Artikel Penelitian

Hepatitis virus

Pertumbuhan jangka panjang dan perkembangan tulang pada anak

dari ibu yang terinfeksi HBV dengan dan tanpa paparan janin
menggunakan tenofovir disoproxil fumarate

Abstrak grafis Penulis

Tenofovir disoproxil
fumarat 300 mg
Tidak ada perbedaan
Wan-Hsin Wen, Huey-Ling Chen, Tiffany

Bobot
Ting-Fang Shih,., Yi-Ching Tung, Hong-Yuan
dan tinggi
Hsu, Mei-Hwei Chang
Dari 30-32 minggu Mineral tulang
dari kehamilan ke Tindak lanjuti

Korespondensi
kepadatan dan
1 bulan posting 2-7 tahun metabolisme
partum spidol

changmh@ntu.edu.tw (M.-H. Chang).

Terinfeksi HBV Fungsi ginjal
wanita hamil dengan
viral load tinggi
Ringkasan awam
Tidak ada pengobatan

Saat ini ada insuf fi data keamanan jangka panjang yang

efisien pada anak yang lahir dari ibu yang menggunakan
Highlight agen antivirus selama kehamilan untuk mencegah
Penggunaan TDF jangka pendek selama kehamilan untuk mencegah penularan virus hepatitis B (HBV) dari ibu ke bayi. Dalam
penularan HBV ibu aman. penelitian ini, kami menemukan bahwa anak-anak dari ibu
yang terinfeksi HBV yang menerima atau tidak menerima
Anak-anak dengan dan tanpa paparan janin terhadap TDF memiliki pertumbuhan
pengobatan tenofovir disoproxil fumarate selama akhir
jangka panjang yang sebanding.
kehamilan memiliki pertumbuhan jangka panjang, fungsi
ginjal, dan perkembangan tulang yang sebanding hingga
Anak-anak ' Fungsi ginjal dan perkembangan tulang tidak
6-7 tahun setelah melahirkan.
terpengaruh.

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.01.021
© 2020 Asosiasi Eropa untuk Studi Hati. Diterbitkan oleh Elsevier BV Semua hak dilindungi undang-undang. J. Hepatol. 2020, 72, 1082 - 1087
Artikel Penelitian
Hepatitis virus

Pertumbuhan jangka panjang dan perkembangan tulang pada anak

dari ibu yang terinfeksi HBV dengan dan tanpa paparan janin
menggunakan tenofovir disoproxil fumarate

Wan-Hsin Wen 1 , 2 , Huey-Ling Chen 3 , 4 , Tiffany Ting-Fang Shih 5 , Jia-Feng Wu 3 , Yen-Hsuan Ni 3 ,

Chien-Nan Lee 6 , Lu-Lu Zhao 7 , Ming-Wei Lai 8 , Shu-Chi Mu 9 , Yi-Ching Tung 3 , Hong-Yuan Hsu 3 , 4 ,
Mei-Hwei Chang 3 , * , Kelompok Studi Taiwan untuk Pencegahan Ibu-ke-Bayi
Penularan HBV (studi PreMIT) ‡
1 Departemen Pediatri, Rumah Sakit Kardinal Tien, Kota Taipei Baru, Taiwan; 2 Sekolah Kedokteran, Sekolah Tinggi Kedokteran, Universitas Katolik Fu-Jen,

Kota Taipei Baru, Taiwan; 3 Departemen Pediatri, Sekolah Tinggi Kedokteran dan Rumah Sakit Universitas Nasional Taiwan, Taipei, Taiwan;
4 Departemen dan Institut Pascasarjana Pendidikan Kedokteran dan Bioetika, Sekolah Tinggi Kedokteran, Universitas Nasional Taiwan, Taipei, Taiwan;

5 Departemen Radiologi, Sekolah Tinggi Kedokteran dan Rumah Sakit Universitas Nasional Taiwan, Taipei, Taiwan; 6 Departemen Kebidanan dan Ginekologi,
Sekolah Tinggi Kedokteran dan Rumah Sakit Universitas Nasional Taiwan, Taipei, Taiwan; 7 Departemen Pediatri, Rumah Sakit Tzu Chi Taipei, Yayasan Medis
Buddha Tzu Chi, Kota Taipei Baru, Taiwan; 8 Divisi Gastroenterologi Anak, Departemen Pediatri; Pusat Penelitian Hati, Rumah Sakit Memorial Chang Gung,
Cabang Linkou, Taiwan; 9 Departemen Pediatri, Rumah Sakit Memorial Shin Kong Wu Ho-Su,
Taipei, Taiwan

Latar Belakang & Tujuan: Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) adalah
pengobatan pilihan untuk mencegah penularan HBV ibu, karena
khasiatnya. fi cacy dan keamanan. Namun, data tentang hasil keamanan
jangka panjang pada anak-anak setelah pajanan TDF pada janin masih
kurang.
Metode: Anak-anak yang berpartisipasi dalam uji coba prospektif
multisite pengobatan TDF ibu selama kehamilan lanjut direkrut untuk
kunjungan tindak lanjut setahun sekali. Parameter pertumbuhan,
biokimia serum, serologi HBV, dan kepadatan mineral tulang (BMD)
dengan pemindaian absorptiometeri sinar-X energi ganda diukur.
Hasil: Seratus dua puluh delapan anak, 71 di TDF dan 57 di kelompok
kontrol, menyelesaikan 255 kunjungan tindak lanjut pada usia 2
sampai 7 (median, 4,08) tahun. Tidak ada perbedaan dalam skor-z
untuk bobot-untuk-usia (0,26 ± 0,90 vs. 0,22 ± 0,99, p = 0,481), skor-z
untuk tinggi-untuk-usia (0,20 ± 1,02 vs. 0,25 ± 0,98, p = 0,812), dan
perkiraan glomerulus fi laju ltrasi (169,12 ± 50,48 vs.
169,06 ± 34,46 ml / menit / 1,73 m 2, p = 0,479) terdeteksi. Setelah
penyesuaian untuk usia, jenis kelamin dan status HBV dengan regresi
linier berganda, anak-anak dalam TDF dan kelompok kontrol memiliki
kadar kalsium serum, fosfor, spesi tulang yang sebanding. fi c alkalin
fosfatase, kalsidiol dan BMD duri pinggang (0,55 ± 0,01 vs.
0,57 ± 0,01 g / cm3 2, p = 0.159) dan pinggul kiri (0.56 ± 0.01 vs. 0,56 ±
0,01 g / cm3 2, p = 0,926).
Kesimpulan: Anak-anak dari ibu yang terinfeksi HBV yang menerima atau tidak
menerima pengobatan tenofovir disoproxil fumarate selama akhir kehamilan
memiliki pertumbuhan jangka panjang, fungsi ginjal, dan perkembangan tulang
yang sebanding hingga 6 - 7 tahun setelah melahirkan.
Kata kunci: kepadatan mineral tulang; Penularan dari ibu ke bayi; Penularan ibu; Transmisi
vertikal; Transmisi perinatal; Terapi antivirus; Kehamilan.
Diterima 28 Agustus 2019; diterima dalam bentuk revisi 8 Desember 2019; diterima 9 Januari
2020; tersedia online 8 Februari 2020
* Penulis yang sesuai. Alamat: Departemen Pediatri, Rumah Sakit Universitas Nasional Taiwan,
17F, No. 8, Chung-Shan South Rd, Taipei 100, Taiwan.
Faks: + 886-2-23114592.
Alamat email: changmh@ntu.edu.tw (M.-H. Chang).
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.01.021
Nomor uji klinis: NCT01312012 ( ClinicalTrials.gov )
Ringkasan awam: Saat ini ada insuf fi data keamanan jangka panjang yang
efisien pada anak yang lahir dari ibu yang menggunakan agen antivirus
selama kehamilan untuk mencegah penularan virus hepatitis B (HBV) dari
ibu ke bayi. Dalam penelitian ini, kami menemukan bahwa anak-anak dari
ibu yang terinfeksi HBV yang menerima atau tidak menerima pengobatan
tenofovir disoproxil fumarate selama akhir kehamilan memiliki
pertumbuhan jangka panjang, fungsi ginjal, dan perkembangan tulang
yang sebanding hingga 6-7 tahun setelah melahirkan.
© 2020 Asosiasi Eropa untuk Studi Hati. Diterbitkan oleh Elsevier BV Semua hak
dilindungi undang-undang.
pengantar
Infeksi HBV merupakan masalah kesehatan global dan penularan dari
ibu ke bayi merupakan sumber utama infeksi HBV kronis di daerah
endemik. 1 Imunoprofilaksis dengan hepatitis B immunoglobulin (HBIG)
dan vaksin yang dimulai segera setelah lahir tercapai
> 90% ef fi khasiat dalam mencegah penularan HBV ke ibu. 2 , 3
Namun, sekitar 5 - 10% bayi yang lahir dari ibu yang sangat viremik
tetap terinfeksi meskipun telah mendapat imunoprofilaksis. 4 - 6
Baru-baru ini, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa analogi
antiviral nucleos (t) ide oral pada ibu yang sangat viremik selama akhir
kehamilan berhasil menurunkan viral load ibu dan dengan demikian
mencegah penularan dari ibu ke bayi. 7 Analog nukleos (t) ide yang
digunakan selama kehamilan termasuk lamivudine, telbivudine, dan
tenofovir disoproxil fumarate (TDF). Di antara analogi nukleos (t) ide
ini, pedoman organisasi profesional merekomendasikan TDF sebagai
pilihan yang lebih disukai, karena potensi antivirusnya, data
keamanan, dan tingkat resistansi yang lebih rendah. 8 , 9
Meskipun TDF secara umum dapat ditoleransi dengan baik, penurunan
kepadatan mineral tulang (BMD) dan gangguan fungsi ginjal dapat terjadi
pada pasien dewasa dengan penggunaan jangka panjang. 10 , 11 Mengingat
peningkatan penggunaan TDF pada wanita hamil yang sangat terinfeksi
HBV, data tentang efek pajanan TDF janin pada anak-anak ' Pertumbuhan,
fungsi ginjal, dan perkembangan tulang sangat dibutuhkan. Data dari

Jurnal Hepatologi 2020 vol. 72 j 1082 - 1087

literatur HIV tersedia tetapi terbatas dan kontroversial dengan sebagian DiaSorin, Italia), 25 (OH) -vitamin D (kalsidiol) (Elecsys Vitamin D Total
besar penelitian yang menunjukkan tidak ada efek pajanan TDF janin pada assay, Roche) dan penanda serologis HBV, termasuk HBsAg dan
pertumbuhan janin / bayi dan / atau perkembangan tulang, dan beberapa antibodinya (anti-HBs), diuji. Estimasi glomerulus fi Tingkat ltrasi (eGFR)
penelitian menunjukkan penurunan pertumbuhan linier atau kandungan dihitung dengan rumus Schwartz. 20 Menurut orang tua ' dan anak-anak ' Kemauan,
mineral tulang pada bayi. 12 , 13 Penelitian terkini yang melibatkan wanita yang pemindaian absorptiometeri sinar-x energi ganda (DXA) (GE lunar
terinfeksi HBV dan bayinya hanya melaporkan hasil jangka pendek tidak Prodigy, Wisconsin, USA) dari duri lumbal (L1-4) dan pinggul kiri
lebih dari 1 tahun setelah lahir. 14 - 17 Data keamanan jangka panjang untuk dilakukan untuk mengevaluasi BMD. Semua anak yang berpartisipasi
anak-anak diantisipasi tetapi tidak mencukupi fi cient. 9 Dalam studi ini, kami menerima pindaian DXA di situs yang sama, Rumah Sakit Universitas
melaporkan fungsi ginjal, parameter pertumbuhan jangka panjang, serta Nasional Taiwan. Semua pemindaian DXA dilakukan pada mesin yang
perkembangan tulang yang dinilai dengan pengukuran BMD dan penanda sama oleh tim teknologi yang sama. Phantom test rutin dilakukan
serum yang berkaitan dengan metabolisme tulang, dari anak-anak yang untuk pengendalian kualitas harian.
lahir dari ibu yang terinfeksi HBV dengan dan tanpa pengobatan TDF dari 30
anak. - 32 minggu kehamilan sampai 1 bulan pascapartum dalam percobaan
multisite prospektif. Analisis Statistik
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak Stata (versi
pasien dan metode 11.2, Stata Corporation). Dua sisi p < - 0,05 dianggap
Pasien signifikan secara statistik fi tidak bisa. Variabel kontinu dirangkum
Anak-anak yang ibunya berpartisipasi dalam uji klinis ( ClinicalTrials.gov
sebagai sarana dengan deviasi standar atau median dengan rentang
identi fi er, NCT01312012) tentang penggunaan TDF selama akhir interkuartil. Perbedaan kelompok diperiksa menggunakan
kehamilan untuk menghentikan penularan HBV dari ibu ke bayi MannWhitney U uji untuk variabel kontinu atau uji chi-square atau
diundang untuk bergabung dalam penelitian ini. Uji coba ini adalah uji Fisher ' Tes yang tepat untuk variabel kategori. Selama masa
coba prospektif, multisite, berlabel terbuka, tidak acak terkontrol dan pertumbuhan masa kanak-kanak, banyak proses fisiologis yang dapat
kami terus mendaftarkan wanita hamil yang terinfeksi HBV dan memengaruhi metabolisme tulang dan penanda terkait. Nilai referensi
bayinya. 15 Ibu yang berpartisipasi adalah wanita hamil yang terinfeksi penanda ini bervariasi di antara anak-anak dari berbagai usia. 21 Infeksi
HBV 20 - 40 tahun dengan HBV HBV dapat menyebabkan peningkatan ALT. Oleh karena itu, serum
Tingkat DNA>- 7,5 log10 IU / ml (= 8,0 log10 salinan / ml) dan mereka ALT, kalsium, fosfor, BSAP, kalsidiol dan BMD dibandingkan antara TDF
tergabung dalam kelompok kontrol atau TDF berdasarkan kemauannya. dan kelompok kontrol dengan penyesuaian untuk usia, jenis kelamin,
Ibu yang pernah menggunakan pengobatan antivirus selama fi trimester dan status HBV dengan menggunakan regresi linier berganda. Untuk
pertama dan / atau kedua dikeluarkan. Ibu dengan penyakit sistemik perbandingan yang disesuaikan dengan kovariat, data dilaporkan
mayor, termasuk insuf ginjal fi defisiensi, penyakit jantung, keganasan, sebagai sarana yang disesuaikan dengan kesalahan standar.
sirosis hati, tingkat alanine aminotransferase (ALT) abnormal
> 5x batas atas normal (40 U / L), atau dekompensasi hati, koinfeksi HIV Hasil
atau HCV, atau dengan bukti anomali kongenital janin dikeluarkan.
Seratus dua puluh delapan anak, 71 di TDF dan 57 di kelompok kontrol,
menyelesaikan 255 kunjungan tindak lanjut. Dari 128 anak yang
Dari April 2011 hingga Juli 2016, ibu dalam kelompok TDF terdaftar, 1 anak (1/71, 1,4%) pada kelompok TDF dan 6 anak (6/57,
menerima TDF 300 mg sekali sehari sejak usia kehamilan 30 minggu - 32 10,5%) pada kelompok kontrol mengalami infeksi HBV kronis. Setiap
hingga 1 bulan setelah pengiriman, yang sesuai dengan rekomendasi anak mengikuti satu sampai tiga kali kunjungan tindak lanjut dengan
pada saat itu. 18 Ibu dalam kelompok kontrol tidak menerima terapi selang waktu 12 bulan antara dua kunjungan.
antivirus. Semua bayi menerima HBIG 0,5 ml (100 IU) dalam 24 jam Tabel 1 daftar jumlah anak dan jumlah kunjungan di TDF dan
setelah lahir dan vaksin hepatitis B pada 0, 1, dan 6 bulan. Ibu dalam kelompok kontrol. Anak-anak ' Usia pada setiap kunjungan berkisar dari
kelompok TDF disarankan untuk tidak menyusui selama fi bulan 2,0 hingga 7,0 (median, 4,08) tahun, dan sebanding antara TDF dan
pertama karena data keamanan mengenai pajanan neonatal terhadap kelompok kontrol ( Meja 2 ). Waktu kunjungan tindak lanjut sebanding
TDF melalui ASI tidak mencukupi fi efisien pada tahun 2011-2016. 18 Menyusui
antara TDF dan kelompok kontrol ( Tabel 1 ).
didorong setelah menghentikan pengobatan TDF. Semua anak yang
berpartisipasi ditindaklanjuti pada usia 0, 6 dan 12 bulan. 15 Anak-anak
ini diajak mengikuti studi lanjutan jangka panjang setelah usia 2 tahun Indeks Pertumbuhan
dan diikuti setahun sekali sesuai kemauan mereka selama periode Z-skor untuk berat badan-untuk-usia dan z-skor untuk
November 2015 hingga Agustus. tinggi-untuk-usia sebanding antara kelompok TDF dan kelompok
kontrol ( Meja 2 ). Gambar 1 menggambarkan median dan interkuartil
2018. Sebanyak 212 calon anak, termasuk 119 di kelompok TDF dan 93
di kelompok kontrol, diundang. Penelitian ini disetujui oleh
Tabel 1. Jumlah anak dan kunjungan menurut kelompok.
Institutional Review Board dan mendapat persetujuan dari anak-anak
dan anak-anak tersebut ' s orang tua atau wali. N = angka Grup TDF Kelompok kontrol Total
dari anak-anak (n = 71) (n = 57) (n = 128)

HBsAg (+), n (%) 1 (1.4) 6 (10.5) p = 0,044

Laki-laki, n (%) 37 (52.1) 35 (61,4) p = 0.292
Metode
Kunjungan selama p = 0.229
Di setiap kunjungan, anak-anak ' Berat badan dan tinggi badan diukur.
mengikuti
Skor-z yang disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin dari berat Satu kunjungan 17 20
badan dan tinggi badan dihitung berdasarkan Standar Pertumbuhan Dua kunjungan 35 20
Anak Internasional WHO. 19 ALT serum, kreatinin, kalsium, fosfor, spesi Tiga kunjungan 19 17
tulang fi c alkaline phosphatase (BSAP) (LIAISON BAP OSTASE assay, Jumlah kunjungan 144 111 255

Jurnal Hepatologi 2020 vol. 72 j 1082 - 1087 1083

Artikel Penelitian Hepatitis virus

Tabel 2. Perbandingan antara TDF dan kelompok kontrol, diringkas sebagai sarana dengan deviasi standar atau sarana yang disesuaikan dengan kesalahan standar untuk perbandingan yang
disesuaikan dengan kovariat.

N = jumlah kunjungan Kelompok TDF (n = 144) Kelompok kontrol (n = 111) p nilai

Usia (thn) saat kunjungan. 3,90 ± 1,24 4.20 ± 1.31 0,061

Bobot skor z 0,26 ± 0,90 0,22 ± 0,99 0.481
Tinggi skor z 0,20 ± 1,02 0,25 ± 0,98 0.812
eGFR * (ml / menit / 1,73 m 2) 169,12 ± 50,48 169.06 ± 34.46 0.479
Ca (mmol / L) † 2,61 ± 0,02 2,57 ± 0,02 0.115
P (mg / dl) † 5,29 ± 0,05 5,23 ± 0,05 0.379
BSAP ( l g / L) † ‡ 64.22 ± 1.68 63,35 ± 1,90 0.736
Kalsidiol (ng / ml) † ‡ 33,25 ± 0,70 32,82 ± 0,80 0,687
ALT (U / L) † 12,20 ± 0,33 11,36 ± 0,37 0,095

ALT, alanine aminotransferase; BSAP, spesi tulang fi c alkali fosfatase; eGFR, perkiraan glomerulus fi laju ltrasi; TDF, tenofovir disoproxil fumarate.
* Rumus Schwartz: GFR = 0,55 * tinggi (cm) / serum kreatinin (mg / dl).
† Kadar kalsium serum, fosfor, BSAP, kalsidiol dan ALT dibandingkan antara TDF dan kelompok kontrol dengan penyesuaian usia, jenis kelamin, dan status HBV dengan menggunakan regresi linier

berganda. Data ini diringkas sebagai sarana yang disesuaikan dengan kesalahan standar.
‡ Kategori ini mengecualikan 3 kunjungan di grup TDF dengan data yang hilang.

Kepadatan mineral tulang

SEBUAH Kontrol TDF Sebanyak 73 anak menyumbangkan 124 scan DXA, termasuk 71 pada
2 2
kelompok TDF dan 53 pada kelompok kontrol. BMD tulang belakang lumbal
(L1-L4) dan pinggul kiri serupa antara TDF dan kelompok kontrol setelah
1 1
penyesuaian untuk usia, jenis kelamin dan status HBV dengan regresi linier
Tinggi skor Z.

berganda ( Tabel 3 ). Gambar 2 menggambarkan hubungan BMD dan usia

0 0
menurut kelompok. BMD tulang belakang lumbal dan pinggul kiri
meningkat seiring bertambahnya usia. Anak-anak di TDF dan kelompok
-1 -1
kontrol memiliki tingkat BMD yang sebanding.

-2 -2
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
Fungsi ginjal
Umur (thn) Umur (thn) Anak-anak dalam kelompok TDF memiliki eGFR yang serupa, dihitung

B2 Kontrol
2
TDF
dengan rumus Schwartz, 20 seperti yang ada di grup kontrol ( Meja 2 ).

Kekebalan terhadap HBV

1 1 Tingkat anti-HBs dan persentase anak-anak dengan
Bobot skor Z.

tingkat anti-HBs yang adekuat (> - 10 mIU / ml) sebanding dengan

0 0 tween TDF dan kelompok kontrol. Anak-anak dengan HBV kronis
infeksi tidak dimasukkan dalam analisis anti-HBs ( Tabel 4 ). Tidak ada
-1 -1 anak yang HBsAg-negatif pada pendaftaran penelitian ini menjadi
HBsAg-positif selama masa tindak lanjut.
-2 -2
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
Diskusi
Umur (thn) Umur (thn)
Studi ini menyajikan hasil jangka panjang dari pertumbuhan,
Gambar. 1. Nilai-z, berdasarkan standar pertumbuhan anak internasional WHO, untuk berat dan perkembangan tulang, fungsi ginjal, dan kekebalan terhadap HBV pada
tinggi badan pada kelompok usia yang berbeda. Data ditampilkan sebagai median dan rentang anak yang lahir dari ibu yang terinfeksi HBV yang sangat viremik dengan
interkuartil. Skor-z berat dan tinggi sebanding antara TDF dan kelompok kontrol. TDF, tenofovir
dan tanpa pengobatan TDF selama akhir kehamilan hingga 1 bulan
disoproxil fumarate.
pascapartum. Hasil kami dikumpulkan secara prospektif dan digabungkan
dengan penilaian longitudinal sejak lahir. 15 Anak-anak dengan paparan TDF
rentang skor-z, berdasarkan standar pertumbuhan anak internasional sebelum lahir memiliki pertumbuhan, fungsi ginjal, dan perkembangan
WHO, dalam kelompok usia yang berbeda dibandingkan dengan tulang yang sebanding dengan mereka yang tidak terpapar TDF. Selain data
anak-anak ini ' s z-skor untuk berat dan tinggi badan pada usia 12 bulan. 15
keamanan jangka pendek dari laporan sebelumnya, 14 - 17 data kami
memberikan bukti untuk mendukung penggunaan TDF selama kehamilan
Tingkat konsumsi ASI, termasuk ASI eksklusif dan ASI campuran lanjut, menunjukkan keamanan TDF jangka panjang sehubungan dengan
dan susu formula, lebih rendah pada TDF. vs. kelompok kontrol (43,7% vs. anak-anak ' pertumbuhan, fungsi ginjal dan perkembangan tulang.
66,7%, p = 0,009). Dalam kelompok TDF, anak-anak dengan dan tanpa
riwayat konsumsi ASI memiliki skor-z yang sebanding untuk berat Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa TDF melewati plasenta
badan-untuk-usia dan skor-z untuk tinggi-untuk-usia ( Tabel S1 ). dengan rasio darah tali pusat ke ibu berkisar antara 0,60 hingga 1,03
dengan dosis kronis pada ibu hamil yang terinfeksi HIV. 12 , 22
Tenofovir dapat dideteksi dalam mekonium bayi yang lahir dari ibu
Penanda terkait dengan perkembangan tulang yang memakai TDF selama kehamilan dan konsentrasi tenofovir
Anak-anak dalam TDF dan kelompok kontrol memiliki kadar kalsium serum, mekonium tidak dikaitkan dengan bayi. ' s berat dan panjang dalam
fosfor, BSAP dan kalsidiol yang serupa setelah penyesuaian untuk usia, jenis waktu 30 hari setelah lahir. 23 Studi sebelumnya tentang penggunaan
kelamin dan status HBV dengan beberapa regresi linier ( Meja 2 ). TDF selama akhir kehamilan untuk mencegah penularan ibu

1084 Jurnal Hepatologi 2020 vol. 72 j 1082 - 1087

Tabel 3. Kepadatan mineral tulang pada L-spine dan pinggul kiri berdasarkan kelompok, diringkas sebagai sarana dengan standar deviasi atau sarana yang disesuaikan dengan kesalahan standar
untuk perbandingan yang disesuaikan dengan kovariat.

N = Jumlah scan DXA Kelompok TDF (n = 71) Kelompok kontrol (n = 53) p nilai

Usia (tahun) di DXA memindai 4.40 ± 1.05 4,61 ± 1,05 0.229

BMD, L1-L4 (g / cm 2) * 0,55 ± 0,01 0,57 ± 0,01 0.159
BMD, pinggul kiri (g / cm 2) * 0,56 ± 0,01 0,56 ± 0,01 0,926

BMD, kepadatan mineral tulang; DXA, absorptiometery sinar-X energi ganda; TDF, tenofovir disoproxil fumarate.
* Kepadatan mineral tulang pada L-spines dan pinggul kiri dibandingkan antara TDF dan kelompok kontrol dengan penyesuaian usia, jenis kelamin, dan status HBV dengan menggunakan regresi linier berganda.

SEBUAH L1-4 Tulang Belakang BMD

B Lt Hip BMD

Kontrol (n = 53) TDF (n = 71) Kontrol (n = 53) TDF (n = 71)

0.8
0.8

0.7
0.7
L1-4 tulang belakang BMD (g / cm 2)

BMD pinggul kiri (g / cm 2)

0.6
0.6

0,5
0,5

0.4
0.4

0.3
Nilai yang dipasang Nilai yang dipasang
0.3

2 3 4 5 6 72 3 4 5 6 7 2 3 4 5 6 72 3 4 5 6 7
Umur (tahun) Umur (tahun)

Gambar. 2. Kepadatan mineral tulang di TDF dan kelompok kontrol. Kepadatan mineral tulang tulang belakang (A) lumbar (L1-4) dan (B) pinggul kiri pada TDF dan kelompok kontrol, tidak
menunjukkan perbedaan antara kedua kelompok. Garisnya adalah fi Garis regresi linier yang ditentukan dari kepadatan mineral tulang dan usia. TDF, tenofovir disoproxil fumarate.

Tabel 4. Kadar anti-HBs pada anak-anak tanpa infeksi HBV menurut kelompok.

N = Jumlah anak Kelompok TDF (n = 70) Kelompok kontrol (n = 51) p nilai

Umur (tahun) 3.20 ± 1.06 3,50 ± 1,17 0.128

Tingkat anti-HBs (mIU / ml) 146.16 ± 247.03 186,39 ± 263,74 0.290
Anti-HBs> - 10 (mIU / ml), n (%) 61 (87.1) 45 (88,2) 0.857

Jika seorang anak memiliki lebih dari 1 tes anti-HBs, maka fi hasil anti-HBs pertama dimasukkan. Anak-anak dengan infeksi HBV kronis tidak dimasukkan dalam analisis. Anti-HBs,
antibodi terhadap antigen permukaan hepatitis B; TDF, tenofovir disoproxil fumarate.

dari HBV melaporkan tidak ada efek pada bayi ' s pertumbuhan saat lahir dan pada terapi pada ibu yang terinfeksi HBV dan menyarankan untuk mendiskusikan
6 - Usia 12 bulan. 14 - 17 Data tentang hasil pertumbuhan jangka panjang pada pajanan tingkat rendah pada bayi terhadap TDF karena insuf fi data keamanan
anak-anak dengan paparan janin terhadap TDF terbatas, terutama dari wanita jangka panjang yang efisien. 8 Data kami memberikan bukti bahwa anak-anak
yang terinfeksi HIV dan anak-anak mereka. Dalam penelitian HIV tersebut, TDF dengan dan tanpa paparan TDF pada neonatal melalui ASI memiliki pertumbuhan
bukan satu-satunya obat antiviral yang digunakan tetapi merupakan bagian dari jangka panjang yang sebanding.
kombinasi terapi antiviral. Dengan membandingkan parameter pertumbuhan Penggunaan TDF jangka panjang dikaitkan dengan penurunan BMD
pada anak yang lahir dari ibu yang terinfeksi HIV, yang diobati dengan antivirus pada pasien dewasa dengan HIV 27 , 28 dan HBV 10 , 29 infeksi. Dalam studi
dengan dan tanpa rejimen yang mengandung TDF, tidak ada bukti bahwa dalam tersebut, durasi pengobatan berkisar antara 12 hingga 60 bulan. 10 , 27 - 29 Beberapa
rahim Paparan TDF mempengaruhi anak-anak ' Pertumbuhan di 2 - 6 tahun. 24 , 25 Dalam
penelitian membahas kesehatan tulang bayi dan anak dengan dalam rahim paparan
penelitian kami, TDF adalah satu-satunya obat antivirus yang digunakan dan data TDF, dan pengukuran hasil bervariasi dari radiografi tangan / pergelangan
prospektif jangka panjang tindak lanjut menunjukkan bahwa pajanan TDF tangan / tulang belakang, 30 femur janin dan panjang humerus dinilai
sebelum melahirkan pada anak yang lahir dari ibu yang terinfeksi HBV tidak dengan USG, 31 penanda metabolisme tulang, 32 ke scan DXA. 13 , 23 Dari
memengaruhi anak. ' Pertumbuhan hingga 6 - 7 tahun. Pertumbuhan anak-anak penelitian tersebut, hanya 1 penelitian tentang bayi yang terpajan HIV
pada kelompok TDF dan kontrol sebanding dengan pertumbuhan populasi tetapi tidak terinfeksi dengan pengobatan TDF ibu selama lebih dari 8
umum, sebagai spesifik fi Diedit oleh standar pertumbuhan anak internasional minggu pada akhir kehamilan melaporkan kandungan mineral tulang
WHO, yang menggambarkan pertumbuhan anak normal dalam kondisi neonatal yang lebih rendah pada bayi yang terpajan TDF. 13
lingkungan yang optimal dan dapat diterapkan pada semua anak di seluruh
Penelitian lain tentang bayi yang lahir dari ibu yang terinfeksi HIV yang
dunia. 19
menerima terapi antivirus yang mengandung TDF dengan jangka waktu
Keamanan terapi antivirus selama menyusui belum diteliti dengan pengobatan mulai dari 3 hingga 41 minggu kehamilan melaporkan tidak
baik pada wanita yang terinfeksi HBV. Pada ibu yang terinfeksi HIV ada perbedaan pada skor z femur dan panjang humerus, 31 penanda
yang diobati dengan TDF, tenofovir dalam ASI terdeteksi pada metabolisme tulang, termasuk BSAP dan telopeptida C-terminal dari
konsentrasi yang sepele. 26 Saat ini, pedoman organisasi profesional kolagen tipe I, 32 dan kandungan mineral tulang utuh pada 0 - Usia 4 minggu. 23
umumnya mengizinkan menyusui selama tenofovir Berbeda dengan ibu yang terinfeksi HIV yang mungkin menggunakan TDF

Jurnal Hepatologi 2020 vol. 72 j 1082 - 1087 1085

Artikel Penelitian Hepatitis virus

sepanjang kehamilan, dan mungkin menerima beberapa obat antivirus selain TDF, 13 , 23 , 31 , 32Kami menunjukkan bahwa anak-anak dengan dan tanpa paparan TDF pada
Wanita hamil yang terinfeksi HBV biasanya menggunakan TDF sebagai terapi tunggal
selama kehamilan lanjut untuk mencegah penularan dari ibu. 14 - 17 Durasi pengobatan
yang lebih lama dan kemungkinan faktor perancu, seperti penggunaan obat antiviral
lain, komorbiditas, dan beragam peserta penelitian dari situs / negara berbeda dapat
menyebabkan perbedaan kandungan mineral tulang neonatal dalam penelitian ibu
hamil yang terinfeksi HIV dan mereka. bayi. 13 Data tindak lanjut longitudinal prospektif
kami menunjukkan peningkatan tren BMD yang serupa dengan usia dan penanda
metabolisme tulang yang sebanding pada kelompok TDF dan kontrol anak-anak berusia
2 tahun. - 7 tahun. Hasilnya adalah salah satu dari
janin selama akhir kehamilan memiliki pertumbuhan jangka panjang, fungsi
ginjal, dan perkembangan tulang yang sebanding, dinilai dengan penanda
metabolisme tulang serum dan scan DXA, hingga 6 - 7 tahun. Data kami
memberikan informasi penting bagi dokter, wanita hamil yang terinfeksi
HBV yang sangat viremik, dan keluarganya. Hasilnya menipu fi rm keamanan
jangka panjang pada anak-anak dengan pajanan TDF janin, mendukung
penggunaan TDF di antara wanita hamil yang terinfeksi HBV, dan akan
berkontribusi pada penghapusan infeksi HBV secara global.

fi studi pertama yang melaporkan hasil jangka panjang perkembangan
tulang pada anak-anak dengan dan tanpa pajanan TDF pada janin
untuk pencegahan penularan HBV ibu.
Masalah keamanan lain dengan TDF adalah nefrotoksisitas.
Gangguan fungsi ginjal terkait TDF telah diamati pada pasien dengan
HIV 33 dan HBV 11 infeksi. Target utama nefrotoksisitas tampaknya
adalah tubulus ginjal proksimal, yang menyebabkan kerusakan sekresi
tubulus proksimal ( misalnya kreatinin) dan reabsorpsi beberapa zat
termasuk fosfat. 11
Penelitian sebelumnya melaporkan perubahan fungsi ginjal setelah pengobatan TDF
dengan durasi rata-rata dari 6 sampai 45 bulan. 11 , 33 Untuk pencegahan penularan HBV
dari ibu ke bayi, TDF digunakan selama kehamilan lanjut, biasanya kurang dari 2 sampai
3 bulan. Penelitian kami sebelumnya tentang penggunaan TDF untuk mencegah
penularan HBV pada ibu melaporkan tidak ada perbedaan dalam kadar kreatinin serum
ibu saat melahirkan, 1 bulan, dan 6 bulan pascapartum dan tidak ada perbedaan pada
bayi. ' tingkat kreatinin serum pada usia 6 bulan. 15 Penelitian ini menunjukkan bahwa
paparan TDF prenatal tidak mempengaruhi anak-anak ini ' s fungsi ginjal jangka panjang.
Singkatan
ALT, alanine aminotransferase; Anti-HBs, antibodi terhadap antigen
permukaan hepatitis B; BMD, kepadatan mineral tulang; BSAP, spesi
tulang fi c alkali fosfatase; DXA, absorptiometery sinar-X energi ganda;
eGFR, perkiraan glomerulus fi laju ltrasi; HBIG, imunoglobulin hepatitis
B; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; WHO, Organisasi Kesehatan
Dunia.
Dukungan finansial
Penelitian ini didanai oleh hibah (MOHW105-CDC-C-114-
113101, MOHW106-CDC-C-114-123111, dan
MOHW107-CDC-C114-133114) dari Kementerian Kesehatan dan
Kesejahteraan, Taiwan, dan dari Gilead Sciences.
Menipu fl ict yang menarik
Para penulis menyatakan tidak ada penipuan fl minat yang berkaitan dengan pekerjaan
ini.
Silakan lihat yang menyertai Pengungkapan ICMJE formulir untuk keterangan
lebih lanjut.

Dalam penelitian ini, durasi pajanan terhadap TDF relatif singkat (8 - 12Penulis ' kontribusi
minggu). Semua ibu menerima pengobatan antivirus jangka pendek Wan-Hsin Wen menulis makalah, merancang dan melakukan analisis.
dari trimester ke-3 kehamilan hingga 1 bulan pascapartum. Untuk Huey-Ling Chen mengumpulkan data, merancang penelitian,
wanita dengan indikasi terapi antivirus sebelum kehamilan atau menganalisis data dan merevisi makalah. Tiffany Ting-Fang Shih
selama kehamilan karena ibu ' Karena aktivitas penyakit HBV sendiri, melakukan dan menganalisis absorptiometery sinar-X energi ganda.
penggunaan terapi antivirus secara terus-menerus, terutama TDF Jia-Feng Wu, Yen-Hsuan Ni, Chien-Nan Lee, Lu-Lu Zhao, MingWei Lai,
selama seluruh periode kehamilan disarankan oleh organisasi Shu-Chi Mu, Hong-Yuan Hsu dan Kelompok Studi Taiwan untuk
profesional terkemuka. 8 , 9 , 34 Data keamanan terbaru dari daftar Pencegahan Penularan HBV dari Ibu ke Bayi ( Studi PreMIT) merekrut
kehamilan antiretroviral menunjukkan bahwa 4.334 perempuan telah dan mengikuti peserta studi, dan menyumbangkan masukan
menggunakan TDF sejak fi trimester pertama tanpa peningkatan angka intelektual untuk naskah. Yi-Ching Tung menyumbangkan analisis
anomali kelahiran. 35 Berkenaan dengan perempuan yang terinfeksi parameter pertumbuhan. Mei-Hwei Chang berkontribusi untuk
HBV, karena sejumlah kecil ibu yang menerima terapi antiviral sejak itu mempelajari desain, interpretasi data, dan revisi kritis naskah.
fi Pada trimester pertama, data atau studi dunia nyata yang
melaporkan perjalanan dan hasil pasangan ibu-anak ini masih kurang.
‡ Kelompok Studi Taiwan untuk Pencegahan Ibu-ke-
Investigasi lebih lanjut diperlukan.
Ada batasan untuk penelitian ini. Pertama, ini adalah studi yang tidak diacak. Untuk Penularan HBV pada Bayi, Studi PreMIT:
uji coba yang dimulai pada tahun 2011 ketika data keamanan pada terapi analog Selain penulis, anggota Kelompok Studi Taiwan untuk Pencegahan
antiviral nucleos (t) ide pada wanita hamil yang terinfeksi HBV tidak mencukupi. fi efisien, Penularan HBV dari Ibu ke Bayi (studi PreMIT) termasuk orang-orang
secara praktis tidak mungkin untuk melakukan uji coba tersamar ganda, acak pada berikut: Dr. Shyu MK, Dr. Hwa HL, Dr. Su YN, Dr. Shih JC, Dr. Chao KH,
wanita hamil. Kami telah meminimalkan bias tersebut dengan merekrut individu dengan Departemen Obstetri & Ginekologi, Dr. Chiu YC, Dr. Chang KC,
karakteristik dasar yang sebanding pada kedua kelompok. 15 Kedua, tidak semua individu Departemen Pediatri; Liu CJ, Dr. Su TH, Dr. Chen DS, Departemen
yang terdaftar dalam uji coba TDF ibu setuju untuk berpartisipasi dalam penelitian Penyakit Dalam, Rumah Sakit Universitas Nasional Taiwan; Dr. Chen
lanjutan ini. Terakhir, kami tidak melakukan pengukuran DXA dini sebelum usia 1 tahun. SM, Dr. Lin CC, Lin PY, Yang WR, Departemen Obstetri & Ginekologi, Dr.
Namun demikian, kami menganggap data tentang perkembangan tulang dan penanda Hu JJ, Departemen Pediatri, Rumah Sakit Advent Taiwan; Yang CK, Dr.
metabolisme pada anak-anak di atas 2 tahun lebih mewakili anak-anak ' Pertumbuhan Chang YK, Dr. Chen KH, Departemen Obstetri & Ginekologi, Dr. Lin HH,
dan kesehatan jangka panjang. Departemen Penyakit Dalam, Rumah Sakit Tzu Chi Taipei; Lin YH, Dr.
Chen HJ, Dr. Pan HS, Departemen Obstetri & Ginekologi, Dr. Lau BH,
Departemen Pediatri,
Kesimpulannya, TDF efektif dan aman bila digunakan untuk
mencegah penularan HBV dari ibu ke bayi selama kehamilan.

1086 Jurnal Hepatologi 2020 vol. 72 j 1082 - 1087

RSUD; Dr. Lee CL, Dr. Cheng PJ, Dr. Chang YL, Dr. Chiueh HY, Dr. Wang
TH, Departemen Obstetri & Ginekologi, Rumah Sakit Memorial Chang
Gung, Linkou; Dr. Hsu JJ, Dr. Lo LM, Dr. Hsieh
CL, Departemen Kebidanan & Ginekologi, Dr. Cheng SW, Departemen
Pediatri, Rumah Sakit Memorial Chang Gung, Taipei; Dr. Tsai MS,
Departemen Kebidanan & Ginekologi; Lin LH, Departemen Pediatri,
Rumah Sakit Umum Cathay, Taipei; Dr She BQ, Departemen Kebidanan
& Ginekologi; Dr. Peng FS, Departemen Kebidanan & Ginekologi; Lin
YC, Departemen Pediatri, Rumah Sakit Memorial Timur Jauh; Chen CP,
Dr. Huang JP, Departemen Obstetri & Ginekologi; Dr. Yeung CY,
Departemen Pediatri, Rumah Sakit Memorial MacKay, Taipei, Taiwan.
data pelengkap
Data tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan secara online di https: //
doi.org/10.1016/j.jhep.2020.01.021 .
Referensi
[1] Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, Wiersma ST. Epidemiologi global hepatitis
Infeksi virus B: perkiraan baru untuk usia tertentu fi c seroprevalensi dan endemisitas
HBsAg. Vaksin 2012; 30: 2212 - 2219 .
[2] Lee C, Gong Y, Brok J, Boxall EH, Gluud C.Efek dari kekebalan hepatitis B
asi pada bayi baru lahir dari ibu positif untuk antigen permukaan hepatitis B: tinjauan
sistematis dan meta-analisis. BMJ 200; 332: 328 - 336 .
[3] Chen HL, Lin LH, Hu FC, Lee JT, Lin WT, Yang YJ, dkk. Efek keibuan
skrining dan imunisasi universal untuk mencegah penularan HBV dari ibu ke bayi.
Gastroenterologi 2012; 142: 773 - 781.e772 .
[4] Wiseman E, Fraser MA, Holden S, Kaca A, Kidson BL, Heron LG, dkk.
Penularan virus hepatitis B perinatal: pengalaman Australia. Med J Aust 200; 190: 489 - 492 .
[5] Zou H, Chen Y, Duan Z, Zhang H, Pan C. Faktor virologi terkait
dengan kegagalan imunoprofilaksis pasif-aktif pada bayi yang lahir dari ibu dengan HBsAg
positif. J Viral Hepat 2012; 19: e18 - e25 .
[6] Wen WH, Chang MH, Zhao LL, Ni YH, Hsu HY, Wu JF, dkk. Ibu-ke-
penularan bayi dari infeksi virus hepatitis B: signi fi dampak viral load ibu dan strategi
intervensi. J Hepatol 2013; 59: 24 - 30 .
[7] Brown Jr RS, McMahon BJ, Lok AS, Wong JB, Ahmed AT, Mouchli MA,
dkk. Terapi antivirus pada infeksi virus hepatitis B kronis selama kehamilan: tinjauan
sistematis dan meta-analisis. Hepatologi 2016; 63: 319 - 333 .
[8] Asosiasi Eropa untuk Studi Hati. Praktik klinis EASL 2017
pedoman yang bagus tentang pengelolaan infeksi virus hepatitis B. J Hepatol 2017; 67: 370 -
398 .
[9] Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM,
dkk. Pembaruan tentang pencegahan, diagnosis, dan pengobatan hepatitis B kronis:
panduan hepatitis B AASLD 2018. Hepatologi 2018; 67: 1560 -
1599 .
[10] Gill US, Zissimopoulos A, Al-Shamma S, Burke K, McPhail MJ, Barr DA,
dkk. Penilaian kepadatan mineral tulang pada pasien yang diobati dengan tenofovir
dengan hepatitis B kronis: dapatkah alat penilaian risiko patah tulang mengidentifikasi
mereka yang memiliki risiko terbesar? J Infect Dis 2015; 211: 374 - 382 .
[11] Lampertico P, Chan HL, Janssen HL, Strasser SI, Schindler R, Berg T Review
Artikel: keamanan jangka panjang dari analog nukleosida dan nukleotida pada pasien
monoinfeksi HBV. Aliment Ada Pharmacol 2016; 44: 16 - 34 .
[12] Nachega JB, Uthman OA, Mofenson LM, Anderson JR, Kanters S, Renaud F,
dkk. Keamanan rejimen terapi antiretroviral berbasis tenofovir disoproxil fumarate pada
kehamilan untuk ibu yang terinfeksi HIV dan bayinya: tinjauan sistematis dan
meta-analisis. J Acquir Immune De fi c Syndr 2017; 76: 1 - 12 .
[13] Siberry GK, Jacobson DL, Kalkwarf HJ, Wu JW, DiMeglio LA, Yogev R, dkk.
Kandungan mineral tulang bayi baru lahir yang lebih rendah terkait dengan penggunaan
tenofovir disoproxil fumarate oleh ibu selama kehamilan. Clin Infect Dis 2015; 61: 996 - 1003 . [34] Sarin SK, Kumar M, Lau GK, Abbas Z, Chan HL, Chen CJ, dkk. Asian-Paci fi c
[14] Greenup AJ, Tan PK, Nguyen V, Kaca A, Davison S, Chatterjee U, dkk.
Ef fi khasiat dan keamanan tenofovir disoproxil fumarate pada kehamilan untuk mencegah
penularan virus hepatitis B. J Hepatol 2014; 61: 502 - 507 .
Jurnal Hepatologi 2020 vol. 72 j 1082 - 1087
[15] Chen HL, Lee CN, Chang CH, Ni YH, Shyu MK, Chen SM, dkk. Ef fi kasi dari
tenofovir disoproxil fumarate ibu dalam menghentikan penularan virus hepatitis B dari ibu
ke bayi. Hepatologi 2015; 62: 375 - 386 .
[16] Pan CQ, Duan Z, Dai E, Zhang S, Han G, Wang Y, dkk. Tenofovir untuk mencegah
Penularan hepatitis B pada ibu dengan viral load tinggi. N Engl J Med 2016; 374: 2324 - 2334 .
[17] Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Harrison L, Decker L, Khamduang W,
Tierney C, dkk. Tenofovir versus plasebo untuk mencegah penularan perinatal hepatitis
B.N Engl J Med 2018; 378: 911 - 923 .
[18] Asosiasi Eropa untuk Studi Hati. Praktik klinis EASL
pedoman: pengelolaan infeksi virus hepatitis B kronis. J Hepatol 2012; 57: 167 - 185 .
[19] Organisasi Kesehatan Dunia. Standar pertumbuhan anak WHO. Tersedia
di: http://www.who.int/childgrowth/standards/en/ .
[20] Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann Jr CM, Spitzer A. Perkiraan sederhana dari
glomerulus fi Laju ltrasi pada anak diperoleh dari panjang tubuh dan kreatinin plasma.
Pediatri 199; 58: 259 - 263 .
[21] Yang L, Grey V. Interval referensi pediatrik untuk penanda tulang. Clin Bio-
chem 2006; 39: 561 - 568 .
[22] Colbers AP, Hawkins DA, Gingelmaier A, Kabeya K, Rockstroh JK,
Wyen C, dkk. Farmakokinetik, keamanan dan ef fi khasiat tenofovir dan emtricitabine pada
wanita hamil yang terinfeksi HIV. AIDS 2013; 27: 739 -
748 .
[23] Himes SK, Wu JW, Jacobson DL, Tassiopoulos K, Hazra R, Kacanek D, dkk.
Konsentrasi tenofovir mekonium dan pertumbuhan serta hasil tulang pada anak yang
tidak terinfeksi HIV sebelum lahir dengan tenofovir. Pediatr Infect Dis J 2015; 34: 851 - 857 .
[24] Vigano A, Mora S, Giacomet V, Stucchi S, Manfredini V, Gabiano C, dkk. Di
Paparan tenofovir disoproxil fumarate dalam rahim tidak mengganggu pertumbuhan dan
kesehatan tulang pada anak tidak terinfeksi HIV yang lahir dari ibu yang terinfeksi HIV.
Ada Antivir 2011; 16: 1259 - 1266 .
[25] Gibb DM, Kizito H, Russell EC, Chidziva E, Zalwango E, Nalumenya R, dkk.
Hasil kehamilan dan bayi di antara perempuan terinfeksi HIV yang memakai ART jangka
panjang dengan dan tanpa tenofovir dalam uji coba DART. PLoS Med 2012; 9: e1001217 .
[26] Benaboud S, Pruvost A, Cof fi e PA, Ekouevi DK, Urien S, Tiba E,
dkk. Konsentrasi tenofovir dan emtricitabine dalam ASI perempuan yang terinfeksi HIV di
Abidjan, Pantai Gading ' Ivoire, dalam Studi ANRS 12109 TEmAA, Langkah 2. Agen
Antimicrob Chemother 2011; 55: 1315 - 1317 .
[27] Calmy A, Fux CA, Norris R, Vallier N, Delhumeau C, Samaras K, dkk. Rendah
kepadatan mineral tulang, disfungsi ginjal, dan risiko patah tulang pada infeksi HIV: studi
cross-sectional. J Infect Dis 2009; 200: 1746 - 1754 .
[28] McComsey GA, Kitch D, Daar ES, Tierney C, Jahed NC, Tebas P, dkk. Tulang
Kepadatan mineral dan patah tulang pada orang yang naif ART secara acak untuk
menerima abacavir-lamivudine atau tenofovir disoproxil fumarateemtricitabine bersama
dengan efavirenz atau atazanavir-ritonavir: Aids Clinical Trials Group A5224s, substudy
dari ACTG A5202. J Infect Dis 2011; 203: 1791 - 1801 .
[29] Fung S, Kwan P, Fabri M, Horban A, Pelemis M, Hann HW, dkk. Teno-
fovir disoproxil fumarate (TDF) vs. emtricitabine (FTC) / TDF pada hepatitis B yang resistan
terhadap 3TC: studi acak selama 5 tahun. J Hepatol 2017; 66: 11 - 18 .
[30] Osorio LE, Boechat MI, Mirochnick M, Kumwenda N, Kreitchmann R,
Emel L, dkk. Penilaian usia tulang dan kepadatan mineral menggunakan rontgenogram
biasa pada bayi yang terpajan tenofovir di Malawi dan Brasil terdaftar dalam jaringan uji
coba pencegahan HIV 057. Pediatr Infect Dis J 2017; 36: 184 - 188 .
[31] Jao J, Abrams EJ, Phillips T, Petro G, Zerbe A, Myer L. In utero tenofovir
eksposur tidak terkait dengan pertumbuhan tulang panjang janin. Clin Infect Dis 2016; 62:
1604 - 1609 .
[32] Floridia M, Liotta G, Andreotti M, Galluzzo CM, Amici R, Jere H, dkk.
Tingkat penanda tulang pada populasi bayi yang terpajan dalam rahim dan selama
menyusui dengan tenofovir dalam program Opsi B + di Malawi. J Antimicrob Chemother
2016; 71: 3206 - 3211 .
[33] Cooper RD, Wiebe N, Smith N, Keizer P, Naicker S, Tonelli M. Systematic
tinjauan dan meta-analisis: keamanan ginjal dari tenofovir disoproxil fumarate pada
pasien yang terinfeksi HIV. Clin Infect Dis 2010; 51: 496 - 505 .
pedoman praktik klinis tentang pengelolaan hepatitis B: pembaruan 2015. Hepatol Int
2016; 10: 1 - 98 .
[35] Daftar Kehamilan Antiretroviral. Registri kehamilan antiretroviral
laporan interim. Tersedia di: http://www.apregistry.com/InterimReport. aspx ; 2019.
1087