Th e engl dan jurnal baru dari obat

Artikel asli

Hydroxychloroquine dengan atau tanpa

Azitromisin pada Covid-19 Ringan hingga Sedang
AB Cavalcanti, FG Zampieri, RG Rosa, LCP Azevedo, VC Veiga, A. Avezum,
LP Damiani, A. Marcadenti, L. Kawano-Dourado, T. Lisboa, DLM Junqueira,
PGM de Barros e Silva, L. Tramujas, EO Abreu-Silva, LN Laranjeira,
AT Soares, LS Echenique, AJ Pereira, FGR Freitas, OCE Gebara,
VCS Dantas, RHM Furtado, EP Milan, NA Golin, FF Cardoso, IS Maia,
CR Hoffmann Filho, APM Kormann, RB Amazonas, MF Bocchi de Oliveira,
A. Serpa-Neto, M. Falavigna, RD Lopes, FR Machado, dan O. Berwanger,
untuk Penyidik Covid-19 Brazil I *

ABSTRAK

LATAR BELAKANG

Hydroxychloroquine dan azithromycin telah digunakan untuk mengobati pasien Nama lengkap penulis, gelar akademik,
dengan penyakit koroner 2019 (Covid-19). Namun, bukti keamanan dan kemanjuran dan afiliasi tercantum di Lampiran. Alamat
permintaan cetak ulang ke Dr. Cavalcanti
terapi ini terbatas. di HCor Research Institute, Rua Abílio
Soares 250, Lt. 12, São Paulo, 04005-909,
METODE Brasil, atau di abiasi@hcor.com.br.
Kami melakukan percobaan multisenter, acak, label terbuka, tiga kelompok, terkontrol yang
* Daftar Investigator Covid-19 Brazil I
melibatkan pasien rawat inap dengan dugaan atau konfirmasi Covid-19 yang tidak menerima tersedia di Lampiran Tambahan, tersedia
di NEJM.org.
oksigen tambahan atau maksimal 4 liter oksigen tambahan per menit. Pasien secara acak
dalam rasio 1: 1: 1 untuk menerima perawatan standar, perawatan standar ditambah Drs. Cavalcanti dan Zampieri berkontribusi
hydroxychloroquine dengan dosis 400 mg dua kali sehari, atau perawatan standar ditambah setara untuk artikel ini.

hydroxychloroquine dengan dosis 400 mg dua kali sehari ditambah azitromisin dengan dosis Artikel ini telah diterbitkan pada tanggal 23 Juli,
500 mg 1 x / hr selama 7 hr. Hasil utama adalah status klinis pada 15 hari yang dinilai dengan 2020, dan diperbarui pada 10 September 2020, di
NEJM.org.
menggunakan skala ordinal tujuh tingkat (dengan tingkat mulai dari satu hingga tujuh dan skor
yang lebih tinggi menunjukkan kondisi yang lebih buruk) dalam populasi niat untuk mengobati N Engl J Med 2020; 383: 2041-52.
DOI: 10.1056 / NEJMoa2019014
yang dimodifikasi (pasien dengan diagnosis Covid-19 yang dikonfirmasi). Keamanan juga
Hak Cipta © 2020 Komunitas Medis Massachusetts.
dinilai.

HASIL
Sebanyak 667 pasien menjalani pengacakan; 504 pasien telah mengkonfirmasi Covid-19
dan dimasukkan dalam analisis niat-untuk-mengobati yang dimodifikasi. Dibandingkan
dengan perawatan standar, peluang proporsional untuk memiliki skor yang lebih tinggi
pada skala ordinal tujuh poin pada 15 hari tidak dipengaruhi oleh hidroksiklorokuin saja
(rasio odds, 1,21; interval kepercayaan 95% [CI], 0,69 hingga 2,11). ; P = 1.00) atau
hydroxychloroquine plus azithromycin (rasio odds, 0.99; 95% CI, 0.57 hingga 1.73; P =
1.00). Perpanjangan interval QT yang dikoreksi dan peningkatan kadar enzim hati lebih
sering terjadi pada pasien yang menerima hidroksikloroquin, sendiri atau dengan
azitromisin, dibandingkan pada mereka yang tidak menerima salah satu agen.

KESIMPULAN
Di antara pasien yang dirawat di rumah sakit dengan Covid-19 ringan hingga sedang,
penggunaan hidroksiklorokuin, sendiri atau dengan azitromisin, tidak memperbaiki status klinis
pada 15 hari dibandingkan dengan perawatan standar. (Didanai oleh Koalisi Covid-19 Brazil dan
Farmasi EMS; nomor ClinicalTrials.gov, NCT04322123.)

n engl j med 383; 21 nejm.org 19 November 2020 2041

The New England Journal of Medicine
Diunduh dari nejm.org pada 2 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2020 Komunitas Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Th e engl dan jurnal baru dari obat

C
penyakit yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 (Kami mendaftarkan pasien parah yang aktif
penyakitpernapasan
sindrom oronavirus 2019
akut (Covid-19),
coronavirus 2), diskrining oleh tim uji coba atau dirujuk ke
dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang cukup
besar. 1,2 Hydroxychloroquine memiliki efek antivirus in
vitro, dan, terkait dengan azithro- mycin, disarankan
untuk menurunkan viral load SARS-CoV-2 dalam sebuah
penelitian kecil yang tidak diacak. 3,4 Berdasarkan bukti
ini, hydroxychloroquine plus azithromycin telah
digunakan oleh beberapa praktisi untuk mengobati
pasien dengan Covid-19. Lebih jauh lagi, beberapa
badan pengatur nasional telah mengesahkan
penggunaan hydroxychloroquine pada pasien rawat
inap dengan penyakit ini. 5,6 Namun, studi observasi
menunjukkan bahwa tidak ada efek menguntungkan
dari klorokuin atau hidroksikokokuin pada pasien yang
dirawat di rumah sakit dengan Covid-19. 7,8
Uji coba terkontrol secara acak sebelumnya tidak
menunjukkan manfaat hydroxychloroquine baik untuk
profilaksis pasca pajanan atau pengobatan Covid-19. 9-11
Kami melakukan uji coba multisenter, acak, label
terbuka, terkontrol (Koalisi Covid-19 Brazil I) untuk
menilai apakah hidroksikloroquin, baik sendiri atau
dalam kombinasi dengan azitromisin, akan efektif
dalam meningkatkan status klinis pada 15 hari
setelah masuk rumah sakit karena ringan. -untuk
Peserta
kami yang berusia 18 tahun atau lebih dan
telah dirawat dengan dugaan atau
dikonfirmasi Covid-19 dengan 14 hari atau
kurang sejak onset gejala. Di antara alasan
pengecualian dari percobaan ini adalah
penggunaan oksigen tambahan dengan
kecepatan lebih dari 4 liter per menit yang
diberikan oleh kanula hidung atau pada
tingkat setidaknya 40% seperti yang diberikan
oleh masker Venturi; penggunaan oksigen
tambahan yang diberikan oleh kanula nasal
aliran tinggi atau ventilasi invasif atau
noninvasif; dan riwayat takikardi ventrikel
parah atau temuan elektrokardiografi dengan
interval QT terkoreksi (QTc) minimal 480 msec.
Informasi lengkap tentang kriteria inklusi dan
eksklusi, termasuk kriteria yang berkenaan
dengan penggunaan hydroxychloroquine atau
azithromycin sebelumnya, tersedia dalam
Lampiran Tambahan.
Pengacakan, Intervensi,
dan Tindak Lanjut

moderat Covid-19. Pasien secara acak dalam rasio 1: 1: 1 untuk menerima perawatan

standar (kelompok kontrol), perawatan standar ditambah

hydroxychloroquine dengan dosis 400 mg dua kali sehari selama 7

Metode
hari (kelompok hidroksiklorokuin saja), atau perawatan standar.
Desain dan Pengawasan Uji Coba ditambah hidroksi-

Kami melakukan uji coba tiga kelompok ini di 55
rumah sakit di Brasil. Uji coba ini dirancang oleh
komite eksekutif (lihat Lampiran Tambahan,
tersedia dengan teks lengkap artikel ini di
NEJM.org) dan disetujui oleh Komisi Nasional
Brasil untuk Etika Penelitian, Badan Pengatur
Kesehatan Brasil (ANVISA) , dan komite etika di
situs yang berpartisipasi. Uji coba ini didanai oleh
rumah sakit dan lembaga penelitian yang
berpartisipasi dalam Koalisi Covid-19 Brasil (lihat
Lampiran Tambahan). EMS Pharma memberikan
dana tambahan dan dukungan logistik untuk
percobaan dan juga menyumbangkan dan
memasok obat percobaan. EMS Pharma tidak
memiliki peran dalam pelaksanaan uji coba,
analisis, atau keputusan untuk mengirimkan
naskah untuk dipublikasikan. Sidang diawasi oleh
data internasional independen dan komite
pemantauan keamanan. Komite eksekutif
menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan
untuk kesetiaan uji coba protokol (tersedia di
NEJM.org).
Klorokuin dengan dosis 400 mg dua kali sehari
ditambah azitromisin dengan dosis 500 mg sekali
sehari selama 7 hari. Pengacakan dilakukan di blok
enam dan dikelompokkan sesuai dengan
penggunaan atau non-penggunaan oksigen
tambahan pada saat pengacakan. Pengacakan
dilakukan secara terpusat dengan menggunakan
sistem formulir laporan kasus elektronik (RedCap)
seperti yang dijelaskan dalam Lampiran Tambahan. 12
Perawatan standar saat ini untuk Covid-19 berada di
kebijaksanaan dokter yang merawat. Penggunaan
glukokortikoid, imunomodulator lain, agen antibiotik, dan
agen antivirus diperbolehkan (lihat Lampiran Tambahan).
Panduan diberikan kepada para peneliti tentang bagaimana
menyesuaikan atau menghentikan pengobatan menurut
efek samping dan kelainan laboratorium.
Data dikumpulkan setiap hari, dari pengacakan
sampai hari ke 15, dalam bentuk laporan kasus elektronik. Untuk
pasien yang dipulangkan sebelum hari ke 15, panggilan telepon
terstruktur ke pasien atau keluarga pasien dilakukan pada atau
setelah hari.

2042 n engl j med 383; 21 nejm.org 19 November 2020

The New England Journal of Medicine

Diunduh dari nejm.org pada 2 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2020 Komunitas Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Hydroxychloroquine dan Azithromycin pada Covid-19

15 oleh pewawancara yang tidak menyadari skala ordinal dan populasi analisis utama ditugaskan
kelompok uji coba untuk menilai status vital dari populasi niat-untuk-mengobati ke mod- dan kembali
ke kegiatan rutin. jika niat-untuk-mengobati populasi yang termasuk
Hasil
Hasil utama adalah status klinis pada 15 hari, dievaluasi dengan
penggunaan skala asli tujuh tingkat. Skor pada skala
didefinisikan sebagai berikut: skor 1 menunjukkan tidak dirawat
di rumah sakit tanpa batasan aktivitas; 2, tidak dirawat di rumah
sakit tetapi dengan batasan aktivitas; 3, dirawat di rumah sakit
dan tidak menerima oksigen tambahan; 4, dirawat di rumah sakit
dan menerima oksigen tambahan;
5, dirawat di rumah sakit dan menerima suplementasi
oksigen yang diberikan oleh kanula nasal aliran tinggi
atau ventilasi noninvasif; 6, dirawat di rumah sakit dan
menerima ventilasi mekanis; dan 7, kematian.
Hasil sekunder termasuk status klinis pada 7 hari, dievaluasi
dengan penggunaan skala ordinal enam tingkat (lihat di bawah dan
lihat Lampiran Tambahan); indikasi untuk intubasi dalam 15 hari;
penerimaan oksigen tambahan yang diberikan oleh kanula hidung
aliran tinggi atau ventilasi noninvasif antara pengacakan dan 15 hari;
durasi tinggal di rumah sakit; kematian di rumah sakit; komplikasi
tromboemboli; cedera ginjal akut; dan jumlah hari hidup dan bebas
dari dukungan pernapasan hingga 15 hari. Hari hidup dan bebas dari
bantuan pernapasan didefinisikan sebagai hari apa pun di mana
pasien tidak menerima oksigen tambahan atau ventilasi mekanis
invasif atau non-invasif, dari pengacakan hingga hari ke-15. Pasien
yang meninggal selama jendela 15 hari diberi nilai 0 hari hidup dan
bebas dari bantuan pernapasan dalam penilaian ini. Hasil keselamatan
tercantum dalam Lampiran Tambahan. Semua hasil uji coba dinilai
oleh peneliti lokasi, yang mengetahui tugas kelompok uji coba (kecuali
seperti yang disebutkan di atas untuk pasien yang telah dipulangkan
sebelum hari ke 15 dan yang dinilai untuk hasil utama dengan
menggunakan wawancara telepon buta) . Tidak ada putusan resmi
atas hasil uji coba yang dilakukan. yang mengetahui tugas kelompok
percobaan (kecuali seperti yang disebutkan di atas untuk pasien yang
telah dipulangkan sebelum hari ke 15 dan yang dinilai untuk hasil
utama melalui wawancara telepon buta). Tidak ada putusan resmi atas
hasil uji coba yang dilakukan. yang mengetahui tugas kelompok
percobaan (kecuali seperti yang disebutkan di atas untuk pasien yang
hanya pasien dengan diagnosis Covid-19 yang telah
dikonfirmasi dengan reverse-transcriptase-
pengujian polymerase-chain-reaction (RT-PCR)
(menggunakan tes yang tersedia di setiap lokasi).
Perubahan penggunaan tujuh tingkat ordi-
Skala akhir diadopsi karena pada 10 April 2020 (sebelum
pasien pertama yang terdaftar telah mencapai 15 hari masa
tindak lanjut), kami menetapkan kemampuan untuk
memperoleh informasi 15 hari tentang batasan aktivitas
dengan menggunakan wawancara telepon buta. Oleh
karena itu kami menambahkan tingkat lain ke hasil ordinal
enam tingkat, membagi tingkat pertama (tidak dirawat di
rumah sakit) menjadi dua tingkat (tingkat 1, tidak
dirawat di rumah sakit dan tanpa batasan aktivitas
ikatan; dan level 2, tidak dirawat di rumah sakit tetapi
dengan batasan aktivitas). Perubahan pada populasi yang
dimodifikasi niat untuk mengobati diadopsi karena, di
bawah hipotesis bahwa pengobatan akan memiliki efek
menguntungkan pada hasil utama hanya untuk pasien yang
memiliki diagnosis yang dikonfirmasi, dimasukkannya kasus
yang belum dikonfirmasi akan menurunkan ukuran efek
yang diperkirakan. dan kekuasaan. Sebagai perubahan
terkait, kami menambahkan keputusan eksternal untuk
kasus yang belum dikonfirmasi, yang diklasifikasikan
sebagai kemungkinan, mungkin, atau mungkin bukan
Covid-19 (lihat Lampiran Tambahan).
Ukuran sampel direvisi dengan menggunakan
distribusi keseluruhan dari hasil ordinal tujuh tingkat
pada hari ke-15 yang diamati di antara 120 pasien
pertama, dengan tingkat 1 sampai 7 memiliki proporsi
pasien sebagai berikut: 60%, 19%, 7%, 1%, 1%, 5% , dan
7%, masing-masing. Dengan 630 pasien yang telah
menjalani pengacakan dan 510 pasien termasuk dalam
analisis niat-untuk-pengobatan yang dimodifikasi, kami
menghitung bahwa uji coba akan memiliki kekuatan
80% untuk mendeteksi rasio ganjil.
0,5 antar kelompok (perbandingan dua kali dua), pada tingkat
signifikansi 5% dan dengan penyesuaian Bonferroni untuk

telah dipulangkan sebelum hari ke 15 dan yang dinilai untuk hasil beberapa perbandingan (α = 5%, dibagi 3 untuk setiap
perbandingan). 13
utama melalui wawancara telepon buta). Tidak ada putusan resmi atas

hasil uji coba yang dilakukan.

Analisis statistik
Perhitungan Ukuran Sampel dan Perubahan Protokol Hasil utama dianalisis dengan campuran
Kami awalnya merencanakan percobaan untuk memasukkan 630 regresi logistik ordinal dengan intersepsi acak menurut
pasien, menggunakan populasi analisis niat untuk mengobati, situs, dengan asumsi peluang proporsional. Kami
dengan hasil ordinal enam tingkat sebagai hasil utama, seperti melaporkan semua perbandingan dua-dua. Hasil biner
yang dijelaskan dalam Lampiran Tambahan. Namun, sebelum dinilai dengan menggunakan model regresi logistik
analisis sementara pertama dilakukan, kami mengubah penilaian campuran, kecuali untuk kematian di rumah sakit, yang
hasil utama menjadi tujuh tingkat dinilai dengan model bahaya-proporsional Cox. Hasil yang
berkelanjutan adalah

n engl j med 383; 21 nejm.org 19 November 2020 2043

The New England Journal of Medicine
Diunduh dari nejm.org pada 2 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2020 Komunitas Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Th e engl dan jurnal baru dari obat

Tabel 1. Karakteristik Pasien di Awal (Populasi Niat untuk Mengobati). *

Hydroxychloroquine
ditambah Azitromisin Hydroxychloroquine Kontrol Total
Ciri (N = 217) (N = 221) (N = 227) (N = 665)

Umur - thn 49.6 ± 14.2 51,3 ± 14,5 49.9 ± 15.1 50,3 ± 14,6

Jenis kelamin laki-laki - tidak. (%) 123 (56,7) 142 (64,3) 123 (54.2) 388 (58.3)
Kondisi hidup berdampingan - tidak. (%)

Hipertensi 81 (37,3) 94 (42,5) 83 (36.6) 258 (38.8)

Diabetes 40 (18,4) 47 (21.3) 40 (17.6) 127 (19.1)
Obesitas perokok saat ini atau 17 (7.8) 12 (5.4) 15 (6.6) 44 (6.6)
sebelumnya 29 (13.4) 37 (16,7) 37 (16,3) 103 (15,5)
Kanker 7 (3.2) 4 (1,8) 8 (3,5) 19 (2.9)
Gagal jantung 4 (1,8) 3 (1.4) 3 (1,3) 10 (1,5)
COPD 4 (1,8) 4 (1,8) 4 (1,8) 12 (1,8)
AIDS 1 (0,5) 0 3 (1,3) 4 (0,6)
Penyakit ginjal kronis 2 (0,9) 1 (0,5) 2 (0,9) 5 (0,8)
Asma 16 (7.4) 9 (4.1) 15 (6.6) 40 (6.0)
Penggunaan obat sebelumnya - tidak. (%)

Glukokortikoid 4 (1,8) 1 (0,5) 3 (1,3) 8 (1.2)

Penghambat ACE 16 (7.4) 19 (8.6) 13 (5.7) 48 (7.2)
Antagonis reseptor angiotensin II 39 (18.0) 36 (16,3) 41 (18.1) 116 (17,4)
NSAID 8 (3.7) 12 (5.4) 9 (4.0) 29 (4.4)
Lokasi pengacakan - no. (%)
Unit gawat darurat atau bangsal 187 (86,2) 189 (85,5) 197 (86,8) 573 (86,2)
ICU 30 (13,8) 32 (14,5) 30 (13.2) 92 (13,8)
Pengujian Covid-19 - no. (%)
Positif pada RT-PCR 172 (79,3) 159 (71,9) 173 (76,2) 504 (75,8)
Negatif pada RT-PCR atau tidak tersedia 45 (20,7) 62 (28.1) 54 (23.8) 161 (24,2)
Skor pada skala ordinal tujuh tingkat
- tidak. (%) †

3: Rawat inap dan tidak menerima 125 (57.6) 132 (59,7) 130 (57,3) 387 (58.2)
oksigen tambahan
4: dirawat di rumah sakit dan menerima 92 (42,4) 89 (40.3) 97 (42,7) 278 (41,8)
oksigen tambahan
Penggunaan obat percobaan ‡

Hydroxychloroquine - tidak. (%) 23 (10.6) 20 (9.0) 19 (8.4) 62 (9.3)

Azitromisin - no./total tidak. (%) 74/217 (34.1) 76/221 (34,4) 90/226 (39,8) 240/664 (36.1)
Waktu rata-rata dari masuk ke lari- 1 (0–1) 1 (0–1) 1 (0–1) 1 (0–1)
domization (IQR) - hari
Waktu median dari onset gejala sampai 7 (5–9) 7 (5–8) 7 (4–9) 7 (5–9)
pengacakan (IQR) - hari

* Nilai plus-minus berarti ± SD. Populasi niat untuk mengobati termasuk semua pasien yang telah menjalani pengacakan. Informasi tentang kondisi yang
hidup berdampingan diperoleh dari rekam medis. Nilai yang ditampilkan didasarkan pada data yang tersedia. Persentase tidak boleh berjumlah 100
karena pembulatan. ACE menunjukkan enzim pengubah angiotensin, sindrom defisiensi imun didapat AIDS, penyakit paru obstruktif kronik PPOK, unit
perawatan intensif ICU, rentang interkuartil IQR, obat antiinflamasi nonsteroid NSAID, dan reaksi berantai transkriptase-polimerase balik RT-PCR.

† Hanya pasien rawat inap yang tidak menerima oksigen tambahan atau yang menerima oksigen tambahan hingga 4 liter per menit yang memenuhi
syarat untuk uji coba. Pasien yang memiliki skor pada tingkat lain dari skala ordinal tujuh tingkat tidak memenuhi syarat.
‡ Penggunaan obat percobaan didefinisikan sebagai penggunaan hydroxychloroquine atau azithromycin sebelum pengacakan. Rincian disediakan
dalam Lampiran Tambahan.

2044 n engl j med 383; 21 nejm.org 19 November 2020

The New England Journal of Medicine

Diunduh dari nejm.org pada 2 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2020 Komunitas Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Hydroxychloroquine dan Azithromycin pada Covid-19

Skala Ordinal Tujuh Tingkat: 1 2 3 4 5 6 7

Hydroxychloroquine
69 13 9 3 52
ditambah Azitromisin

Hydroxychloroquine 64 17 8 4133

Kontrol 68 17 53143

0 25 50 75 100

Persen Pasien

Gambar 1. Status Pasien pada Hari ke 15.

Hasil utama adalah status klinis yang dievaluasi pada 15 hari menurut skala ordinal tujuh tingkat. Skor pada skala tersebut didefinisikan
sebagai berikut: skor 1 menunjukkan tidak dirawat di rumah sakit tanpa batasan aktivitas; 2, tidak dirawat di rumah sakit tetapi dengan
batasan aktivitas; 3, dirawat di rumah sakit dan tidak menerima oksigen tambahan; 4, dirawat di rumah sakit dan menerima oksigen
tambahan; 5, dirawat di rumah sakit dan menerima suplementasi oksigen yang diberikan oleh kanula hidung aliran tinggi atau ventilasi
noninvasif; 6, dirawat di rumah sakit dan menerima ventilasi mekanis; dan 7, kematian. Persentase yang ditampilkan telah dibulatkan
menjadi bilangan bulat.

dievaluasi dengan cara regresi linier umum atau tee menggunakan Haybittle – Peto 14 menghentikan batas, dengan

model campuran untuk variabel berulang, yang ambang nilai P kurang dari 0,001 untuk menghentikan uji coba untuk

sesuai. Semua model disesuaikan dengan usia dan keselamatan dan ambang batas nilai P

penggunaan oksigen tambahan saat masuk.
Kami juga melakukan analisis sensitivitas yang
mencakup semua pasien yang telah menjalani
pengacakan (populasi niat untuk mengobati) dan
analisis sensitivitas untuk hasil utama untuk
kelompok berikut: pasien dengan Covid-19 definitif,
mungkin, atau mungkin; dan pasien dengan
Covid-19 definitif atau kemungkinan. Dua populasi
tambahan dipertimbangkan. Populasi kemanjuran
termasuk pasien dengan diagnosis dikonfirmasi
yang menerima setidaknya satu dosis obat
percobaan yang telah ditetapkan. Populasi
keamanan termasuk pasien sesuai dengan obat
yang diterima selama periode pengobatan acak,
terlepas dari kelompok percobaan yang ditetapkan
atau hasil pengujian Covid-19.
Kami merencanakan tiga analisis sementara, yang akan
dilakukan ketika 120 pasien, 315 pasien, dan 504 pasien telah
menyelesaikan 15 hari masa tindak lanjut. Namun, hanya analisis
sementara pertama yang dilakukan. Karena pendaftaran yang
lebih cepat dari yang diharapkan, data hasil primer untuk analisis
sementara kedua dan ketiga hanya tersedia setelah perekrutan
uji coba selesai. Setelah berdiskusi dengan data dan komite
pemantauan keamanan, analisis sementara kedua dan ketiga
dibatalkan. Komitmen pemantauan data dan keamanan
berusia kurang dari 0,0001 untuk menghentikan persidangan
kemanjuran. Kami tidak menyesuaikan nilai akhir
dari uji hipotesis untuk analisis sekuensial.
Analisis dilakukan dengan menggunakan
Perangkat lunak R (R Core Team). 15 Nilai P untuk hasil utama
disesuaikan dengan penggunaan koreksi Bonferroni. Tidak
ada nilai P yang dilaporkan untuk hasil sekunder; lebar
interval kepercayaan untuk hasil sekunder belum
disesuaikan untuk beberapa perbandingan, sehingga
interval tidak boleh digunakan untuk menyimpulkan efek
pengobatan yang pasti. Nilai P untuk analisis keselamatan
tidak disesuaikan mengingat pentingnya mengidentifikasi
sinyal potensi bahaya. Rincian tambahan tentang analisis
statistik adalah
disediakan dalam Lampiran Tambahan.
Hasil
Karakteristik Pasien
Kami merekrut 667 pasien, termasuk 504 pasien dengan
Covid-19 yang dikonfirmasi. Jumlah pasien yang terdaftar
menurut situs disajikan pada Tabel S1 di Lampiran
Tambahan. Sebanyak 217 pasien secara acak menerima
hydroxychloroquine plus azithromycin, 221 menerima
hydroxychloroquine, dan 229 menerima
hydroxychloroquine.

n engl j med 383; 21 nejm.org 19 November 2020 2045

The New England Journal of Medicine
Diunduh dari nejm.org pada 2 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2020 Komunitas Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Meja 2. Hasil Primer dan Sekunder (Populasi Niat untuk Mengobati yang Dimodifikasi). *

2046
Hydroxychloroquine
ditambah Azitromisin Hydroxychloroquine Kontrol
Hasil (N = 172) (N = 159) (N = 173) Perkiraan Efek (95% CI)

Hydroxychloroquine Hydroxychloroquine
ditambah Azitromisin Hydroxychloroquine ditambah Azitromisin
vs. Kontrol vs. Kontrol vs. Hydroxychloroquine

Hasil utama: ordinal tujuh tingkat

hasil pada 15 hari †
Skor median (IQR) 1 (1–2) 1 (1–2) 1 (1–2) 0,99 (0,57 hingga 1,73) ‡ 1,21 (0,69 hingga 2,11) ‡ 0.82 (0.47 hingga 1.43) ‡

Distribusi - no. (%)

1: Tidak dirawat di rumah sakit tanpa batasan- 118 (68.6) 102 (64.2) 117 (67.6)
tions pada kegiatan

2: Tidak dirawat di rumah sakit tetapi dengan batasan 22 (12,8) 27 (17.0) 29 (16,8)
tions pada kegiatan

3: dirawat di rumah sakit, tidak menerima sup- 15 (8,7) 12 (7.5) 8 (4.6)

Th e engl

oksigen plemental

4: dirawat di rumah sakit, menerima kelenturan- 5 (2.9) 6 (3.8) 5 (2.9)

oksigen mental

5: Rawat inap, menerima noninva- 0 2 (1,3) 2 (1.2)

ventilasi sif atau saluran hidung
aliran tinggi

6: dirawat di rumah sakit, menerima mekanisme 9 (5.2) 5 (3.1) 7 (4.0)

ventilasi kal
7: Kematian 3 (1.7) 5 (3.1) 5 (2.9)

The New England Journal of Medicine

dan jurnal baru dari obat

Hasil sekunder
Hasil ordinal enam tingkat pada 7 hari§

n engl j med 383; 21 nejm.org 19 November 2020

Skor median (IQR) 2 (1–3) 2 (1–2) 2 (1–3) 0,81 (0,54 hingga 1,22) 0,92 (0,61 hingga 1,38) 0,89 (0,58 hingga 1,34)

Hak Cipta © 2020 Komunitas Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.

Distribusi - no./total no. (%)
1: Tidak dirawat di rumah sakit 84 (48,8) 67 (42.1) 75 (43,4)
2: Diopname, tidak menerima 38 (22.1) 53 (33,3) 45 (26.0)
oksigen tambahan

Diunduh dari nejm.org pada 2 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
3: Rawat inap, menerima sup- 31 (18.0) 25 (15,7) 38 (22.0)
oksigen plemental

4: Rawat inap, menerima non- 3 (1.7) 2 (1,3) 4 (2.3)

ventilasi invasif atau saluran
hidung aliran tinggi
 Hydroxychloroquine
ditambah Azitromisin Hydroxychloroquine Kontrol
Hasil (N = 172) (N = 159) (N = 173) Perkiraan Efek (95% CI)

Hydroxychloroquine Hydroxychloroquine
ditambah Azitromisin Hydroxychloroquine ditambah Azitromisin
vs. Kontrol vs. Kontrol vs. Hydroxychloroquine

5: dirawat di rumah sakit, menerima saya 15 (8,7) 10 (6.3) 9 (5.2)

ventilasi tanaman
6: Kematian 1 (0,6) 2 (1,3) 2 (1.2)
Jumlah hari bebas dari sup- 11.1 ± 4.9 11.2 ± 4.9 11.1 ± 4.9 0,1 ( −0,7 – hingga 0,9) −0.2 (−1.1 hingga 0.6) 0,3 ( −0,6 hingga 1,1)
pelabuhan dalam 15 hari¶

Penggunaan kanula hidung aliran tinggi atau non- 16 (9.3) 17 (10,7) 16 (9.2) 1,10 (0,60 hingga 2,03) 1,19 (0,65 hingga 2,21) 0,92 (0,50 hingga 1,70)
ventilasi invasif dalam 15
hari - tidak. (%)
Penggunaan ventilasi mekanis dalam 15 19 (11.0) 12 (7.5) 12 (6.9) 1,77 (0,81 hingga 3,87) 1,15 (0,49 hingga 2,70) 1,54 (0,71 sampai 3,35)
hari - tidak. (%)
Lama tinggal di rumah sakit - hari 10.3 ± 8.4 9,6 ± 6,5 9,5 ± 7,2 0.9 ( −0.3 hingga 2.1) 0,2 ( −1,0 hingga 1,3) 0,7 ( −0,6 hingga 1,9)

Kematian di rumah sakit - tidak. (%) ‖ ** 5 (2.9) 7 (4.4) 6 (3,5) 0.64 (0.18 hingga 2.21) 1,47 (0,48 hingga 4,53) 0,43 (0,13 hingga 1,45)

Komplikasi tromboemboli dalam 2 (1.2) 3 (1.9) 2 (1.2) 0,89 (0,31 hingga 2,54) 1,39 (0,53 hingga 3,65) 0.64 (0.24 hingga 1.68)
15 hari - tidak. (%)
Cedera ginjal akut dalam 15 hari - 6 (3,5) 4 (2.5) 5 (2.9) 1,18 (0,44 hingga 3,20) 0.88 (0.29 hingga 2.63) 1,35 (0,47 hingga 3,84)
tidak. (%)

* Nilai plus-minus adalah mean ± SD. Populasi niat untuk mengobati yang dimodifikasi termasuk pasien yang telah menjalani pengacakan dan yang memiliki diagnosis
penyakit coronavirus yang dikonfirmasi 2019 (Covid-19). Perkiraan efek adalah perbedaan rata-rata (untuk hasil dari jumlah hari bebas dari dukungan pernafasan dalam 15
hari dan durasi tinggal di rumah sakit), rasio bahaya (untuk hasil kematian di rumah sakit), atau rasio ganjil (untuk semua hasil lainnya ). Odds rasio untuk hasil ordinal
pada 7 hari dan pada 15 hari yang lebih rendah dari 1 menunjukkan manfaat untuk kelompok perlakuan dibandingkan dengan kontrol. Kami menggunakan metode Lipsitz
untuk menguji proporsionalitas peluang dengan nilai P 0,15 (lihat Rincian Tambahan pada bagian Analisis Statistik di Lampiran Tambahan).

† Hasil ordinal yang dinilai pada 15 hari dievaluasi pada skala tujuh tingkat. Rasio kemungkinan lebih rendah dari 1 menunjukkan manfaat pengobatan.

n engl j med 383; 21 nejm.org 19 November 2020

‡ P = 1,00 untuk semua perbandingan. Nilai P untuk tiga perbandingan dua dua untuk hasil utama disesuaikan dengan penggunaan koreksi Bonferroni untuk beberapa perbandingan. Hasil ordinal
Hydroxychloroquine dan Azithromycin pada Covid-19

The New England Journal of Medicine

§ yang dinilai pada 7 hari dievaluasi pada skala enam tingkat, di mana tingkat 1 dan 2 dari skala tujuh tingkat digabungkan sebagai tingkat 1 (tidak ada rawat inap). Data tersedia untuk 171 pasien yang
menerima hydroxychloroquine plus azithromycin, 157 pada kelompok hydroxychloroquine saja, dan 173 pada kelompok kontrol. Efek dihitung setelah beberapa imputasi. Nilai rasio ganjil yang lebih
rendah dari 1 menunjukkan manfaat pengobatan.
¶ Data tersedia untuk 169 pasien yang menerima hydroxychloroquine plus azithromycin, 157 pasien pada kelompok hydroxychloroquine saja, dan 171 pasien pada kelompok kontrol.
Efek dihitung setelah beberapa imputasi.

Hak Cipta © 2020 Komunitas Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.

‖ Pada 4 Juni 2020, total 21 pasien masih di rumah sakit (rentang durasi tindak lanjut, 22 hingga 49 hari): 8 pasien ditugaskan untuk menerima hydroxychloroquine plus azithromycin, 5
pasien dalam kelompok hydroxychloroquine saja, dan 8 di kelompok kontrol. Pasien-pasien ini dianggap dipulangkan hidup-hidup.
* * Sebanyak 18 pasien meninggal di rumah sakit tersebut. Rasio bahaya ditampilkan untuk analisis ini. Penyebab kematian adalah sebagai berikut: di antara pasien yang ditugaskan untuk menerima hydroxychloroquine
plus azithromycin, 5 pasien meninggal (penyebab kematian adalah gagal napas akut atau syok septik terkait Covid-19 pada semua pasien); di antara pasien yang ditugaskan untuk menerima hidroksiklorokuin, 7
pasien meninggal (penyebab kematian adalah gagal napas akut terkait Covid-19 atau syok septik pada 6 pasien dan perdarahan dinding perut dengan syok pada 1 pasien); dan di antara pasien yang termasuk dalam
kelompok kontrol, 6 pasien meninggal (penyebab kematian adalah gagal napas akut terkait Covid-19 atau syok septik pada 5 pasien dan infark miokard pada 1 pasien).

Diunduh dari nejm.org pada 2 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
2047
 Th e engl dan jurnal baru dari obat

perawatan standar (kelompok kontrol) (Gbr. S1).

Skala Ordinal Tujuh Tingkat: Hilang 1 dan 2 3 4 5 6 7
Pasien pertama menjalani pengacakan pada tanggal
SEBUAH Hydroxychloroquine plus Azitromisin 29 Maret 2020; pasien terakhir menjalani
100 pengacakan pada tanggal 18 Mei 2020; dan tindak
lanjut diselesaikan pada 2 Juni 2020. Dua pasien
Distribusi Skala Ordinal (%)

75 dikeluarkan setelah pengacakan (1 menarik

persetujuan setelah pengacakan dan 1 telah
50 terdaftar dua kali). Tindak lanjut selama 15 hari
diselesaikan untuk 665 pasien yang tersisa.
25 Karakteristik pasien ditunjukkan pada Tabel 1 dan Tabel
S2. Kebanyakan pasien (584 pasien [87,8%]) menjalani

0 pengacakan dalam 10 hari setelah onset gejala. Usia

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 rata-rata pasien adalah 50 tahun, dan 58% dari semua
Hari sejak Pengacakan pasien yang dilibatkan adalah laki-laki. Sebanyak 42% pasien
menerima oksigen tambahan pada awal. Data dasar untuk
B Hydroxychloroquine
populasi niat-untuk-mengobati yang dimodifikasi
100
ditunjukkan pada Tabel S3. Perbandingan antara pasien
Distribusi Skala Ordinal (%)

dalam populasi niat untuk mengobati yang dimodifikasi dan

75
mereka yang tidak memiliki diagnosis Covid-19 yang
dikonfirmasi (161 pasien) ditunjukkan pada Tabel S4. Pasien
50 tanpa diagnosis Covid-19 yang dikonfirmasi memiliki
prevalensi penyakit obstruktif paru kronis atau merokok
25 yang lebih tinggi, prevalensi diabetes yang lebih rendah,
dan lebih jarang menerima oksigen suplemental
0 dibandingkan pasien yang memiliki diagnosis pasti. Rincian
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
tentang kepatuhan pada rejimen percobaan dan
Hari sejak Pengacakan
penggunaan obat lain disajikan pada Tabel S5 sampai S7.

C Kontrol
100
Distribusi Skala Ordinal (%)

75
Pengeluaran utama
Hasil utama (status pada skala ordinal tujuh poin pada hari
50
ke 15) dinilai pada semua pasien yang masih di rumah sakit
tepat pada hari ke 15 dan pada pasien rawat jalan (melalui
25
wawancara telepon) sedekat mungkin dengan hari ke 15.
(lihat Lampiran Tambahan dan Gambar S2). Di antara pasien
0 dengan Covid-19 yang dikonfirmasi, tidak ada perbedaan
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
yang signifikan antara kelompok dalam kemungkinan
Hari sejak Pengacakan
proporsional memiliki skor yang lebih tinggi (lebih buruk)
pada skala ordinal tujuh poin pada 15 hari
Gambar 2. Distribusi Hasil Skala Ordinal dari Waktu ke Waktu.
(hidroksikloroquine plus azitromisin vs kontrol: rasio odds,
Yang ditampilkan adalah rangkaian hasil skala ordinal seperti yang dinilai dari waktu ke waktu
0,99; interval kepercayaan 95% [CI],
sejak pengacakan. Namun, tidak semua level dari skala tujuh level ditampilkan. Karena data
tentang batasan aktivitas tidak tersedia setiap hari untuk pasien rawat jalan, level 1 dan 2 (yaitu,
level untuk pasien yang tidak dirawat di rumah sakit dan tidak memiliki batasan aktivitas dan untuk 0,57 hingga 1,73; P = 1,00; hydroxychloroquine
mereka yang tidak dirawat di rumah sakit tetapi memiliki batasan aktivitas, masing-masing) sendiri vs. kontrol: rasio odds, 1,21; 95% CI, 0,69
digabungkan (setara dengan skala enam tingkat yang dijelaskan di bagian Metode). Dengan
hingga 2,11; P = 1,00; dan hydroxychloroquine plus
demikian, pada gambar ini, level 1 dan 2 menunjukkan tidak dirawat di rumah sakit. Sebanyak 36
azithromy- cin vs. hydroxychloroquine saja: rasio
pasien dipulangkan setelah 1 hari rawat inap di rumah sakit (7 pasien yang telah ditugaskan untuk
menerima hidroksikloroquin plus azitromisin, 8 pada kelompok hidroksikloroquin saja, dan 21 odds, 0,82; 95% CI, 0,47 hingga 1,43; P = 1,00) (Tabel
pada kelompok kontrol). 2). Distribusi skor pasien pada skala ordinal tujuh
tingkat pada 15 hari ditunjukkan pada Gambar 1.
Estimasi dan kesalahan standar untuk

2048 n engl j med 383; 21 nejm.org 19 November 2020

The New England Journal of Medicine

Diunduh dari nejm.org pada 2 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2020 Komunitas Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Hydroxychloroquine dan Azithromycin pada Covid-19

analisis model campuran dari hasil utama
ditunjukkan pada Tabel S8. Distribusi pasien dalam
kategori skala ordinal dari waktu ke waktu
ditunjukkan pada Gambar 2. Dalam gambar ini, level
1 dan 2 dari skala tujuh level digabungkan (setara
dengan skala enam level yang dijelaskan
sebelumnya) karena data tentang batasan aktivitas
tidak tersedia setiap hari untuk pasien rawat jalan.
Dalam analisis niat-untuk-mengobati, juga tidak
ada efek yang signifikan dari pengobatan baik
dengan hydroxychloroquine plus azithromycin atau
hydroxy-chloroquine saja dibandingkan dengan
kelompok kontrol (Tabel S9). Analisis sensitivitas
lainnya menunjukkan hasil yang serupa (Tabel S10).
Hasil untuk hasil utama tidak berbeda di tiga
subkelompok yang ditentukan sebelumnya (Tabel
S11) atau dalam tiga subkelompok post hoc yang
ditentukan menurut tanggal pendaftaran percobaan
atau menurut penggunaan sebelumnya dari
hidroksikloroquin atau azitromisin (Tabel S12).
dilaporkan pada pasien yang menerima
hydroxychlo- roquine plus azithromycin (39,3%) atau
hydroxy- chloroquine saja (33,7%) dibandingkan
pada mereka yang menerima azithromycin saja
(18,0%) atau tidak ada obat percobaan (22,6%). Efek
samping yang serius terjadi pada sembilan pasien
(Tabel 3). Prolonga- interval QTc lebih umum di
pasien yang menerima hydroxychloroquine plus
azitromisin atau hydroxychloroquine sendiri dibandingkan pada
pasien dalam kelompok kontrol; namun, lebih sedikit pasien
dalam kelompok kontrol yang melakukan penelitian
elektrokardiografi serial selama masa tindak lanjut dibandingkan
dengan pasien dalam dua kelompok lainnya. Peningkatan kadar
enzim hati lebih sering terjadi pada pasien yang menerima
hydroxychloroquine plus azitromisin dibandingkan pada
kelompok kontrol. Peristiwa buruk dalam populasi niat untuk
mengobati dan dalam populasi niat untuk mengobati
dimodifikasi ditunjukkan pada Tabel S15 dan S16,
masing-masing.

Hasil Sekunder
Diskusi
Tidak ada perbedaan yang signifikan di salah satu
hasil sekunder (Tabel 2). Sebanyak 43 pasien Dalam uji coba berlabel terbuka, multisenter, acak, dan
menerima ventilasi mekanis selama 15 hari terkontrol yang melibatkan pasien rawat inap dengan Covid-19
pertama (11,0% dari pasien ditugaskan untuk ringan hingga sedang yang dikonfirmasi, rangkaian
menerima hydroxychloroquine plus azithromycin, hidroksikloroquin selama 7 hari baik dengan azitromisin atau
7,5% pada kelompok hidroksikloroquin saja, dan sendiri tidak menghasilkan hasil klinis yang lebih baik karena
6,9% pada kelompok kontrol). Jumlah rata-rata (± diukur dengan skala ordinal tujuh tingkat pada 15 hari. Juga
SD) hari hidup dan bebas dari dukungan tidak ada efek pada hasil sekunder mana pun. Terjadinya efek
pernafasan adalah 11,1 ± 4,9 pada kelompok samping, peningkatan kadar enzim hati, dan perpanjangan
yang ditugaskan untuk menerima interval QTc lebih sering terjadi pada pasien yang menerima
hidroksikloroquin plus azitromisin, 11,2 ± 4,9 hydroxychloroquine.
pada kelompok hidroksiklorokuin saja, dan 11,1 ±
4,9 pada kelompok kontrol. dengan azithromycin atau hydroxychloroquine saja
Sebanyak 18 pasien meninggal di rumah sakit daripada mereka yang tidak menerima agen.
selama percobaan (5 pasien ditugaskan untuk Resep kursus singkat (<28 hari)
menerima hidroksikloroquin ditambah azitromisin, 7 hydroxychloroquine atau chloroquine di Amerika Serikat
pada kelompok hidroksikloroquine-saja, dan 6 pada meningkat hampir 2000% antara 21 Maret 2019 dan 21 Maret
kelompok kontrol). Tidak ada perbedaan antara 2020, dengan penurunan berikutnya. 16 Di Brasil,
kelompok yang signifikan sehubungan dengan hasil hidroksiklorokuin telah secara resmi direkomendasikan untuk
sekunder dari komplikasi tromboemboli atau cedera pengobatan Covid-19 oleh Kementerian Kesehatan sejak 25
ginjal akut dalam waktu 15 hari, baik dalam analisis Maret 2020, untuk kasus yang parah dan sejak 20 Mei 2020,
yang telah ditentukan sebelumnya (Tabel 2) atau untuk kasus yang ringan. 5,6 Namun, tidak ada manfaat klinis yang
dalam analisis post hoc yang memperhitungkan diamati hingga saat ini dalam uji coba terkontrol secara acak
risiko kematian yang bersaing (Tabel S13). ). yang mengevaluasi hidroksi-
Perkiraan marjinal dampak untuk hasil primer dan
sekunder ditunjukkan pada Tabel S14. klorokuin untuk pengobatan Covid-19. 9-11 Selain
itu, dosis klorokuin yang lebih tinggi (600 mg dua
Keamanan kali sehari selama 10 hari) mungkin dikaitkan
Kejadian buruk pada populasi aman dengan angka kematian yang lebih tinggi. 17 Uji coba kami mendaftarkan laporan pada
Tabel 3. Efek samping yang lebih banyak terjadi pada pasien dengan Covid-19 ringan hingga sedang yang

n engl j med 383; 21 nejm.org 19 November 2020 2049

The New England Journal of Medicine
Diunduh dari nejm.org pada 2 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2020 Komunitas Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Tabel 3. Adverse Events (Safety Population). *

2050
Hydroxychloroquine Baik Hydroxychloroquine
ditambah Azitromisin Hydroxychloroquine Azitromisin atau Azitromisin Total
Peristiwa (N = 239) (N = 199) (N = 50) (N = 177) (N = 665)

Melaporkan kejadian buruk yang serius, menurut 5 (2.1) 2 (1,0) 0 2 (1.1) 9 (1.4)
klasifikasi †
Resiko bagi kehidupan - tidak. (%) 1 (0,4) 1 (0,5) 0 0 2 (0,3)
Perpanjangan rawat inap - no. (%) 2 (0,8) 0 0 1 (0,6) 3 (0,5)
Peristiwa signifikan secara klinis - tidak. 0 1 (0,5) 0 1 (0,6) 2 (0,3)
(%) Kematian - tidak. (%) 2 (0,8) 0 0 0 2 (0,3)
Efek samping lainnya

Setiap kejadian buruk - tidak. (%) 94 (39.3) 67 (33,7) 9 (18.0) 40 (22.6) 210 (31.6)
Interval QTc> 480 msec dalam 7 hari - no./ 17/116 (14,7) 13/89 (14.6) 0/6 1/58 (1.7) 31/269 (11,5)
total tidak. (%)

Aritmia - tidak. (%) 3 (1,3) 3 (1,5) 0 1 (0,6) 7 (1.1)

Th e engl

Bradikardia - tidak. (%) 2 (0,8) 1 (0,5) 0 1 (0,6) 4 (0,6)

Takikardia supraventrikular - tidak. 1 (0,4) 2 (1,0) 0 0 3 (0,5)
(%) Takikardia ventrikel - tidak. (%) 0 0 0 0 0
Infark miokard - tidak. (%) 1 (0,4) 0 0 0 1 (0,2)
Perdarahan dinding perut - tidak. (%) 1 (0,4) 0 0 0 1 (0,2)
Emboli paru— tidak. (%) 2 (0,8) 0 0 0 2 (0,3)
Pneumotoraks - tidak. (%) 0 1 (0,5) 0 0 1 (0,2)

The New England Journal of Medicine

dan jurnal baru dari obat

Bronkospasme— tidak. (%) 0 0 0 1 (0,6) 1 (0,2)

Epistaksis - tidak. (%) 2 (0,8) 0 0 0 2 (0,3)
Infeksi aliran darah - tidak. (%) 0 1 (0,5) 0 0 1 (0,2)

n engl j med 383; 21 nejm.org 19 November 2020

Gatal - tidak. (%) 0 1 (0,5) 0 0 1 (0,2)

Hak Cipta © 2020 Komunitas Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.

Mual - tidak. (%) 6 (2.5) 9 (4,5) 0 2 (1.1) 17 (2.6)
Muntah - tidak. (%) 0 0 0 1 (0,6) 1 (0,2)
Anemia - tidak. (%) ‡ 23 (9,6) 14 (7.0) 5 (10.0) 11 (6.2) 53 (8.0)
Level ALT atau AST yang ditinggikan - tidak. (%)

Diunduh dari nejm.org pada 2 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
26 (10.9) 17 (8.5) 2 (4.0) 6 (3.4) 51 (7.7)
§ Hipoglikemia - tidak. (%) ¶ 0 1 (0,5) 0 0 1 (0,2)
Peningkatan kadar bilirubin - tidak. (%) 1 (0,4) 5 (2.5) 0 2 (1.1) 8 (1.2)
Leukopenia - tidak. (%) ‖ 6 (2.5) 3 (1,5) 2 (4.0) 3 (1.7) 14 (2.1)
 Hydroxychloroquine dan Azithromycin pada Covid-19

menerima oksigen tambahan tidak lebih dari 4 liter per

berpasangan: P <0,001 untuk hydroxychloroquine plus azithromycin vs. control; P = 0,01 untuk hydroxychloroquine saja vs. control). P = 0,02 untuk terjadinya interval QT (QTc) terkoreksi lebih dari 480

peningkatan alanine aminotransferase (ALT) atau aspartate aminotransferase (AST) level (perbandingan berpasangan: P = 0,01 untuk hydroxychloroquine plus azithromycin vs. control; P = 0,09 untuk

pneumotoraks (pada 1); dan di antara pasien yang tidak menerima hydroxychloroquine atau azitromisin, efek samping yang serius adalah bradikardia (pada 1) dan muntah parah (pada 1). Dua efek
menit. Hydroxychloroquine diberikan relatif lebih awal

Di antara pasien yang menerima hydroxychloroquine plus azithromycin, efek samping yang serius adalah emboli paru (pada 2 pasien), perpanjangan QTc (pada 1; dianggap penting secara klinis),

samping serius yang menyebabkan kematian adalah infark miokard dan perdarahan dinding perut dengan syok, keduanya terjadi pada pasien yang menerima hidroksikloroquin dan azitromisin.
setelah onset gejala (median, 7 hari), yang lebih awal
(N = 665)

64 (9,6)
50 (7.5)
Total

* Populasi keamanan termasuk pasien sesuai dengan pengobatan yang diterima selama periode pengobatan acak (seperti yang diobati). P <0,001 untuk kejadian efek samping (perbandingan
0 dari waktu rata-rata dari onset gejala hingga

msec dalam 7 hari (perbandingan berpasangan: P = 0,04 untuk hidroksiklorokuin plus azitromisin vs. kontrol; P = 0,01 untuk hidroksikloroquin sendiri vs. kontrol). P = 0,02 untuk terjadinya
pengobatan dalam percobaan pengobatan remdesivir

infark miokard (pada 1), dan perdarahan dinding perut (pada 1) ; di antara pasien yang hanya menerima hydroxychloroquine, efek samping yang serius adalah bradikardia (pada 1) dan
untuk Covid-19. 18

Selain itu, penambahan azitromisin tidak

meningkatkan hasil seperti yang disarankan
Baik Hydroxychloroquine

oleh seri kasus observasi. 4

atau Azitromisin

Uji coba kami memiliki beberapa batasan.

(N = 177)

18 (10.2)
16 (9.0)

Pertama, meskipun perkiraan titik efek

0

menunjukkan tidak ada perbedaan besar antara

kelompok sehubungan dengan hasil utama, uji
coba tidak dapat secara pasti mengesampingkan
manfaat substansial dari obat uji coba atau
bahaya substansial. Untuk perbandingan antara
Azitromisin

hydroxychloroquine dan kontrol, misalnya, data

Anemia didefinisikan sebagai kadar hemoglobin yang lebih rendah dari 11 g per desiliter untuk pria dan lebih rendah dari 10,5 g per desiliter untuk
wanita. Level ALT atau AST yang ditinggikan didefinisikan sebagai level yang lebih dari 3 kali batas atas kisaran normal. Hipoglikemia didefinisikan
(N = 50)

kami kompatibel dengan rasio odds serendah

2 (4.0)
1 (2.0)
0

0,69 dan setinggi 2,11. Kedua, persidangan tidak

membutakan. Ketiga, meskipun ada upaya intens
untuk mempertahankan kepatuhan terhadap
pengobatan yang diberikan, kurangnya obat yang
dianggap bermanfaat oleh dokter dan pasien
Hydroxychloroquine

menyebabkan beberapa penyimpangan protokol.

(N = 199)

Keempat, penggunaan hydroxychloroquine plus

17 (8.5)
14 (7.0)
0

azithromycin tersebar luas di antara pasien yang

dirawat di rumah sakit dengan Covid-19 di rumah
sakit yang berpartisipasi. Kami tidak menentukan
dalam protokol kami pengecualian pasien
* * Tingkat limfosit yang rendah didefinisikan sebagai kurang dari 650 limfosit per milimeter kubik.
†† Trombositopenia didefinisikan sebagai jumlah trombosit di bawah 125.000 per milimeter kubik.

tersebut sampai akhir masa percobaan, dan

sebagai konsekuensinya, 9,3% dari peserta
percobaan memiliki penggunaan sebelumnya
Hydroxychloroquine
ditambah Azitromisin

dari hydroxychloroquine dan 36,1% telah

Leukopenia didefinisikan sebagai kurang dari 2.500 leukosit per milimeter kubik.
(N = 239)

29 (12.1)

menggunakan azitromisin sebelumnya. Namun,

17 (7.1)
0

dalam kebanyakan kasus, durasi penggunaan

sebagai kadar glukosa di bawah 40 mg per desiliter (2,2 mmol per liter).

sebelumnya hanya 24 hingga 48 jam sebelum

pendaftaran, terutama karena, sebelum 13 Mei,
kami mengharuskan pasien untuk terdaftar
dalam uji coba dalam waktu 48 jam setelah
masuk rumah sakit dan karena penggunaan
rawat jalan. obat ini (sebelum masuk) jarang
hydroxychloroquine sendiri vs. kontrol).

terjadi. Setelah 13 Mei, kami menetapkan bahwa

Tingkat limfosit rendah - tidak. (%) **

penggunaan obat ini selama lebih dari 24 jam

merupakan kriteria eksklusi. Akhirnya, meskipun
Trombositopenia - tidak. (%) ††

waktu median dari onset gejala hingga

pengacakan adalah 7 hari, kami memasukkan
Hypoacusis - tidak. (%)

pasien hingga 14 hari setelah dimulainya gejala;

Dalam uji coba ini yang melibatkan pasien rawat inap
dengan Covid-19 ringan hingga sedang, kami tidak
menemukan perbedaan yang signifikan dalam hasil status
Peristiwa

klinis ordinal 15 hari di antara kelompok yang menerima

perawatan standar, hidroksikloroquine saja, atau hy-
¶
‖
†

‡
§

n engl j med 383; 21 nejm.org 19 November 2020 2051

The New England Journal of Medicine
Diunduh dari nejm.org pada 2 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2020 Komunitas Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Hydroxychloroquine dan Azithromycin pada Covid-19

droxychloroquine ditambah azitromisin. Pasien Didukung oleh institusi yang berpartisipasi dalam Koalisi

yang menerima hydroxychloroquine, baik dengan Covid-19 Brazil dan EMS Pharma, yang disediakan parsial
azitromisin atau sendiri, memiliki kejadian yang lebih sering pendanaan, obatpengungkapan
Formulir percobaan, dan dukungan logistik. oleh penulis tersedia dengan
yang disediakan
perpanjangan interval QTc dan peningkatan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
Pernyataan berbagi data yang diberikan oleh penulis tersedia
tingkat enzim hati dibandingkan pasien yang tidak
dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
menerima salah satu agen.

Lampiran
Nama lengkap penulis dan gelar akademik adalah sebagai berikut: Alexandre B. Cavalcanti, MD, Ph.D., Fernando G. Zampieri, MD,
Ph.D., Regis G. Rosa, MD, Ph.D., Luciano CP Azevedo, MD, Ph.D., Viviane C. Veiga, MD, Ph.D., Alvaro Avezum, MD, Ph.D., Lucas P.
Damiani, M.Sc., Aline Marcadenti, Ph.D., Letícia Kawano-Dourado, MD, Ph.D., Thiago Lisboa, MD, Ph.D., Debora LM Junqueira,
MD, Pedro GM de Barros e Silva, MD, Ph.D., Lucas Tramujas, MD, Erlon O. Abreu-Silva, MD, Ligia N. Laranjeira, Ph.D., Aline T. Soares,
MD, Ph.D ., Leandro S. Echenique, MD, Adriano J. Pereira, MD, Ph.D., Flávio GR Freitas, MD, Ph.D., Otávio CE Gebara,
MD, Ph.D., Vicente CS Dantas, MD, Ph.D., Remo HM Furtado, MD, Ph.D., Eveline P. Milan, MD, Ph.D., Nicole A. Golin, MD, Fábio F
Cardoso, MD, Israel S. Maia, MD, Conrado R. Hoffmann Filho, MD, Adrian PM Kormann, MD, Roberto B. Amazonas,
MD, Ph.D., Monalisa F. Bocchi de Oliveira, MD, Ary Serpa-Neto, MD, Ph.D., Maicon Falavigna, MD, Ph.D., Renato D. Lopes,
MD, Ph.D., Flávia R. Machado, MD, Ph.D., dan Otavio Berwanger, MD, Ph.D.
Afiliasi penulis adalah sebagai berikut: HCor Research Institute (ABC, FGZ, LPD, AM, LK-D., TL, DLMJ, PGMBS,
LT, EOA-S., LNL, ISM), Penelitian Brasil dalam Jaringan Perawatan Intensif (ABC, FGZ, RGR, LCPA, VCV, TL, FGRF,
AS-N., FRM), Rumah Sakit Sírio Libanês Research and Education Institute (LCPA), BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo (VCV),
Pusat Penelitian Internasional, Rumah Sakit Alemão Oswaldo Cruz (AA), Institut Penelitian Klinis Brasil (PGMBS,
RDL), Rumah Sakit São Camilo (ATS), Rumah Sakit Moriah (LSE), Organisasi Penelitian Akademik Rumah Sakit Israelita Albert Einstein
(RHMF, OB), Rumah Sakit Israelita Albert Einstein (LSE, AJP, AS-N.), Rumah Sakit Sepaco (FGRF) , dan Rumah Sakit Santa Paula (OCEG),
São Paulo, Rumah Sakit Moinhos de Vento, Porto Alegre (RGR, MF), Rumah Sakit Angkatan Laut Marcílio Dias, Rio de Janeiro (VCSD),
Rumah Sakit Giselda Trigueiro, Natal (EPM), Instituto Tacchini de Pesquisa em Saúde, Rumah Sakit Tacchini, Bento Gonçalves (NAG),
Rumah Sakit Bruno Born, Lajeado (FFC), Rumah Sakit Baia Sul, Florianópolis (ISM), Rumah Sakit Regional Hans Dieter Schmidt,
Joinville (CRHF); Angiocor Blumenau, Blumenau (APMK), dan EMS Pharma, Hortolândia (RBA, MFBO) - semuanya di Brasil; dan Institut
Penelitian Klinis Duke, Pusat Medis Universitas Duke, Durham,

Referensi
1. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, dkk.
Karakteristik dasar dan hasil dari 1591
pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 dirawat
di ICU di wilayah Lombardy, Italia. JAMA
2020; 323: 1574-
81.
2. Dasbor penyakit coronavirus WHO
(COVID-19). Jenewa: Organisasi Kesehatan
Dunia (https://covid19.who.int/).
3. Liu J, Cao R, Xu M, dkk.
Hydroxychlo-roquine, turunan klorokuin yang
kurang toksik, efektif dalam menghambat
infeksi SARS-CoV-2 secara in vitro. Cell Discov
2020; 6:16.
4. Gautret P, Lagier JC, Parola P, dkk.
Hydroxychloroquine dan azithromycin
sebagai pengobatan COVID-19: hasil uji
klinis non-acak label terbuka. Agen
Antimicrob Int J 2020 20 Maret (Epub
sebelum dicetak).
5. Cloroquina poderá ser usada em casos
graves do coronavírus. Brasil: Ministério
da Saúde, 25 Mei 2020 (https: // www
. saude.gov.br/noticias/agencia-saude/46601
- cloroquina-podera-ser-usada-em-casos
- graves-do-coronavirus).
6. Ministério da Saúde divulga diretrizes para
tratamento medicamentoso de paci- entes.
Brasil: Ministério da Saúde, 20 Mei 2020
(https://www.saude.gov.br/noticias/
agencia-saude / 46919-ministerio-da-saude
- divulga-diretrizes-para-tratamento
- medicamentoso-de-pacientes).
7. Geleris J, Sun Y, Platt J, dkk. Studi Konsorsium REDCap: membangun komunitas
observasi hydroxychloroquine di rumah internasional dari mitra platform peranti
sakit pasien dengan Covid-19. N Engl J lunak. J Biomed Menginformasikan 2019; 95:
Med 2020; 382: 2411-8. 103208.
8. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, dkk. 13. Cao B, Wang Y, Wen D, dkk. Uji coba
Hubungan pengobatan dengan hidroksilopinavir-ritonavir pada orang dewasa yang dirawat di rumah sakit
klorokuin atau azitromisin dengan kematian dengan Covid-19 yang parah. N Engl J Med 2020;
di rumah sakit pada pasien dengan COVID-19 382: 1787-99.
di Negara Bagian New York. JAMA 2020; 323: 2493- 14. Haybittle JL. Penilaian berulang
502. hasil dalam uji klinis pengobatan kanker-
9. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, dkk. Uji ment. Br J Radiol 1971; 44: 793-7.
coba secara acak dari hidroksiklorokuin sebagai 15. Tim Inti R. R: bahasa dan lingkungan
profilaksis pasca pajanan untuk komputasi statistik. Wina:
untuk Covid-19. N Engl J Med 2020; 383: 517- R Yayasan untuk Perhitungan Statistik
25. (https://www.R-project.org/).
10. Tidak ada manfaat klinis dari penggunaan 16. Vaduganathan M, van Meijgaard J,
hidroksiklorokuin pada pasien rawat inap dengan Mehra MR, Joseph J, O'Donnell CJ, War-
COVID-19. Siaran pers dari peneliti utama Evaluasi raich HJ. Pola pengisian resep untuk obat
Acak yang umum digunakan selama COVID-19
Uji Coba COVid-19 TERAPI (PEMULIHAN). Pandemi Juni di Amerika Serikat. JAMA
5, 2020 (https://www.recoverytrial.net/news/ 2020; 323: 2524-6.
pernyataan-dari-kepala-penyidik-dari-itu 17. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, dkk.
- evaluasi-acak-terapi-covid-19 Pengaruh dosis tinggi vs rendah dari klorokuin difosfat
- pemulihan-trial-on-hydroxychloroquine-5 sebagai terapi tambahan untuk pa-
- Juni-2020-tidak ada-manfaat-klinis-dari-penggunaan pasien dirawat di rumah sakit dengan infeksi
- dari-hydroxychloroquine-in-hospital Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) sindrom pernafasan
- pasien-dengan-covid-19). akut parah: klinis acak
11. TangW, Cao Z, Han M, dkk. Hydroxy- percobaan. JAMANetwOpen 2020; 3 (4): e208857.
chloroquine pada pasien dengan penyakit 18. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, dkk.
coronavirus terutama ringan sampai sedang Remdesivir untuk pengobatan Covid-19 -
2019: label terbuka, uji coba terkontrol secara laporan awal. N Engl J Med 2020; 383:
acak. BMJ 2020; 369: m1849. 1813-26.
12. Harris PA, Taylor R, Minor BL, dkk. Hak Cipta © 2020 Komunitas Medis Massachusetts.

2052 n engl j med 383; 21 nejm.org 19 November 2020

The New England Journal of Medicine

Diunduh dari nejm.org pada 2 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2020 Komunitas Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.