang jauh lebih rendah daripada strategi lama rawat inap yang lebih singkat di rumah sakit, dan pasien ini juga mengalami durasi
lain. Strategi uji-dan-obati yang diadopsi di Marseille juga tampaknya mampu penularan virus yang lebih pendek dibandingkan pasien yang melakukannya
mempersingkat durasi wabah jika dibandingkan dengan data dari
tidak menerima kombinasi obat ini. Akhirnya, strategi global untuk pengelolaan
wabah COVID-19 dapat membantu membatasi jumlah kasus dan kematian serta
memandu negara-negara di mana pandemi ini belum mencapai puncaknya.
Penulis ' catatan
Sejak analisis ini selesai, dan pada 11 th Juni, 2020, 6 lebih banyak pasien meninggal
termasuk 1 pasien yang diobati dengan HCQ-AZ selama minimal 3 hari dan 5 pada
kelompok lain, menghasilkan tingkat kematian kasus 1,1% secara keseluruhan untuk
3.737 pasien yang termasuk dalam penelitian kami.
Pendanaan
Pekerjaan ini didanai oleh ANR “ Investasi d ' avenir ",
M editerran.dll ee infeksi 10-IAHU-03, dan juga didukung oleh R egion
Provence-Alpes-Côte d ' Azur. Pekerjaan ini mendapat dukungan keuangan dari
Yayasan Infeksi Mediterania.
Deklarasi kepentingan yang bersaing
Penulis menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing. Sumber pendanaan
tidak berperan dalam desain dan pelaksanaan studi; pengumpulan, pengelolaan,
analisis, dan interpretasi data; dan persiapan, review, atau persetujuan dari
naskah. Kelompok kami menggunakan obat generik yang tersedia secara luas
yang didistribusikan oleh banyak perusahaan farmasi.
Pernyataan kontribusi kepenulisan CRediT
Jean-Christophe Lagier: Konseptualisasi, Investigasi, Analisis formal,
Penulisan - draf asli. Matthieu Million: Konseptualisasi, Analisis formal, Penulisan
- draf asli. Philippe Gautret: Investigasi, Analisis formal, Penulisan - draf asli. Philippe
Colson: Investigasi. Sebastien Cortaredona: Analisis formal. Audrey Giraud-
Gatineau: Penyelidikan. Ste
Phane Honore : Penyelidikan. Jean-Yves
Gaubert: Penyelidikan. Pierre-Edouard Fournier: Penyelidikan,
Analisis formal. Herve Tissot-Dupont: Penyelidikan. Eric Chabriere:
Penyelidikan. Andreas Stein: Penyelidikan. Jean-Claude Deha ro:
Penyelidikan. Florence Fenollar: Penyelidikan. Jean-Marc Rolain:
Penyelidikan. Yolande Obadia: Analisis formal. Alexis Jacquier:
Penyelidikan. Bernard La Scola: Penyelidikan. Philippe Brouqui:
Investigasi, Analisis formal. Michel Drancourt: Penyelidikan. Phil- ippe Parola: Konseptualisa2s0i,20.03.22.20040758, https://doi.org/10.1101/2020.03.22
Analisis formal, Penulisan - draf asli. Didier Raoult: Konseptualisasi, Analisis
formal, Penulisan - draf asli.
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada 7 pengulas yang telah membantu dalam meningkatkan
dan mengklarifikasi naskah dengan banyak komentar dan saran mereka.
Kami berterima kasih kepada:
Julien Andreani, Marion Bechet, Amin Ben Lassoued, Corinne Blasco, C.
eline Boschi, Laurent Boyer, Jean-Paul Casalta, Herv e Chaudet, Florian
Correard, Pierre Dudouet, Gr egory Dubourg, Carole Eldin, Vera Esteves-Vieira, V eronique
Filosa, L. ea Fuster, Marc Gainier, Lugdivine Ganci, C. eline Gazin, Stephanie
Gentile, Clio Grimaldier, V eronique Jacomo, Marie-Th eh ese Jimeno, Elisabeth
Jouve, Alexandra Kotovtch- ikhine, B eatrice Labric, Marc L. eone, Nicolas Levy,
Pierre-Yves L. evy, L ea Luciani, Cl ea Melenotte, Lucille Pinault, Pierre Pinzelli,
Elsa Prudent, Laurence Thomas, Joana Vitte, Nathalie Wurtz.
Semua mahasiswa kedokteran dari Universitas Aix Marseille, semua perawat,
staf laboratorium, staf administrasi, teknis dan keamanan Bantuan Publique-Hô ^
pitaux de Ma r seille dan IHU M editerran.dll ee Infeksi, semua relawan dokter
medis, dan Bataillon des Marins Pompiers de Marseille atas bantuan mereka.
Lampiran A. Data tambahan
Data tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan secara online di https: //
doi. org / 10.1016 / j.tmaid.2020.101791 .
Referensi
[1] Zhou F, Yu T, Du R, dkk. Kursus klinis dan faktor risiko kematian pasien rawat inap
dewasa dengan COVID-19 di Wuhan, Cina: studi kohort retrospektif. Lancet 2020; 395:
1054 - 62 .
[2] Universitas Johns Hopkins. Pusat sumber daya Coronavirus. Dasbor COVID-19 oleh pusat
sains dan teknik sistem (CSSE) di universitas johns hopkins (JHU). https://coronavirus.jhu.edu/map.html
. [Diakses 13 Mei 2020].
[3] Wang M, Cao R, Zhang L, dkk. Remdesivir dan chloroquine secara efektif menghambat
novel coronavirus (2019-nCoV) yang baru muncul secara in vitro. Res sel 2020; 30 (3): 269 - 71
.
[4] Gao J, Tian Z, Yang X. Terobosan: klorokuin fosfat telah menunjukkan kemanjuran nyata
dalam pengobatan pneumonia terkait COVID-19 dalam studi klinis. Tren Biosci 2020; 14
(1): 72 - 3 .
[5] Andreani J, Le Bideau M, Duflot I, dkk. Pengujian in vitro kombinasi hydroxychloroquine
dan azithromycin pada SARS-CoV-2 menunjukkan efek sinergis. Microb Pathog 2020:
104228 .
[6] Gautret P, Lagier JC, Parola P, dkk. Hydroxychloroquine dan azithromycin sebagai
pengobatan COVID-19: hasil uji klinis non-acak label terbuka. Agen Antimicrob Int J 2020:
105949 [Epub sebelum dicetak] .
[7] Gautret P, Lagier JC, Parola P, dkk. Efek klinis dan mikrobiologis dari kombinasi
hydroxychloroquine dan azithromycin pada 80 pasien COVID-19 dengan setidaknya enam
hari tindak lanjut: studi observasi. Trav Med Infect Dis 2020 Apr 11: 101663 [Epub sebelum
dicetak] .
[8] Million M, Lagier JC, Gautret P, dkk. Pengobatan awal pasien COVID-19 dengan
hydroxychloroquine dan azithromycin: analisis retrospektif terhadap 1.061 kasus di
Marseille, Prancis. Trav Med Infect Dis 2020 5 Mei: 101738. https://doi.org/
10.1016 / j.tmaid.2020.101738 [Epub sebelum dicetak].
[9] Ledford H, Van Noorden R. Pencabutan virus corona profil tinggi meningkatkan kekhawatiran
tentang pengawasan data. Alam 2020 Jun 5. https://doi.org/10.1038/d41586-020- 01695 .
[10] Juta M, Gautret P, Colson P, dkk. Kemanjuran klinis turunan klorokuin pada infeksi
COVID-19: meta-analisis komparatif antara big data dan dunia nyata. Mikroba Baru,
Infeksi Baru 2020. https://doi.org/10.1016/j. nmni.2020.100709 . di tekan.
[11] Cao B, Wang Y, Wen D, dkk. Uji coba lopinavir-ritonavir pada orang dewasa yang dirawat di rumah
sakit dengan COVID-19 parah. N Engl J Med 2020; 382 (9): 1787 - 99 .
[12] Wang Y, Zhang D, Du G, dkk. Remdesivir pada orang dewasa dengan COVID-19 parah: uji
coba multisenter acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Lancet 2020; 395 (10236):
1569 - 78 .
[13] Yu B, Li C, Chen P, dkk. Hydroxychloroquine dosis rendah mengurangi kematian pasien
sakit kritis dengan COVID-19. Sci China Life Sci. 2020: 1 - 7. https://doi.org/
10.1007 / s11427-020-1732-2 .
[14] Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, dkk. Remdesivir untuk
pengobatan covid-19 - laporan awal. N Engl J Med 2020 Mungkin 22 .
[15] Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, Zhuang R, Hu B, Zhang Z. Khasiat
hydroxychloroquine pada pasien dengan COVID-19: hasil uji klinis acak. medRxiv
. 20040758 ; 2020.
[16] Huang M, Tang T, Pang P, Li M, Ma R, Lu J, Shu J, You Y, Chen B, Liang J, Hong Z, Chen H,
Kong L, Qin D, Pei D, Xia J, Jiang S , Shan H. Mengobati COVID-19 dengan klorokuin. J Mol
sel berbagai 2020; 12 (4): 322 - 5. https://doi.org/10.1093/jmcb/ mjaa014 .
[17] Geleris J, Sun Y, Platt J, dkk. Studi observasi hydroxychloroquine pada pasien rawat
inap dengan covid-19. N Engl J Med 2020; 382 (25): 2411 - 8 .
[18] Liao X, Wang B, Kang Y. Infeksi novel coronavirus selama epidemi 2019-2020:
mempersiapkan unit perawatan intensif-pengalaman di Provinsi Sichuan, Cina.
Perawatan Intensif Med 2020; 46: 357 - 60 .
[19] Armstrong N, Richez M, Raoult D, dkk. Analisis UHPLC-UV simultan dari
hydroxychloroquine, minocycline dan doxycycline dari sampel serum untuk
pemantauan obat terapeutik demam Q dan Whipple ' penyakit. J Chromatogr B Analyt
Technol Biomed Life Sci 2017; 1060: 166 - 72 .
[20] Edouard S, Colson P, Melenotte C, dkk. Mengevaluasi status serologis pasien COVID-19
menggunakan uji imunofluoresen tidak langsung, Prancis. medRxiv 2020.
https://doi.org/10.1101/2020.05.05.20092064 .
[21] https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-community-acquired-pneum
onia-pada-orang dewasa-yang-membutuhkan-rawat inap .
[22] Charlson M, Szatrowski TP, Peterson J, dkk. Validasi indeks komorbiditas gabungan. J Clin
Epidemiol 1994 November; 47 (11): 1245 - 51 .
[23] Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Tingkat fatalitas kasus dan karakteristik pasien yang
meninggal dalam kaitannya dengan COVID-19 di Italia. JAMA 2020; 23. https://doi.org/10.1001/
jama.2020.4683 . Diterbitkan online Maret.
[24] Zhang W, Qian OLEH. Membuat keputusan untuk memitigasi COVID-19 dengan
pengetahuan yang terbatas. pii: S1473-3099 Lancet Infect Dis 2020 Apr 7; (20): 30280 - 2. https:
// doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30280-2 [Epub sebelum dicetak]. D ecret n 2020-293 du
[25] 23 mars 2020, https://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte. lakukan? cidTexte ¼ JORFTEXT000041746694
& kategorikan ¼ Indo .
[26] Couzin-Frankel J. Misteri pandemi ' s ' hipoksia bahagia. Sains 2020; 368 (6490): 455 - 6. https://doi.[o3r3g]/10M.1i1d2d6e/lsdcoierpncSe,.C36o8p.p6e4n9s0.M45, 5van Haaps TF, dkk. Insiden tromboemboli vena
.pada pasien
[27] Davido B, Lansaman T, Bessis S, dkk. Hydroxychloroquine plus azithromycin: minat
potensial dalam mengurangi morbiditas di rumah sakit akibat pneumonia COVID-19
(HI-ZY-COVID)? medRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.05.05.20088757 .
[28] Mah evas M, Viet-Thi Tran, Roumier M, dkk. Kemanjuran klinis hydroxychloroquine
pada pasien dengan covid-19 pneumonia yang membutuhkan oksigen: studi
komparatif observasional menggunakan data perawatan rutin. BMJ 2020; 369 .
[29] Zeng QL, Yu ZJ, Gou JJ, dkk. Pengaruh terapi plasma penyembuhan pada pelepasan virus dan
kelangsungan hidup pada pasien COVID-19. J Infeksi Dis 2020; 22 (1): 38 - 43 .
[30] Katzen J, Kohn R, Houk JL, dkk. Oseltamivir dini setelah masuk rumah sakit dikaitkan
dengan rawat inap yang lebih singkat: analisis waktu oseltamivir selama 5 tahun dan
hasil klinis. Clin Infect Dis 2019 Jun 18; 69 (1): 52 - 8 .
[31] Carlucci P, Ahuja T, Petrilli CM, dkk. Hydroxychloroquine dan azithromycin plus zinc vs
hydroxychloroquine dan azithromycin saja: hasil pada pasien COVID-19 yang dirawat di
rumah sakit. medRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/
2020.05.02.20080036 . 05.02.20080036.
[32] Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, dkk. Asosiasi pengobatan dengan hydroxychloroquine
atau azithromycin dengan kematian di rumah sakit pada pasien dengan COVID-19 di
negara bagian New York. JAMA 2020; 323 (24): 2493 - 502. 11 Mei .
rawat inap dengan COVID-19. J Thromb Haemostasis 2020 Mei 5 [Epub sebelum dicetak] .
[34] Qin C, Zhou L, Hu Z, dkk. Disregulasi respon imun pada pasien COVID-19 di Wuhan,
China. Clin Infect Dis 2020 12 Maret. Pii: ciaa248 .
[35] Zhang T, Sun LX, Feng RE. [Perbandingan fitur klinis dan patologis antara sindrom
pernapasan akut parah dan penyakit coronavirus 2019]. 0 Zhonghua Jiehe He Huxi Zazhi
2020 Apr 3; 43: E040 [Epub sebelum dicetak] . Risch HA. Pengobatan rawat jalan dini pasien
[36] covid-19 yang bergejala dan berisiko tinggi yang harus ditingkatkan segera sebagai kunci
krisis pandemi. kwaa093 Am J Epidemiol 2020 May 27. https://doi.org/10.1093/aje/kwaa093 .
Online sebelum dicetak.
[37] Concato J, Shah N, Horwitz RI. Uji coba terkontrol, acak, studi observasional, dan hierarki
desain penelitian. N Engl J Med 2000 Jun 22; 342 (25): 1887 - 92. https://doi.org/10.1056/NEJM2000062234
.
[38] Frieden TR. Bukti pengambilan keputusan kesehatan-di luar uji coba terkontrol secara
acak. N Engl J Med 2017; 377: 465 - 75 .
[39] Gautret P, Raoult D. Nullane salus extra ecclesiam. NewMicrobes New Infect 2020. sedang
dicetak .