Machine Translated by Google

RISET

Neurologis Terkait Linezolid

Kejadian Buruk pada Pasien dengan
Resistansi Multi Obat
TBC, Perancis
Marie Jaspard, Nathalie Butel, Najoua El Helali, Dhiba Marigot-Outtandy, Helene Guillot, Gilles Peytavin,
Nicolas Veziris, Bahram Bodaghi, Philippe Flandre, Gregoire Petitjean, Eric Caumes, Valerie Pourcher

dan di antara kasus TB MDR, 10% disebabkan oleh strain

Linezolid adalah salah satu obat yang paling efektif untuk mengobati
Mycobacterium tuberkulosis yang resistan terhadap obat secara luas
tuberkulosis yang resistan terhadap beberapa obat (TB MDR), namun
(extensively Drug-Resistant/ XDR). Hasil yang diperoleh pasien di
efek sampingnya masih menjadi masalah. Kami mengevaluasi 57
negara-negara endemis TBC sangat buruk, terutama bagi pasien
pasien TB MDR yang telah menerima >1 dosis linezolid selama tahun 2011–
2016. Secara keseluruhan, pasien menerima linezolid 600 mg/hari
dengan TBC XDR; tingkat kesembuhan <20% (2). Namun, bahkan
selama rata-rata 13 bulan. Pada 33 (58%) pasien, timbul tanda-tanda
di negara endemik TBC, pengobatan individual yang disesuaikan
neurologis atau oftalmologis, dan 18 (32%) pasien telah dipastikan dengan kerentanan obat hanya mencapai angka kesembuhan 60%
mengalami neuropati perifer, yang mana 78% pasien tidak dapat pada pasien TB XDR (3,4). Demikian pula, meta-analisis terhadap
disembuhkan dalam waktu 12 bulan setelah pengobatan TB berakhir 50 penelitian yang dilakukan di 25 negara dan termasuk 12.030
meskipun telah menghentikan penggunaan linezolid. Di antara 19 pasien yang menerima pengobatan individual untuk TB MDR
pasien yang menjalani evaluasi oftalmologi, 14 pasien memiliki menemukan tingkat keberhasilan gabungan sebesar 61% untuk
neuropati optik yang pulih sepenuhnya selama 2 pasien. Sebanyak 16
rejimen terapi kombinasi yang mengandung linezolid (5). Di Rumah
(33%) dari 49 pasien memiliki konsentrasi linezolid >2 mg/L, dan di
Sakit Pitié-Salpêtrière di Paris, Perancis, tingkat kelangsungan hidup
antaranya, 14 ( 88%) mengalami efek buruk.
pasien TB XDR yang diberikan obat yang sangat efektif (misalnya
Tidak ada hubungan signifikan yang ditemukan antara konsentrasi
linezolid, be-daquiline, atau keduanya) adalah 80% (6-8).
dan toksisitas neurologis. Temuan ini menunjukkan perlunya
memantau pasien secara ketat untuk melihat tanda-tanda neurologis
dan mendiskusikan durasi pengobatan linezolid yang optimal. Secara keseluruhan, tingkat kesembuhan sebesar 80% dapat dicapai
pada pasien TB MDR yang diobati dengan rejimen obat yang
mencakup linezolid (9-12).
Di seluruh dunia,
orang tuberkulosis
setiap tahunnya.(TB) menyerang
Di antara 10 TB
mereka, jutayang
orang
resistan Pedoman Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) tahun 2014
terhadap berbagai obat (TB MDR) didiagnosis sebanyak 484.000 (1); mempromosikan penggunaan obat yang sangat aktif untuk TB MDR,
terutama yang disebabkan oleh jenis TB XDR (13). Pada tahun 2016
Afiliasi penulis: Sorbonne Université, Paris, Prancis (M. Jaspard, H. Guillot, N.
dan 2018, rekomendasi ini diperbarui, dan linezolid, bersama dengan
Veziris, B. Bodaghi, E. Caumes, V. Pourcher);:
bedaquiline dan levofloxacin/moxifloxacin, ditingkatkan menjadi obat
Bantuan Publique–Hôpitaux de Paris, Hôpitaux Universitaires Pitié-Salpêtrière
kelompok A yang harus ditawarkan kepada semua pasien (14,15).
Charles Foix, Paris (M. Jaspard, H. Guillot, E. Caumes, V. Pourcher);
Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Groupe Hospitalier Pitié-
Meskipun linezolid sangat efektif, penggunaan jangka panjang
Salpêtrière, Paris (N. Butel, B. Bodaghi); Groupe Hospitalier Paris Saint
pada pasien TB MDR akan terganggu karena efek sampingnya.
Joseph, Paris (N. El Helali, G. Petitjean); Bligny Medical Center, Briis
Myelosupresi terjadi pada ÿ30% pasien, terutama mereka yang
sous Forges, Prancis (D. Marigot-Outtandy); Publikasi Bantuan–
menerima dosis tinggi (>600 mg/hari) (9,12), dan neurotoksisitas
dengan neuropati perifer dialami oleh 30% pasien setelah 2 hingga
Hôpitaux de Paris, Rumah Sakit Bichat-Claude Bernard, Paris (G.
4 bulan menerima dosis rendah. (<600 mg/hari) (12).
Peytavin); Universitas Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris (G. Peytavin);
Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, Hôpitaux Universitaires de l'Est
Selain itu, neuropati optik terkait linezolid muncul setelah 5 hingga
Parisien, Paris (N.Veziris); Institut Pierre Louis Institute d'Épidémiologie et de
10 bulan pengobatan pada 30% pasien (11,16). Masih diperdebatkan
Santé Publique, Paris (P. Flandre, E. Caumes, V. Pourcher)
apakah linezolid melalui konsentrasi >2 mg/L (17) atau paparan
jangka panjang dapat memprediksi terjadinya efek samping yang
DOI: https://doi.org/10.3201/eid2608.191499 merugikan.

1792 Penyakit Menular yang Muncul • www.cdc.gov/eid • Vol. 26, Nomor 8 Agustus 2020
Machine Translated by Google

Efek Samping Neurologis Terkait Linezolid

efek (18,19). Oleh karena itu kami mengevaluasi kejadian analisis belum tersedia di Rumah Sakit Pitié-Salpêtrière.
dan pengelolaan efek samping neurologis dan oftalmologis Jika terjadi efek samping atau jika dosis li-nezolid diubah,
di antara pasien TB MDR yang menerima rejimen konsentrasi serum linezolid diukur dengan menggunakan
pengobatan berbasis linezolid. kromatografi cair kinerja ultra tinggi-ionisasi elektrospray/
spektrometri massa resolusi tinggi yang terakreditasi
Metode (European Medicines Agency, https: //www.ema.europa.eu)
Kami secara retrospektif mempelajari semua pasien dengan dan menggunakan linezolid berlabel isotop stabil sebagai
konfirmasi TB MDR yang telah menerima >1 dosis line-zolid selama standar internal dan rentang kalibrasi 0,01–10,00 mg/L.
Januari 2011–Desember 2016 dan telah ditindaklanjuti selama >12
bulan setelah pengobatan berakhir. Seluruh pasien telah dirawat di Kami dapat mengikuti pasien selama 12 bulan setelah pengobatan
Rumah Sakit Pitié-Salpêtrière, Paris, Perancis, dan sebagian besar berakhir. Oleh karena itu, kami mendefinisikan ireversibilitas tanda/
dipulangkan ke Bligny Sanatorium dan kemudian ditindaklanjuti gejala sebagai menetapnya tanda/gejala 12 bulan setelah akhir
sebagai pasien rawat jalan. Regimen obat TBC disesuaikan untuk pengobatan.
setiap pasien berdasarkan hasil pengujian kerentanan obat dan Kami mengumpulkan informasi epidemiologi, klinis,
diskusi dengan tim French Consilium (20) sesuai dengan rekomendasi dan biologis dari arsip medis pasien. Kami menyelidiki
dari WHO dan Haut Conseil de la Santé Publique (14,21 ). apakah beberapa variabel berhubungan dengan toksisitas
neurologis dengan menggunakan model regresi logistik.
Konsentrasi linezolid dianggap tinggi jika >2 mg/L
setidaknya sekali pada awal atau selama pengobatan.
Untuk memantau efek samping pengobatan, dokter Data tersebut memenuhi kriteria kerahasiaan dari
melakukan pemeriksaan neurologis dan oftalmologis Perlindungan Data Nasional Perancis “Commission
setiap hari pada pasien rawat inap dan pemeriksaan Nationale de l'Informatique et des Lib-ertés” (CNIL
bulanan pada pasien rawat jalan. Efek samping neurologis 2085894).
termasuk defisit motorik dan sensorik, kelainan refleks
tendon, kelainan saraf kranial, dan pallesthesia. Efek Hasil
samping oftalmologis termasuk hilangnya ketajaman
penglihatan, kelainan warna penglihatan, atau skotoma. Karakteristik Pasien
Jika dicurigai neuropati perifer, dilakukan elektromiografi Selama Januari 2011–Desember 2016, TB MDR
(EMG), termasuk pengujian kecepatan konduksi saraf didiagnosis pada 65 pasien di Rumah Sakit Pitié-Salpêtrière.
(NCV), untuk menilai cedera motorik dan sensorik guna Empat pasien tidak menerima linezolid, 2 pasien dengan
memastikan diagnosis. Jika seorang pasien melaporkan TB paru berat meninggal dalam waktu 2 bulan setelah
gangguan penglihatan yang mengindikasikan neuropati memulai pengobatan, dan 2 pasien tidak dapat melakukan
optik, dokter mata akan melakukan pemeriksaan klinis tindak lanjut dalam 3 bulan pertama. Kami memasukkan
spesifik termasuk pengukuran ketajaman penglihatan dalam penelitian kami 57 pasien yang tersisa yang memiliki
dengan koreksi terbaik Snellen, penilaian cacat pupil informasi tindak lanjut setidaknya 12 bulan setelah
aferen relatif, pemeriksaan slit lamp, pemeriksaan pengobatan TB berakhir (Gambar 1; Tabel 1, 2).
funduskopi, dan penglihatan warna (Farnsworth D- 15 Tes Di antara 57 pasien, 11 (19%) terinfeksi dengan strain
Hue) dan penilaian bidang visual (standar Humphrey 24– MDR M. tuberkulosis, 20 (35%) dengan strain pra-XDR
2 SITA [Swedish Interactive Threshold Algorithm] atau (resistensi terhadap isoniazid dan rifam-picin dan
Gold-mann). Ketebalan lapisan serat saraf dievaluasi fluoroquinolone atau suntikan lini kedua. agen tetapi tidak
dengan menggunakan tomografi koherensi optik untuk keduanya), dan 26 (46%) dengan strain XDR. Sebanyak
mengetahui kelainan saraf optik. Jika diindikasikan, 55 pasien menderita TBC paru, 2 orang menderita TBC
pengukuran elektrofisiologi potensi bangkitan visual juga ekstra paru (tulang), dan 11 orang menderita keduanya
dilakukan oleh dokter mata. Jika efek samping (tulang, kelenjar getah bening, genital, atau laring). Dari
teridentifikasi, frekuensi tindak lanjut ditentukan oleh 55 penderita TB paru, lesi mengenai kedua paru pada 42
dokter, tergantung pada tingkat keparahan efeknya. (76%) pasien, dan kavitasi ditemukan pada 39 (71%)
Tingkat keparahan efek samping neurologis dan pasien.
oftalmologis diklasifikasikan menggunakan kriteria Durasi rata-rata pengobatan TB adalah 19,4 bulan (kisaran
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (22).interkuartil [IQR] 17,3–24,0 bulan).
Pemantauan obat terapeutik untuk linezolid dilakukan Dosis linezolid adalah 600 mg sekali sehari untuk semua
setidaknya sekali pada awal pengobatan (dalam bulan pasien; tidak ada pasien yang menerima >600 mg/hari.
pertama) untuk semua pasien kecuali beberapa pasien Durasi rata-rata pengobatan linezolid adalah 12,8 bulan
yang dirawat di rumah sakit pada awal tahun 2011 saat ini. (IQR 6,0–19,2 bulan).

Penyakit Menular yang Muncul • www.cdc.gov/eid • Vol. 26, Nomor 8 Agustus 2020 1793
Machine Translated by Google

RISET

mioklonus, gangguan pendengaran, dan gangguan penglihatan.

Temuan pencitraan resonansi magnetik, elektroensefalografi, dan
analisis cairan serebrospinal biasa-biasa saja. Pengobatan TBC
segera dihentikan, namun pasien meninggal; tidak ada penyebab
yang teridentifikasi selama otopsi. Konsentrasi linezolid pasien
adalah 0,2 mg/L 1 bulan setelah memulai pengobatan dan 0,6 mg/
L pada hari terakhir pengobatan.

Untuk pasien lain yang meninggal, TB XDR didiagnosis dan

Gambar 1. Hasil akhir untuk 65 pasien tuberkulosis yang resistan
terhadap beberapa obat (MDR TB) yang dirawat di Rumah Sakit Pitié-
Salpêtrière, Paris, Perancis, dan dimasukkan dalam studi efek
samping neurologis terkait linezolid.
Di antara 57 pasien, pengobatan berhasil, menurut definisi
hasil WHO (23), sebanyak 52 (91%); 3 orang tidak dapat
ditindaklanjuti, dan 2 orang meninggal dengan tanda-tanda neurologis
parah yang menunjukkan sindrom serotonin. Namun, kami tidak
dapat secara formal menghubungkan kematian ini dengan linezolid
karena adanya keraguan mengenai tingkat atribusinya.
Salah satu pasien yang meninggal datang ke Prancis dari
Georgia pada tahun 2012 dengan penyakit TB XDR, koinfeksi virus
pengobatan dimulai ketika ia tiba di Prancis dari Armenia; pengobatan
awal adalah PAS, bedaquiline, amikasin, meropenem/klavulanat,
dan linezolid, yang dihentikan dengan cepat karena toleransi yang
buruk. Riwayat pengobatan TBC sebelumnya di Armenia tidak
tersedia. Ia juga menjalani lobektomi paru kiri atas karena tidak
adanya konversi kultur dahak; mengalami koinfeksi dengan virus
hepatitis C; dan kecanduan tembakau, alkohol, dan obat-obatan
terlarang. Lima bulan setelah pengobatan TB dimulai, neuropati
perifer berkembang (dikonfirmasi oleh EMG), meskipun konsentrasi
linezolid hanya 0,6 mg/L. Selama bulan ke 7 pengobatan, konsentrasi
linezolid meningkat menjadi 2,6 mg/L tetapi sebaliknya tetap <2 mg/
L. Setelah 12 bulan pengobatan TBC, pasien mengalami gangguan
psikologis;
Tabel 1. Karakteristik sosiodemografi dan medis dari 57 pasien yang
menerima linezolid untuk tuberkulosis yang resistan terhadap
berbagai obat, Rumah Sakit Pitié-Salpêtrière, Paris, Prancis, 2011–
2016*
Karakteristik Nilai

hepatitis C, serta riwayat diabetes melitus dan tekanan darah tinggi. Usia, y, median (IQR) 35 (26–39)
Seks
Selama di Georgia, ia sempat menjalani pengobatan TB MDR yang
39 (68)
kambuh selama beberapa tahun dan mendapat beberapa obat (para- MF 18 (32)
aminosalicylic acid [PAS], cycloserine, ethionamide, moxifloxacin, Negara atau wilayah asal
Georgia 36 (63)
clofazimine, clarithromycin, dan cap-reomycin). Ketika dia tiba di
Eropa Timur lainnya dan Rusia 8 (14)
bagian penyakit menular di Rumah Sakit Pitié Salpêtrière, dan Afrika† 5 (9)
berdasarkan rekomendasi Konsilium Perancis untuk pasien dengan Asia‡ 5 (9)
Perancis 3 (5)
TB XDR, kami memulai pengobatan dengan sikloserin, PAS,
Riwayat TBC yang diobati 37 (65)
bedaquiline, meropenem/klavulanat, dan linezolid. Pengobatan Sejarah rejimen berbasis isoniazid 23 (40)
diabetes (insu-lin) dan tekanan darah tinggi (perindopril) juga dimulai. Sejarah rejimen berbasis linezolid 0
infeksi HIV 5 (9)
Sebelas bulan kemudian, neuropati perifer muncul (dikonfirmasi
Antigen permukaan hepatitis B-positif 1 (2)
oleh EMG), serta hipotensi ortostatik dan kebingungan mental.
Hepatitis C 24 (42)
Kami enggan mengganti pengobatan TBC karena strain yang sangat Diabetes mellitus 2 (4)
resisten dan penyakit paru-paru yang parah (lobektomi paru kanan Riwayat penggunaan narkoba intravena 20 (35)
Terapi substitusi opioid, metadon atau buprenorfin 12 (21)
atas dilakukan setelah 10 bulan pengobatan TBC). Lima belas bulan
setelah memulai pengobatan TBC, pasien tiba-tiba mengalami Konsumsi alkohol 8 (14)
disfagia, hipoestesia laring, disartria, miosis bilateral, Indeks massa tubuh pada kunjungan pertama, median (IQR), kg/m2 20.1
(17.9–22.4)
Kadar albumin pada kunjungan pertama, median (IQR), g/L 34 (30–38)
*Nilainya adalah tidak. (%) kecuali dinyatakan lain. IQR, rentang interkuartil;
TBC, TBC.
†Satu dari Aljazair, 1 dari Kamerun, 1 dari Republik Demokratik Kongo, 2 dari
Pantai Gading.
‡Tiga dari Tiongkok, 2 dari Tibet.

1794 Penyakit Menular yang Muncul • www.cdc.gov/eid • Vol. 26, Nomor 8 Agustus 2020
Machine Translated by Google
pengobatan berurutan terdiri dari loxapine, amitrip-tyline,
mianserin, atau oxazepam. Neuropati perifer memburuk,
menyebabkan nyeri kaki parah yang memerlukan analgesia
(opioid, pregabalin, clonazepam, gaba-pentin). Pada bulan
ke-15, linezolid dihentikan, dan pada bulan ke-18, pengobatan
TBC yang tersisa dihentikan. Beberapa hari kemudian, pasien
dipindahkan ke perawatan intensif dengan keluhan disfagia,
hilangnya refleks batuk dan tendon, kandung kemih distensi,
neuropati sensorik, defisit motorik, dan pneumonia. Semua
tanda dan gejala ini menunjukkan cedera batang otak atau
neuropati difus. Dia meninggal mendadak beberapa jam
kemudian. Tidak ada otopsi yang dilakukan.
Dampak buruk
Secara keseluruhan, 33 (58%) pasien melaporkan tanda/gejala
oftalmologi atau neurologis, kemungkinan terkait dengan
paparan linezolid: 24 pasien hanya memiliki tanda/gejala
neuropatologi perifer, 2 pasien hanya memiliki tanda/gejala
oftalmologi, dan 7 pasien mengalami keduanya. (Gambar 2).
Selain itu, linezolid dihentikan karena efek samping neurologis
pada 23 pasien (18 untuk neuropati perifer, 1 untuk neuropati
optik, dan 4 untuk kedua neuropati) setelah durasi rata-rata
paparan linezolid adalah 8,6 bulan (IQR 5,6-15,3 bulan).
Di antara 57 pasien, 31 melaporkan tanda/gejala
neurologis perifer (24 hanya perifer dan 7 perifer dan optik),
tanda neuropati sensorik atau motorik perifer terdeteksi selama
pemeriksaan klinis untuk 25 orang, dan neuropati dikonfirmasi
oleh EMG atau NCV untuk 18 pasien (32 %) dari 57 (Gambar
2).
Di antara 31 pasien dengan tanda/gejala neuropati, 12 pasien
dengan klasifikasi CTCAE grade 1, 18 pasien dengan grade 2, dan
1 pasien dengan grade 4. Di antara 18 pasien dengan neuropati
perifer yang dikonfirmasi dengan EMG/NCV, 14 pasien (78%)
memiliki tanda-tanda yang persisten. /gejala selama minimal 12
bulan setelah penghentian pengobatan TBC. Namun, kendala
bahasa dan situasi genting yang dihadapi oleh pasien membuat
evaluasi tingkat keparahan gejala sisa menjadi sulit. Meskipun
semua pasien dapat berjalan, 16 pasien memerlukan terapi
analgesik jangka panjang (hingga akhir 12 bulan masa tindak lanjut)
seperti pre-gabalin untuk 12 pasien (75%) dan parasetamol,
levetiracetam, atau opioid untuk pasien lainnya.
Pengujian oftalmologi dilakukan terhadap 19 pasien, 13
di antaranya diuji secara rutin atas kebijaksanaan dokter yang
merawat, karena takut akan efek samping akibat paparan
jangka panjang terhadap linezolid, dan 6 diuji setelah
melaporkan tanda/gejala optik. .
Dari 19 pasien yang diuji, 14 (9 tanpa keluhan dan 5 dengan
keluhan) menderita neuropati optik (Tabel 3) yang disebabkan
oleh linezolid setelah pengecualian obat lain.
Penyakit Menular yang Muncul • www.cdc.gov/eid • Vol. 26, Nomor 8 Agustus 2020
Efek Samping Neurologis Terkait Linezolid
Tabel 2. Obat tuberkulosis yang diresepkan selama >1 bulan termasuk dalam
rejimen berbasis linezolid untuk 57 pasien dengan tuberkulosis yang resistan
terhadap banyak obat, Rumah Sakit Pitié-Salpêtrière, Paris, Prancis,
2011–2016*
Obat Jumlah (%) pasien
Sikloserin 49 (86)
Asam para-aminosalisilat 49 (86)
Amikasin 41 (72)
Bedaquiline 40 (70)
Pirazinamid 37 (65)
Moksifloksasin 33 (58)
Etambutol 17 (30)
Etionamida 13 (23)
Levofloksasin 6 (11)
Capreomisin 3 (5)
Delamanid 3 (5)
Meropenem/klavulanat 2 (4)
etiologi. Di antara pasien-pasien ini, tingkat keparahan CTCAE
adalah tingkat 1 untuk 10 pasien, tingkat 2 untuk 2 pasien, dan
tingkat 4 untuk 2 pasien.
Setelah penghentian linezolid, pemeriksaan oftalmologis
kedua pada 9 pasien menunjukkan bahwa 2 pasien telah pulih
sepenuhnya, 3 pasien mengalami peningkatan ketajaman
penglihatan dengan sisa gangguan penglihatan, dan 4 pasien
tidak menunjukkan perbaikan. Lima pasien tidak menjalani
pemeriksaan kedua, kemungkinan karena mereka mengalami
perbaikan klinis dan tidak melaporkan tanda/gejala optik.
Median penundaan antara inisiasi linezolid dan terjadinya
efek samping neurologis adalah 8,3 (IQR 4-11) bulan dan efek
samping oftalmologis adalah 9,3 (IQR 1,6 –15,1) bulan.
Secara keseluruhan, 27 (47%) dari 57 pasien mengalami efek
samping neurologis yang dikonfirmasi dengan EMG/NCV atau
pemeriksaan oftalmologi spesifik, 13 (23%) hanya mengalami
neuropati perifer, 9 (16%) hanya mengalami neuropati
oftalmologis, dan 5 (9%) memiliki keduanya. Durasi pengobatan
linezolid adalah 15,1 (IQR 7,2-19,1) bulan untuk pasien dengan
efek samping neurologis yang dikonfirmasi dan 12,3 (IQR
5,5-21,1) bulan untuk pasien tanpa efek samping neurologis
(p = 0,9148).
Linezolid Melalui Konsentrasi dan Neuropati
Konsentrasi palung linezolid tersedia untuk 49 pasien dan
dianalisis hubungannya dengan neuropati (Tabel 4). Di antara
16 (33%) pasien dengan konsentrasi palung >2 mg/L (median
3 [IQR 2,4–3,7] mg/L) setidaknya sekali pada awal atau selama
pengobatan, 14 (88%) mengalami efek samping terkait
linezolid. -efek sebaliknya: 9 menderita neuropati perifer dan
5 menderita neuropati optik. Di antara 33 (67%) pasien dengan
semua konsentrasi palung <2 mg/L (median 0,4 [IQR 0,19-1]
mg/L), 27 (82%) mengalami efek samping terkait linezolid: 17
menderita neuropati perifer dan 10 menderita neuropati optik.
Di antara 8 pasien yang konsentrasi linezolidnya tidak
dievaluasi, efek samping terkait line-zolid terjadi pada 6 (75%)
pasien.
1795
Machine Translated by Google
RISET
pasien: 5 menderita neuropati perifer dan 1 menderita neuropati
optik. Kami tidak menemukan hubungan antara perkembangan
neuropati dan karakteristik demografi, konsentrasi, atau durasi
pengobatan linezolid (p>0,05) (Tabel 5).
Diskusi
Dalam penelitian kami, 58% pasien TB MDR/XDR melaporkan
kelainan neurologis atau oftalmologis yang mungkin terkait
dengan paparan linezolid; neuropati dikonfirmasi sebesar 47%.
Neuropati perifer terkait linezolid dikonfirmasi (oleh EMG/NCV)
pada hampir 32%. Neuropati dan karakteristik demografi
tampaknya tidak berhubungan dengan konsentrasi, atau durasi
linezolid.
Neuropati optik terkait linezolid pada pasien yang menerima
pengobatan infeksi Staphylococcus aureus telah dijelaskan
(24) dan dapat asimtomatik atau menyebabkan penurunan
ketajaman penglihatan, penglihatan kabur, skotoma sentral,
dan diskromatopsia (19,25).
Kami menemukan prevalensi tinggi dari optik yang terkonfirmasi
1796 Penyakit Menular yang Muncul • www.cdc.gov/eid • Vol. 26, Nomor 8 Agustus 2020
Gambar 2. Kejadian dan evolusi neuropati
perifer di antara 57 pasien yang
menerima linezolid untuk
tuberkulosis yang resistan terhadap
beberapa obat selama tahun 2011
dan 2016, Prancis. EMG,
elektromielogram; NCV, pengujian
kecepatan konduksi saraf; TBC, TBC.
neuropati (25% dari kohort kami) yang sepenuhnya reversibel
(artinya pemulihan total gangguan oftalmologi 12 bulan setelah
pengobatan TB berakhir) hanya terjadi pada 2 pasien kami
setelah penghentian pengobatan. Oleh karena itu kami
menyarankan untuk menguji ketajaman penglihatan dan
melakukan tes penglihatan warna sensorik dan tes lapangan
visual Goldmann sebelum memulai linezolid dengan pemeriksaan
bulanan, seperti yang baru-baru ini direkomendasikan (19).
Temuan kami mengenai tingkat neuropati perifer sebesar
32% serupa dengan tingkat neuropati sebesar 30% yang
dilaporkan dalam meta-analisis baru-baru ini (12). Dalam
penelitian kami, diagnosis neuropati perifer dikonfirmasi setelah
rata-rata durasi pengobatan 8 bulan. Sebaliknya, sebuah
penelitian di Tiongkok menemukan bahwa neuropati perifer
terjadi 2 hingga 4 bulan setelah pengobatan dimulai (11).
Perbedaan ini dapat dijelaskan oleh tingginya dosis harian
linezolid yang diterima oleh pasien dalam penelitian tersebut
(dosis awal 1.200 mg/hari selama 6 minggu, kemudian 600 mg/
hari) dibandingkan dengan 600 mg/hari yang diterima oleh
semua pasien di penelitian kami. belajar. Berbagai penelitian
melaporkan neuropati ireversibel (10,12,26,27). Dalam penelitian kami, 78% p
Machine Translated by Google

Efek Samping Neurologis Terkait Linezolid

dengan neuropati perifer yang dikonfirmasi tidak sepenuhnya pulih
meskipun penghentian linezolid. Pasien tersebut ditindaklanjuti
selama 12 bulan setelah pengobatan TB mereka berakhir.
Beberapa mungkin telah pulih setelah masa tindak lanjut tersebut.
Oleh karena itu, hasil ini harus mendorong pemantauan lebih
dekat terhadap keluhan neurologis dengan pemeriksaan
neurologis klinis yang rinci dan teratur.
Linezolid juga harus segera dihentikan jika timbul tanda/gejala
neurologis.
Pertanyaan terus berlanjut tentang 2 pasien yang meninggal.
Pertama, kedua pasien memiliki kondisi bersamaan yang diketahui
meningkatkan risiko gangguan neurologis. Satu pasien menderita
hepatitis C, diabetes, dan tekanan darah tinggi; yang lainnya
menderita hepatitis C dan riwayat penyalahgunaan zat. Kedua,
pengobatan linezolid dilanjutkan untuk kedua pasien meskipun
terjadi perkembangan tanda/gejala neurologis. Pada saat itu, pada
tahun 2013, pengobatan TBC dilanjutkan dalam konteks strain M.
tuberkulosis yang sangat resisten, kurangnya obat yang efektif
(misalnya delamanid) untuk pengobatan, dan penyakit yang parah,
meskipun pasien rawat inap dipantau setiap hari. Jika dipikir-pikir,
menghentikan pengobatan neurotoksik segera setelah tanda/
gejala neurologis muncul mungkin merupakan tindakan yang
bijaksana. Ketiga, pasien kedua menerima beberapa obat
psikotropika, yang dapat meningkatkan efek linezolid dan
menyebabkan sindrom serotonin. Linezolid-
sindrom serotonin terkait telah dijelaskan terkait dengan
penggunaan berbagai obat seperti metoklopramid, paroxetine,
atau amitriptyline (28,29).
Oleh karena itu, bila penggunaan linezolid dalam jangka panjang
tidak dapat dihindari karena TB yang sangat resisten, obat yang
menyebabkan sindrom serotonin tidak boleh diresepkan.
Cara lain untuk memantau efek samping obat antimikroba
adalah dengan mengukur konsentrasi serum secara sistematis.
Peran dosis linezolid, durasi pengobatan, dan dosis kumulatif
terhadap kejadian neuropati masih diperdebatkan. Bolhuis dkk.
menyatakan bahwa area linezolid di bawah kurva selama 24 jam
tidak mempengaruhi timbulnya efek buruk tetapi durasi pemaparan
yang lama dan dosis kumulatif berpengaruh (18). Lagu dkk.
menunjukkan korelasi langsung antara dosis linezolid, konsentrasi,
dan perkembangan toksisitas klinis. Mereka menemukan bahwa
efek samping terjadi pada semua pasien dengan rata-rata palung
linezolid >2 mg/L, sedangkan efek samping terjadi pada >50%
pasien dengan rata-rata palung linezolid <2 mg/L ( 17). Dalam
penelitian kami, konsentrasi linezolid tidak dikaitkan dengan
perkembangan efek samping neurologis.
Fakta bahwa penelitian kami bersifat retrospektif dapat
menjelaskan mengapa temuan kami tidak konsisten dengan
penelitian Song et al. (17).

Tabel 3. Karakteristik 14 pasien yang mengalami neuropati optik setelah pengobatan linezolid untuk tuberkulosis yang resistan terhadap beberapa obat, Rumah Sakit Pitié-Salpêtrière,
Paris, Prancis, 2011–2016*
Sabar Durasi Bulan dari awal penggunaan Reversibilitas
usia, tahun/
Bidang linezolid, linezolid hingga timbulnya setelah linezolid
jenis kelamin, Pemeriksaan fundus Warna visual† visual Keterlibatan Lainnya bulan neuropati optik penarikan
37/M Papiler Pembengkakan SADARI B Tidak ada 3.4 0,0 TIDAK

tritanopia
42/M WNL Tritanopia Skotoma B Tidak ada 13.5 1.4 TIDAK

aciformis
20/M WNL Tritanopia WNL B Tidak ada 18.5 1.6 Ya
40/M WNL Tritanopia SADARI B Neuropati optik 15.3 14.6 Ya
Dikonfirmasi oleh
VEP
48/M WNL Tritan SADARI B Tidak ada 5,7 9.3 TIDAK

43/M WNL Tritanopia TIDAK kamu Tidak ada 11,6 17.9 Ya

40/M WNL Tritanopia SADARI kamu Tidak ada 18 NA Ya
39/M WNL Tritanopia SADARI B Tidak ada 23,1 15.4 Ya
42/M WNL Tritanopia SADARI B Tidak ada 19,4 5.2 Ya
40/M WNL Tritanopia TIDAK B 4,4 1.0 TIDAK

34/M Edema Tritanopia SADARI B Neuropati optik 16,6 15.1 Ya

papiler dikonfirmasi oleh
VEP
21/M Edema Tritanopia Scotoma B Neuropati optik 7.1 8.2 Ya
papiler dikonfirmasi oleh
VEP
23/P Hiperemia Tritanopia SADARI B Tidak ada TIDAK 10.2 Ya
optik
saraf
30/M Hiperemia saraf Tritan SADARI B Tidak ada 19.1 16.2 Ya
optik

*B, dua sisi; SADARI, pembesaran titik buta; TIDAK, tidak tersedia; U, unilateral, VEP, potensi bangkitan visual; WNL, dalam batas normal.
†Tritan, buta warna biru-kuning yang umum; tritarnopia, kebingungan biru-kuning yang khas pada pasien dengan neuropati optik.

Penyakit Menular yang Muncul • www.cdc.gov/eid • Vol. 26, Nomor 8 Agustus 2020 1797
Machine Translated by Google

RISET

Tabel 4. Neuropati menurut konsentrasi linezolid pada 57 pasien tuberkulosis yang resistan terhadap berbagai obat, Rumah Sakit Pitié-Salpêtrière, Paris, Prancis,
2011–2016
Linezolid melalui konsentrasi
Sakit saraf Tidak. pasien >2 mg/L, n = 16 ÿ2 mg/L, n = 33 Tidak tersedia, n = 8
Periferal klinis 31 9 17 5
Periferal yang dikonfirmasi 18 5 10 3
Optik klinis 9 531

Optik yang dikonfirmasi 14 4 10 0

Periferal + optik 10 361

Ketika kami membandingkan pasien dengan dan efek (34). Pemantauan ketat juga harus ditawarkan kepada
tanpa neuropati perifer atau optik yang terkonfirmasi atau semua pasien yang menerima linezolid. Dalam penelitian
klinis, kami tidak menemukan karakteristik demografi yang kami, 72% pasien dengan tanda-tanda neuropati pada
berhubungan dengan kejadian neuropati (Tabel 5). Namun, pemeriksaan klinis ditemukan memiliki kelainan EMG/
dalam penelitian terhadap pasien TB MDR di India, NCV. Oleh karena itu, menggunakan pemeriksaan klinis
tingginya angka neuropati dijelaskan oleh tingginya proporsi untuk menyaring neuropati perifer adalah efektif, bahkan jika EMG/
pasien malnutrisi (27). Untuk parameter TB spesifik, kami NCV tidak tersedia. Pemeriksaan oftalmologi lebih rumit.
tidak menemukan hubungan antara timbulnya efek samping Kelainan oftalmologi ditemukan pada 9 dari 13 pasien
neurologis dan konsentrasi atau durasi pengobatan tanpa tanda/gejala dan pada 5 dari 6 pasien dengan tanda/
linezolid. Neuropati tampaknya tidak tergantung pada gejala. Kami tidak dapat membuat rekomendasi yang jelas
konsentrasi linezolid (88% untuk >2 mg/L, 82% untuk <2 mengenai pengujian oftalmologi untuk populasi pasien ini.
mg/L, 75% untuk yang tanpa pengukuran) atau durasi Namun, kami merasa perlu untuk meningkatkan kesadaran
pengobatan linezolid. Selain itu, durasi pengobatan tentang toksisitas linezolid dan menyoroti kebutuhan untuk
linezolid lebih pendek pada pasien yang tidak mengalami mengevaluasi ketajaman penglihatan sesering mungkin
efek samping neurologis dibandingkan pasien yang pada pasien yang menerima linezolid jangka panjang.
mengalami efek samping neurologis, namun temuan ini
tidak signifikan secara statistik, mungkin karena ukuran Studi monosentris kami dibatasi oleh desain
sampel yang kecil. retrospektifnya. Data tidak lengkap untuk beberapa
Meskipun rekomendasi WHO tahun 2018 menyatakan variabel kunci, seperti farmakokinetik dan farmakodinamik,
bahwa linezolid harus diberikan kepada semua pasien, yang dapat menjelaskan perbedaan antara temuan kami
durasi pengobatan optimal belum ditentukan (15). Tingginya dan penelitian Song et al. (17). Ukuran sampel keseluruhan
prevalensi toksisitas linezolid pada kohort kami, dan di setiap kelompok pasien kecil dan mungkin tidak cukup
kurangnya reversibilitas pada lebih dari separuh pasien, kuat untuk menunjukkan perbedaan antar kelompok. Fakta
tidak mendukung jangka waktu pengobatan linezol-id bahwa 42% (24/57) pasien mengidap hepatitis C dan 14%
yang panjang pada pasien TB MDR. Lebih jauh lagi, (8/57) memiliki ketergantungan alkohol mungkin
temuan terbaru mengenai durasi pengobatan yang singkat meningkatkan risiko neuropati perifer, yang tidak
untuk TB MDR (30-32) telah menyebabkan WHO bergantung pada paparan linezolid. Selain itu, di antara
merekomendasikan terapi selama 9-12 bulan jika kriteria 17 pasien yang menerima etambutol secara bersamaan, 8
pasien tertentu berlaku (33). Oleh karena itu, karena pasien telah dipastikan mengalami neuropati optik.
tingginya tingkat neurotoksisitas linezolid dan kecenderungan Meskipun cedera mata akibat linezolid berbeda dengan
umum untuk menurunkan durasi pengobatan TB MDR, akibat etambutol, toksisitas etambutol sama sekali tidak
kami menyarankan paparan terhadap linezolid harus termasuk dalam temuan kami.
sesingkat mungkin untuk menghindari perkembangan penyakit samping yang ireversibel.

Tabel 5. Hubungan antara neuropati perifer dan optik secara klinis dan terkonfirmasi serta karakteristik pasien di antara 57 pasien tuberkulosis yang resistan terhadap
beberapa obat, Rumah Sakit Pitié-Salpêtrière, Paris, Prancis, 2011–2016*
Neuropati klinis Nilai Neuropati yang dikonfirmasi
Ciri nilai p* 1,83 (0,9–3,7) 0,09 0,91 Nilai nilai p*
Usia, OR (95% CI)† (0,3–2,7) 0,98 0,43 (0,5–4,9) 0,43 1,6 1,66 (0,8–3,3) 0,14
Pengobatan imunosupresi, OR (95% CI) (0,4–6,1) 0,49 0,81 (0,4–1,8) 0,61 0,47 2.1 (0.7–6.2) 0.18
Riwayat penggunaan narkoba intravena, OR (95% CI) (0,2–1,2) 0,10 0,9 3 ( 0,8–1,1) 0,35 1,79 (0,6–5,4) 0,30
Terapi substitusi opioid, OR (95% CI) 2,07 (0,6–7,3) 0,26 1,92 (0,5–7) 0,32
Albumin, g/L 1,01 (0,5–2,2) 0,98
Durasi pengobatan linezolid, mo Konversi 1,11 (0,5–2,7) 0,82
kultur, d Melalui konsentrasi 1,15 (0,9–1,4) 0,21
linezolid >2 mg/L *nilai p dari model logistik 0,83 (0,3–2,7) 0,76
univariat. ATAU, rasio odds.
†Risiko berdasarkan peningkatan usia dengan interval 10 tahun.

1798 Penyakit Menular yang Muncul • www.cdc.gov/eid • Vol. 26, Nomor 8 Agustus 2020
Machine Translated by Google
sulit. Oleh karena itu, bila memungkinkan, penggunaan etambutol
dalam rejimen berbasis linezolid harus dihindari. Terakhir,
pemeriksaan klinis mengenai efek samping oftalmologi dilakukan
berdasarkan kebijaksanaan dokter tanpa algoritma sistematis untuk
mencatat efek samping, yang dapat menyebabkan bias pada jumlah
pasti pasien yang terkena dampak. Keterbatasan ini, terkait dengan
sifat penelitian retrospektif, menimbulkan masalah pemantauan
oftalmologi sistematis untuk pasien yang menerima linezolid. Salah
satu keterbatasan kecilnya adalah hanya pasien yang ditindaklanjuti
selama 12 bulan yang dilibatkan dalam penelitian ini. Dua pasien
berhenti datang untuk kunjungan tindak lanjut, mungkin karena efek
samping li-nezolid; dengan demikian, kejadian buruk mungkin tidak
dilaporkan. Namun, pasien-pasien ini berhenti dalam 3 bulan
pertama, mungkin sebelum timbul efek samping neurologis.
Namun penelitian kami mencerminkan kesulitan nyata dalam
perawatan medis dan pengawasan pengobatan pada pasien dengan
TB yang resistan tinggi dan berfungsi untuk memperingatkan dokter
tentang efek samping linezolid jangka panjang.
Hal ini juga menimbulkan pertanyaan penting mengenai durasi
pengobatan linezolid untuk pasien TB MDR. Para pasien dalam
penelitian kami berada dalam situasi ekonomi dan sosial yang
genting; Hambatan bahasa mungkin menjelaskan tingginya tingkat
komplikasi neurologis karena pasien mungkin tidak dapat menjelaskan
gejalanya dengan cepat atau mungkin tidak cukup menyadari potensi
efek buruk dari linezolid meskipun penjelasan rinci diberikan oleh
penerjemah (melalui telepon atau internet). ). Secara keseluruhan,
penatalaksanaan merupakan tantangan bagi pasien tersebut,
sebuah situasi yang mungkin terjadi di tempat lain.
Sebagai kesimpulan, penelitian kami menggambarkan bahwa
pasien TB MDR yang menerima linezolid harus dipantau karena
efek samping neurologisnya parah, sering terjadi, dan seringkali
tidak dapat diubah (setidaknya 12 bulan setelah penghentian
pengobatan). Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi
faktor risiko yang terkait dengan toksisitas linezolid dan untuk
mengevaluasi durasi pengobatan terbaik untuk mengurangi tingkat
efek samping neurologis tanpa mempengaruhi hasil pengobatan
TB MDR. Namun, pemeriksaan klinis sistematis harus dilaksanakan
untuk semua pasien sebelum pengobatan dan setiap bulan
setelahnya sehingga penghentian linezolid dapat didiskusikan jika
neuropati berkembang.
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada semua pasien yang berkontribusi pada
pekerjaan ini. Kami juga berterima kasih kepada seluruh dokter yang terlibat
dalam penanganan pasien kami, khususnya tim Bligny Sanatorium (M.
Jachym, D. Le Du). Kami juga berterima kasih kepada Amanda Whereat
karena telah membantu kami dalam pembuatan naskah.
Penyakit Menular yang Muncul • www.cdc.gov/eid • Vol. 26, Nomor 8 Agustus 2020
Efek Samping Neurologis Terkait Linezolid
tentang Penulis
Dr Jaspard adalah dokter penyakit menular yang bekerja di
departemen penyakit menular di Rumah Sakit Pitié Salpetrière. Dia
juga seorang mahasiswa PhD di bidang epidemiologi. Minat penelitiannya
mencakup penyakit menular, termasuk penyakit baru seperti penyakit
virus Ebola, demam Lassa, dan penyakit virus corona.
Referensi
1. Organisasi Kesehatan Dunia. Laporan tuberkulosis global 2018 [dikutip 10
Juni 2020]. https://apps.who.int/iris/
pegangan/10665/274453
2. Kim HR, Hwang SS, Kim HJ, Lee SM, Yoo CG, Kim YW, dkk. Dampak
resistensi obat yang luas terhadap hasil pengobatan pada pasien
non-HIV dengan tuberkulosis yang resistan terhadap banyak obat.
Klinik Menginfeksi Dis. 2007;45:1290–5. https://doi.org/
10.1086/522537
3. Velásquez GE, Becerra MC, Gelmanova IY, Pasechnikov AD, Yedilbayev
A, Shin SS, dkk. Meningkatkan hasil pengobatan tuberkulosis
yang resistan terhadap berbagai obat: rejimen yang agresif
mencegah kegagalan pengobatan dan kematian. Klinik
Menginfeksi Dis. 2014;59:9–15. https://doi.org/10.1093/cid/ciu209
4. Mitnick CD, Shin SS, Seung KJ, Rich ML, Atwood SS, Furin JJ,
dkk. Pengobatan komprehensif terhadap tuberkulosis yang
resistan terhadap obat secara ekstensif. N Engl J Med. 2008;359:563–
74. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0800106
5. Kelompok Kolaboratif untuk Meta-Analisis Data Pasien Individu dalam
Pengobatan TB-MDR – 2017; Ahmad N, Ahuja SD, Akkerman
OW, Alffenaar J-WC, Anderson LF, Baghaei P, dkk. Pengobatan
berkorelasi dengan hasil yang sukses pada tuberkulosis paru yang
resistan terhadap beberapa obat: meta-analisis data pasien individu.
Lanset. 2018 392:821–34. https://doi.org/10.1016/
S0140-6736(18)31644-1
6. Guglielmetti L, Jaspard M, Le Dû D, Lachâtre M,
Marigot-Outtandy D, Bernard C, dkk. Hasil jangka panjang dan
keamanan pengobatan bedaquiline yang berkepanjangan
tuberkulosis yang resistan terhadap banyak obat. Euro Respir
J. 2016. https://doi.org/10.1183/13993003.00411-2016
7. Henry B, Revest M, Dournon N, Epelboin L, Mellon G,
Bellaud G, dkk. Hasil awal yang baik untuk tuberkulosis resistan obat
yang ditangani secara medis dan bedah, Prancis, 2009-2014.
Muncul Infeksi Dis. 2016;22:518–21. https://doi.org/10.3201/
eid2203.151130
8. Guglielmetti L, Le Dû D, Jachym M, Henry B, Martin D,
Caumes E, dkk.; Kelompok Manajemen MDR-TB dari Pusat Referensi
Nasional Perancis untuk Mycobacteria dan Dokter dari
Kelompok MDR-TB Perancis. Penggunaan bedaquiline untuk
pengobatan tuberkulosis yang resistan terhadap banyak obat dan
resistan terhadap banyak obat: analisis sementara dari kohort Perancis.
Klinik Menginfeksi Dis. 2015;60:188–94. https://doi.org/
10.1093/cid/ciu786
9. Zhang X, Falagas SAYA, Vardakas KZ, Wang R, Qin R,
Wang J, dkk. Tinjauan sistematis dan meta-analisis terhadap
kemanjuran dan keamanan terapi dengan rejimen yang
mengandung linezolid dalam pengobatan tuberkulosis yang
resistan terhadap banyak obat dan resistan terhadap banyak
obat. J Thorac Dis. 2015;7:603–15.
10. Lee M, Lee J, Carroll MW, Choi H, Min S, Song T, dkk.
Linezolid untuk pengobatan tuberkulosis kronis yang
resistan terhadap obat secara ekstensif. N Engl J Med. 2012;367:1508–
18. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1201964
11. Tang S, Yao L, Hao X, Zhang X, Liu G, Liu X, dkk. Khasiat, keamanan
dan tolerabilitas linezolid untuk pengobatan
1799
Machine Translated by Google
RISET
XDR-TB: sebuah penelitian di Cina. Euro Respir J. 2015;45:161–70.
https://doi.org/10.1183/09031936.00035114
12. Agyeman AA, Ofori-Asenso R. Kemanjuran dan profil keamanan linezolid
dalam pengobatan tuberkulosis yang resistan terhadap banyak obat
(MDR) dan resistan terhadap obat secara luas (XDR): tinjauan sistematis
dan meta-analisis. Ann Clin Mikrobiol Antimikroba. 2016;15:41. https://
doi.org/10.1186/s12941-016-0156-y
13. Organisasi Kesehatan Dunia. Buku pegangan pendamping pedoman
WHO untuk pengelolaan terprogram tuberkulosis yang resistan
terhadap obat [dikutip pada 10 Juni 2020]. http://www.
who.int/tb/publications/pmdt_companionhandbook
14. Organisasi Kesehatan Dunia. Pedoman pengobatan WHO untuk tuberkulosis
yang resistan terhadap obat; Pembaruan 2016 [dikutip 10 Juli 2017].
http://www.who.int/tb/areas-of-work/drug-sistent-tb/
Pedoman MDRTB2016.pdf
15. Organisasi Kesehatan Dunia. Komunikasi yang cepat: kuncinya
perubahan pada pengobatan tuberkulosis yang resistan terhadap
berbagai obat dan rifampisin (MDR/RR-TB) [dikutip 10 Juni 2020]. http://www.
who.int/tb/publications/2018/rapid_communications_MDR
16. Mehta S, Das M, Laxmeshwar C, Jonckheere S, Thi SS, Isaakidis P.
Neuropati optik terkait Linezolid pada pasien tuberkulosis yang
resistan terhadap obat di Mumbai, India.
PLoS Satu. 2016;11:e0162138. https://doi.org/10.1371/
jurnal.pone.0162138
17. Lagu T, Lee M, Jeon HS, Park Y, Dodd LE, Dartois V, dkk.
Konsentrasi palung linezolid berkorelasi dengan efek samping terkait
toksisitas mitokondria dalam pengobatan tuberkulosis kronis yang
resistan terhadap obat secara luas. EBioMedicine. 2015;2:1627–
33. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2015.09.051
18. Bolhuis MS, Tiberi S, Sotgiu G, De Lorenzo S, Kosterink JGW, van der Werf
TS, dkk. Toleransi linezolid pada tuberkulosis yang resistan terhadap
berbagai obat: studi retrospektif. Euro Respir J. 2015;46:1205–7. https://doi.org/
10.1183/ 13993003.00606-2015
19. Dempsey SP, Sickman A, Slagle WS. Laporan kasus: neuropati optik
linezolid dan usulan rekomendasi skrining berbasis bukti. Optom Vis Sci.
2018;95:468–74. https://doi.org/10.1097/
OPX.0000000000001216
20. Guglielmetti L, Jaffre J, Bernard C, Brossier F.
Tim penasihat multidisiplin untuk menangani tuberkulosis yang
resistan terhadap beberapa obat: contoh dari Konsilium
Perancis. Int J Tuberc Lung Dis 2019 ;1;23:1050–4.
https://doi.org/10.5588/ijtld.18.0779 21. Haut
Conseil de la Santé Publique. Tahan tuberkulosis à basil: diagnostik dan
hadiah dikenakan biaya. arah lignes. 2014 [dikutip 10 Juni 2020]. https://
www.hcsp.fr/explore.cgi/
avisrapportsdomaine?clefr=483
22. Institut Kesehatan Nasional, Institut Kanker Nasional.
Kriteria terminologi umum untuk efek samping (CTCAE) versi 5.0 [dikutip
10 Juni 2020]. https://ctep.cancer.gov/
protokolPengembangan/electronic_applications/ctc.htm
23. Laserson KF, Thorpe LE, Leimane V, Weyer K, Mitnick CD, Riekstina V,
dkk. Berbicara bahasa yang sama: pengobatan
1800 Penyakit Menular yang Muncul • www.cdc.gov/eid • Vol. 26, Nomor 8 Agustus 2020
definisi hasil untuk tuberkulosis yang resistan terhadap beberapa obat.
Int J Tuberc Paru Dis. 2005;9:640–5.
24. Lee E, Burger S, Shah J, Melton C, Mullen M, Warren F,
dkk. Neuropati optik toksik terkait linezolid: laporan 2 kasus. Klinik
Menginfeksi Dis. 2003;37:1389–91. https://doi.org/10.1086/379012
25. Karuppannasamy D, Raghuram A, Sundar D.
Neuropati optik yang diinduksi linezolid. Oftalmol J India. 2014;62:497–
500. https://doi.org/10.4103/0301-4738.118451
26. Xu HB, Jiang RH, Li L, Xiao HP. Linezolid dalam pengobatan MDR-TB: studi
klinis retrospektif. Int J Tuberc Paru Dis. 2012;16:358–63. https://doi.org/
10.5588/ijtld.11.0493
27. Udwadia ZF, Sen T, Moharil G. Penilaian kemanjuran dan keamanan
linezolid pada TB MDR dan XDR: perspektif India. Eur Respir J.
2010;35:936–8, balasan penulis 938–40. https://doi.org/
10.1183/09031936.00132009
28. Lalondriz Bueno YM, Monereo Muñoz MB, Ripper CJ,
Sindrom Santolaria F. Serotoninergik akibat linezolid dan metoklopramid
[dalam bahasa Spanyol]. Klinik Mikrobiol Enferm Infecc. 2014;32:690–1.
https://doi.org/10.1016/j.eimc.2014.03.013
29. Morales-Molina JA, Mateu-de Antonio J, Grau Cerrato S, Marín Casino
M. Kemungkinan sindrom serotoninergik dari interaksi antara
amitriptyline, paroxetine, dan linezolid [dalam bahasa Spanyol]. Rumah
Sakit Pertanian. 2005;29:292–3.
30. Aung KJM, Van Deun A, Declercq E, Sarker MR, Das PK, Hossain MA,
dkk. Keberhasilan 'rejimen Bangladesh selama 9 bulan' untuk
tuberkulosis yang resistan terhadap beberapa obat di antara lebih
dari 500 pasien berturut-turut. Int J Tuberc Paru Dis. 2014;18:1180–
7. https://doi.org/10.5588/ijtld.14.0100
31. Van Deun A, Maug AKJ, Salim MAH, Das PK, Sarker MR, Daru P, dkk.
Pengobatan terstandar yang singkat, sangat efektif, dan murah
untuk tuberkulosis yang resistan terhadap banyak obat.
Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:684–92. https://
doi.org/10.1164/rccm.201001-0077OC
32. Nunn AJ, Phillips PPJ, Meredith SK, Chiang CY, Conradie F, Dalai D, dkk. Uji
coba rejimen yang lebih pendek untuk tuberkulosis yang resistan
terhadap rifampisin. N Engl J Med. 2019;380:1201–13. https://
doi.org/10.1056/NEJMoa1811867 33. Organisasi
Kesehatan Dunia. Komunikasi yang cepat: kuncinya
perubahan pada pengobatan tuberkulosis yang resistan terhadap obat.
Des 2019 [dikutip 10 Juni 2020]. http://www.who.int/tb/
publikasi/2019/rapid_communications_MDR
34. Conradie F, Diacon AH, Everitt D, Mendel C, Van Niekerk C, Howell P, dkk. Uji
coba NIX-TB pretomanid, bedaquiline dan linezolid untuk mengobati XDR-TB.
Abstrak 80-LB. Dipresentasikan pada: Konferensi Retrovirus dan Infeksi
Oportunistik.
13-16 Februari 2017; Seattle, WA, AS.
Alamat korespondensi: Marie Jaspard, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière,
Service de Maladies Infectieuses, 47-83 Boulevard de l'Hôpital, Paris
75651, Prancis; email: mariejaspard@hotmail.com