BAGIAN ILMU BEDAH JOURNAL READING

FAKULTAS KEDOKTERAN JANUARI 2021

UNIVERSITAS PATTIMURA

Symptomatic Disc Herniations: A Review to Understand Pathophysiology and Prediction

of Outcomes

Gejala Diskus Herniasi: Tinjauan untuk Memahami Patofisiologi dan Prediksi Hasil

Disusun oleh:

Hapsah Faradina Umarella, S.Ked

NIM. 2012-83-023

Pembimbing:
dr. Wijaya Johanes Chendra, Sp. OT(K)

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

PADA BAGIAN ILMU BEDAH

 FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS PATTIMURA

AMBON

2021

ABSTRAK

Herniasi lumbal adalah kondisi umum dengan dampak signifikan pada

kesehatan dan ekonomi di seluruh dunia. Meskipun dianggap tidak diperlukan dalam
sebagian besar kasus; operasi memiliki peran utama dalam pengelolaan penyakit ini.
Sebagian besar pasien akan mengalami perbaikan gejala setelah mendapatkan
perawatan konservatif, bahkan beberapa diantaranya bisa pulih total. Meskipun
demikian, mekanisme di balik perbaikan spontan tersebut sekarang kurang dipahami,
namun memberikan potensi untuk pilihan terapeutik yang dapat mendorong
pemulihan lebih cepat dan mencegah pembentukan terjadinya komplikasi jangka
panjang. Ulasan ini merangkum beberapa literatur yang menjelaskan tentang kejadian
patofisiologis yang terjadi setelah herniasi lumbal, dengan beberapa refleksi yang
relevan pada gambaran klinis. Tinjauan ini juga menyoroti kesenjangan dalam
pengetahuan kami, dan menekankan beberapa konsep yang dapat diperdebatkan
dalam menangani penyakit, untuk mengidentifikasi bagian mana yang akan ditinjau
kembali dalam penelitian yang akan datang dan dapat membantu menjelaskan proses
pemulihan spontan dari gejala herniasi lumbal dan juga menyarankan dilakukannya
penelitian lanjutan agar dapat memberikan dampak positif untuk hasil akhir klinis
pasien.

Kata Kunci: Herniasi Diskus Lumbar, Prolaps Diskus, Patofisiologi, Radikulopati

 I. PENDAHULUAN

Herniasi diskus adalah kelainan pato-anatomis yang ditentukan oleh

perpindahan lokal material diskus di luar batas ruang intervertebralis. Meskipun
definisi ini secara formal mencakup "schmorl's nodes" yang dibuat oleh herniasi ke
dalam endplate vertebra, istilah ini cenderung digunakan untuk herniasi yang
mengalami pergeseran diskus ke arah posterior ke dalam kanal tulang belakang.
Herniasi diskus paling sering terjadi pada diskus lumbal bawah. Jadi, pada pasien
yang bergejala, sindrom klinis yang khas adalah radikulopati ekstremitas bawah.
Sindrom ini juga disebut 'linu panggul'. Prevalensi 1,6%, dan individu yang
mengalaminya sangat mengganggu aktivitas mereka sehari-hari, yang mana akan
berdampak pada kehidupan sosio-ekonomi dari individu tersebut. Intervensi bedah
untuk mengangkat material diskus hernia dapat mengurangi gejala lebih cepat, tetapi
untuk hasil jangka panjang pembedahan dan pengobatan konservatif masih setara.

Dalam literatur ini, dikatakan bahwa kondisi ini dapat mempengaruhi 15-45%
dari populasi pada umumnya, namun mayoritas individu ini tidak menyadari apa yang
terjadi pada tubuh mereka. Pedoman saat ini merekomendasikan periode awal
perawatan konservatif sebelum operasi harus dipertimbangkan, bahkan untuk herniasi
terbesar, dengan tidak adanya red flags. Dalam praktiknya hingga 90% pasien yang
terkena tidak pernah memerlukan pembedahan untuk mengangkat diskus hernia yang
dianggap menyebabkan timbulnya gejala pada mereka. Memahami mengapa sebagian
besar pasien ini pulih menawarkan terapi pemandu untuk mempercepat pemulihan
dan memungkinkan lebih banyak pasien menghindari operasi. Lebih lanjut,
pemahaman seperti itu dapat menginformasikan pilihan terapeutik hingga 30% pasien
yang tidak pernah pulih sepenuhnya dari gejala mereka. Diantaranya menjalani
operasi, lebih dari 15% pasien mengalami radikulopati berulang atau nyeri punggung
bawah yang terus-menerus. Perkembangan gejala kronis ini setelah herniasi akut
sangat meningkatkan dampak kesehatan dan ekonomi dari penyakit ini.

Literatur ini memberikan tinjauan deskriptif literatur yang bertujuan untuk

menetapkan tingkat pemahaman kita saat ini tentang mekanisme patofisiologis yang
bertanggung jawab untuk pemulihan spontan dari herniasi lumbal simptomatik dan
mengusulkan arah potensial untuk penelitian masa depan ke dalam fenomena
tersebut.

II. REVIEW LITERATURE

II.1 Spontaneous Resorption of Herniated Discs

Berbagai penelitian telah menghubungkan klinis spontan pemulihan resorpsi

bahan diskus hernia. Resorpsi diskus awalnya disimpulkan dari temuan pada
spesimen mayat saat di otopsi, tetapi kemajuan CT (computer tomography) dan
MRI (magnetic resonance imaging) memungkinkan proses tersebut diamati pada
pasien yang masih hidup.
 Gambar 1: a-b) herniasi diskus L3 / 4 kanan besar yang diasingkan (panah putih); c-d)
resolusi herniasi diskus setelah 11 bulan

Herniasi dapat diklasifikasikan berdasarkan apakah material yang dipindahkan

'terkandung' oleh annulus fibrosis, 'tidak tertahan' karena cacat pada annulus, atau
'diasingkan' ketika sebuah fragmen pecah di dalam kanal tulang belakang. Resorpsi
yang lebih besar cenderung terlihat pada herniasi yang lebih besar dan pada fragmen
yang tidak tertahan dan terserap, dan bukti resorpsi biasanya terlihat dalam 6 bulan.
Mekanisme inflamasi dan fagositik kemungkinan bertanggung jawab atas proses
tersebut.

a. Sifat Respon Inflamasi pada Herniasi Diskus

Bagian interior diskus telah dideskripsikan sebagai tempat terjadinya
reaksi imun yang istimewa karena sifat avaskularnya dan nukleus pulposus
yang mengekspresikan fas ligan, yang meningkatkan respon imun seperti sel
T yang diaktifkan. Paparan jaringan nukleus pulposus setelah herniasi diskus
dianggap memulai reaksi benda asing yang memicu respons imun adaptif.
Namun, yang lain berpendapat bahwa karakteristik infiltrat seluler yang
diamati pada pemeriksaan histologi dan lokalisasi reaksi inflamasi ke tempat
herniasi tidak konsisten dengan respons spesifik antigen, tetapi sebaliknya
menunjukkan pola peradangan lebih konsisten dengan penyembuhan luka.
Ada konsensus tentang pentingnya peradangan untuk resorpsi diskus, namun
masih jadi perdebatan mengenai apakah respons inflamasi didasarkan pada
reaksi auto-imun.
Pada percobaan yang dilakukan di kelinci herniasi diskus berdasarkan
transplantasi bahan diskus ke dalam ruang epidural, penerapan
lipopolisakarida untuk meningkatkan inflamasi menghasilkan penurunan yang
lebih cepat dalam ukuran material diskus daripada penekanan reaksi inflamasi
dengan penggunaan steroid. Diskus dalam kelompok lipopolisakarida
menunjukkan neovaskularisasi yang lebih besar dan infiltrat sel inflamasi dan
kedua fitur ini dipahami sebagai komponen kunci dari proses yang mengarah
pada resorpsi diskus. Neovaskularisasi telah terbukti menjadi penentu
prognostik terpenting apakah resorpsi akan terjadi. Kemungkinan resorpsi
berkorelasi langsung dengan tingkat neovaskularisasi, diidentifikasi pada MRI
dengan peningkatan gadolinium-DTPA(diethylenetriamine penta-acetic acid).

Gambar 2: Ekstrusi diskus paracentral kiri pada L5 / S1. (a) T2 sagital tertimbang, (b)
T1 aksial prakontras, (c), T1 aksial pasca kontras. Panah menunjukkan ekstrusi diskus
yang menunjukkan peningkatan perifer pada kontras (c), dengan demikian
menunjukkan adanya reaksi inflamasi di sekitarnya.

Diskus yang cenderung tidak mengalami perpindahan, juga cenderung

tidak menunjukkan neovaskularisasi seperti itu dan mungkin lebih kecil
kemungkinannya untuk menunjukkan infiltrasi seluler. Kapanpun infiltrasi
diamati, bagaimanapun, itu secara konsisten didominasi oleh makrofag. Sel-
sel ini memiliki kapasitas yang ditunjukkan untuk menelan komponen seluler
dari diskus hernia dan juga merangsang produksi metaloproteinase matriks
(MMP), yang memediasi degradasi dari matriks ekstraseluler. MMP biasanya
diproduksi oleh kondrosit diskus sebagai bagian dari pergantian homeostatis
matriks, tetapi diregulasi dalam diskus hernia. Efek kataboliknya cenderung
berkontribusi pada proses resorpsi.
Banyak data yang tersedia tentang perubahan inflamasi pasca herniasi
pada diskus manusia didasarkan pada eksperimen imunohistokimia yang
dilakukan pada jaringan yang direseksi saat pembedahan. Menurut definisi,
bahan tersebut diperoleh dari pasien yang gagal pulih secara spontan dari
gejala yang mereka alami. Oleh karena itu dapat diusulkan bahwa data ini
memiliki nilai yang terbatas untuk memahami perbaikan spontan pada pasien
yang tidak pernah melakukan pembedahan, dan sebagai gantinya
mencerminkan proses inflamasi kronis yang terkait dengan kegagalan
perbaikan gejala. Proposisi ini tampaknya didukung oleh dominasi makrofag
dalam infiltrat seluler: makrofag memiliki hubungan yang kuat dengan
inflamasi kronis, sedangkan reaksi inflamasi akut biasanya ditandai dengan
neutrofil. Namun, makrofag tetap menjadi tipe sel yang dominan baik diskus
direseksi kurang dari 3 minggu atau lebih dari 6 bulan setelah timbulnya
nyeri, dan jaringan diskus hewan yang meradang direseksi hanya beberapa
hari setelah terjadinya inflamasi juga didominasi oleh makrofag. Selain itu,
makrofag bukan hanya jenis sel peradangan kronis, tetapi juga memiliki peran
 sentral dalam resolusi peradangan dan pembentukan kembali jaringan yang
terkait dengan penyembuhan luka. Dengan demikian, lokalisasi spasial dan
temporal serta fungsi makrofag konsisten dengan kontribusi aktifnya terhadap
proses resorpsi diskus yang spontan. Aktivitas makrofag juga dapat terlibat
dalam proses penyembuhan setelah operasi: adanya infiltrat inflamasi pada
jaringan diskus yang direseksi dikaitkan dengan hasil yang lebih baik setelah
diskektomi. Namun, dibutuhkan beberapa minggu untuk nyeri pada
ekstremitas dapat membaik pada sebagian besar pasien dan seperti yang akan
dibahas, sebelum pemulihan tersebut terjadi peradangan kemungkinan dapat
memperburuk nyeri yang disebabkan oleh herniasi.

b. Peran Efek Kimiawi pada Lumbar Radikulopati

Bentuk dari diskus hernia di dalam kanal tulang belakang bukanlah
satu-satunya penyebab, dan bahkan mungkin tidak diperlukan untuk suatu
gejala radikulopati. Banyak orang tanpa gejala ditemukan memiliki diskus
hernia dan sekitar 20% pasien dengan radikulopati tidak memiliki kelainan
anatomi yang terlihat pada pencitraan yang dilakukan. Namun, perhatikan
bahwa hasil negatif palsu yang dihasilkan dari pencitraan dalam posisi
terlentang daripada postur dinamis dan beban aksial yang lebih cenderung
menghasilkan gejala. Namun demikian, hubungan antara gejala klinis dan
herniasi juga terlihat dari penelitian yang mendokumentasikan resorpsi diskus
spontan: resolusi gejala biasanya terjadi beberapa minggu atau bulan sebelum
resorpsi terjadi dan tidak selalu ada korelasi yang jelas antara derajat resorpsi
dan perbaikan klinis. Perawatan invasif chemonucleolysis memberikan bukti
lebih lanjut dari disosiasi ini. Teknik ini efektif dalam mengobati gejala yang
berhubungan dengan herniasi non-sequestered, dan penyembuhan biasanya
terjadi dengan segera sementara pengurangan yang dihasilkan dalam ukuran
material hernia dan penurunan ketinggian diskus tidak terlihat selama sebulan
atau lebih. Demikian pula, bantuan tekanan intradiskus dengan terapi inversi
menghasilkan penurunan yang signifikan dalam kebutuhan operasi pada
pasien dengan penyakit diskogenik lumbal tingkat tunggal, meskipun
kurangnya bukti MRI untuk retraksi fisik diskus. Bahkan ketika pemulihan
klinis dimediasi oleh pembedahan, banyak pasien terus menunjukkan bukti
anatomi herniasi. Penelitian terkontrol pada hewan, telah mengungkapkan
bahwa paparan akar saraf ke jaringan nukleus pulposus tanpa adanya
kompresi cukup menyebabkan cedera jaringan saraf yang serupa dengan yang
terlihat pada radikulopati. Reaksi ini dirasakan sebagai akibat dari aktivitas
pro-inflamasi sel nukleus pulposus, yang melepaskan mediator inflamasi
seperti tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukin 1β (IL-1β), dan nitric
oxide (NO ), dan meningkatkan infiltrasi sel inflamasi. Interaksi antara
makrofag dan jaringan diskus dapat meningkatkan produksi sitokin pro-
inflamasi, dan bahan kimia ini memiliki efek patologis pada akar saraf yang
mengakibatkan gejala yang terkait dengan radikulopati. Relevansi klinis dari
data ini tercermin dalam peningkatan regulasi sitokin tersebut dalam sampel
jaringan lokal yang diperoleh dari pasien dengan radikulopati yang nyeri.
Selain itu, bukti langsung telah diberikan untuk menunjukkan bahwa
radikulitis kimiawi merupakan penyebab yang layak dari radikulopati manusia
tanpa adanya kelainan anatomis. Sebagai contoh, Peng dkk melaporkan pada
42 pasien dengan radikulopati tanpa herniasi yang terlihat pada pasien ini
bukti saraf cedera akar dilakukan melalui elektromiografi dan pengukuran
konduksi saraf motorik. Hubungan antara lesi akar saraf dan lokasi robekan
annular yang divisualisasikan dalam diskografi diamati, menunjukkan bahwa
gejala tersebut merupakan akibat dari iritasi kimiawi pada akar saraf setelah
kebocoran material dari nukleus pulposus.
 Gambar 3: T2 sagital (a) dan T2 aksial (b). Panah menunjukkan fisura annular pada
aspek paracentral kiri, berbatasan dengan akar S1 kiri, sehingga menyebabkan nukleus
pulposus bersentuhan dengan akar.

Iritasi kimiawi mungkin cukup untuk menyebabkan beberapa derajat

patologi tanpa adanya kompresi mekanis. Namun, sepengetahuan kami, tidak
ada penelitian yang menganjurkan keberadaan radikulitis kimiawi murni pada
manusia yang mengkonfirmasi kurangnya herniasi pada penahan beban dan
pencitraan dinamis. Dalam konteks klinis, efek kimia dan mekanis biasanya
hidup berdampingan. Eksperimen yang dilakukan untuk mengeksplorasi
interaksi keduanya, seperti pengamatan bahwa kompresi mekanis dapat
menyebabkan peningkatan regulasi reseptor sitokin di ganglia akar saraf
dorsal, menunjukkan bahwa kedua fitur tersebut memiliki efek yang sinergis.

c. Peran Ganda dari Reaksi Inflamasi

Pembahasan sebelumnya telah menunjukkan bagaimana peradangan
yang terkait dengan herniasi lumbal dipahami menempati peran sentral baik
dalam gejala awal dan resolusi selanjutnya dari kondisi tersebut. Sebuah studi
dari tahun 2002 oleh Autio et al menyoroti efek ganda ini. Para peneliti
 memperoleh pemindaian MRI dengan kontras yang ditingkatkan dari 148
pasien dengan radikulopati dan membandingkan gejala klinis dengan
peningkatan yang terlihat di sekitar material diskus hernia. Peningkatan lebih
besar dari lesi L5-S1 dikaitkan dengan disfungsi saraf, seperti yang dinilai
oleh refleks tendon achilles, tetapi juga berkorelasi negatif dengan durasi
gejala. Jadi, indeks tunggal dari proses inflamasi terbukti berhubungan dengan
efek negatif disfungsi saraf dan efek positif pemulihan dari gejala setelah
herniasi. Terlepas dari korelasi yang telah dilaporkan antara resorpsi diskus
dan resolusi gejala, kami tetap tidak mengetahui mekanisme yang mendasari
perbaikan klinis. Regresi herniasi adalah penjelasan yang tidak memuaskan
untuk pemulihan gejala karena pasien yang pulih secara spontan tidak secara
konsisten menunjukkan resorpsi diskus dan pada diskus yang mengalami
kemunduran, besarnya regresi tidak berhubungan dengan tingkat perbaikan;
Selain itu, penurunan gejala biasanya diamati beberapa saat sebelum resorpsi
terjadi. Jadi, meskipun kerusakan jaringan yang terkait dengan herniasi
biasanya menghasilkan reaksi inflamasi nosiseptif yang mengarah ke
perekrutan makrofag dan peningkatan regulasi protease yang pada akhirnya
memediasi resorpsi bahan herniasi, harus ada tahap transisi tambahan dalam
proses inflamasi yang terkait langsung untuk pemulihan dari gejala. Lebih
lanjut pada beberapa pasien tahap transisi ini harus berakhir dengan
sendirinya karena tidak berlanjut menjadi resorpsi diskus. Oleh karena itu,
mekanisme yang mendasari perkembangan dari reaksi inflamasi awal ke tahap
transisi ini adalah mekanisme yang kami cari untuk menjelaskan perbaikan
klinis yang dialami sebagian besar pasien dengan pengobatan konservatif.

d. Proses Inflamasi dan Pereda Gejala

Nukleus pulposus jelas memiliki peran penting dalam kontribusi
kimiawi terhadap nyeri pada herniasi diskus, sehingga beberapa penulis
berspekulasi bahwa penghambat pemulihan antara nukleus pulposus dan kanal
tulang belakang mungkin menjadi bagian dari mekanisme untuk mencapai
perbaikan gejala. Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa penyembuhan
annulus fibrosus dapat terjadi setelah cedera terinduksi. Kami tidak memiliki
bukti yang jelas tentang apakah proses penyembuhan yang serupa terjadi pada
diskus manusia, tetapi jaringan granulasi yang terlihat pada sampel yang
direseksi dengan pembedahan mungkin menunjukkan hal tersebut. Selain itu,
beberapa faktor kimia yang terkait dengan penyembuhan, seperti faktor
pertumbuhan transformasi β (TGF-β), telah terdeteksi pada jaringan hernia.
TGF-β adalah faktor pertumbuhan yang diketahui memiliki peran dalam
menarik sel-sel perbaikan jaringan dan meningkatkan produksi kolagen dari
fibroblas, yang mengarah pada pembentukan jaringan granulasi dan
regenerasi jaringan yang rusak. Ini juga diproduksi sebagai bagian dari proses
inflamasi yang terkait dengan degenerasi diskus yang menyakitkan dan
terdapat bukti in vitro bahwa sel annulus fibrosus manusia berkembang biak
sebagai respons terhadap stimulasi TGF-β. Contoh TGF-β, dan agen terkait
seperti lipoksin, resolvin, dan protektin, menyoroti peran penting faktor anti-
inflamasi fisiologis dalam riwayat alami inflamasi, secara aktif memediasi
resolusi dari proses inflamasi. Beberapa penelitian telah melaporkan
kurangnya hubungan antara derajat peradangan diskus dan gejala klinis yang
dilaporkan oleh pasien. Namun, penyelidikan ini telah difokuskan pada faktor
atau sel pro-inflamasi, dan masuk akal bahwa analisis yang lebih
komprehensif yang menggabungkan dinamika di seluruh jaringan faktor pro
dan anti-inflamasi dan infiltrat sel mungkin lebih dapat diandalkan
mencerminkan kondisi klinis. Target khusus kemudian dapat dimodulasi
untuk menentukan kontribusi individual terhadap kaskade inflamasi dan
riwayat alami gejala. Karena kendala etika yang jelas, penelitian semacam itu
tidak dapat dipertahankan pada manusia. Jadi, meskipun model hewan hanya
memiliki relevansi terbatas dengan konteks klinis manusia, model tersebut
menawarkan satu-satunya cara praktis untuk menyelidiki masalah tersebut.
Beberapa penelitian telah mengeksplorasi evolusi pasca herniasi dari kaskade
inflamasi, tetapi seringkali dengan fokus pada efek patologisnya saja.
Misalnya Takada et al. mentransplantasikan jaringan cakram ke otot
punggung tikus hidup dan menunjukkan bahwa ekspresi mRNA TNF-α, IL-
1β, IL-8, cyclo-oxygenase 2 (COX2) dan faktor pertumbuhan saraf (NGF)
memuncak setelah satu hari dan kemudian menurun, dengan ekspresi TNF-α
dan IL-1β menurun pada tingkat yang lebih lambat daripada faktor lainnya.
Sebaliknya IL-6 dan monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1) menunjukkan
peningkatan ekspresi yang lebih lambat, mencapai puncaknya pada hari ke-3
pasca transplantasi sebelum penurunan yang cepat berikutnya. Mereka
memberikan korelasi tidak langsung dengan gejala dengan mencatat
perubahan dalam ambang mekanis untuk penghentian nyeri setelah
autografting jaringan diskus ke saraf tulang belakang L5 yang diikat. Respon
nyeri yang meningkat terlihat pada hari ke-1, kemudian meningkat hingga
maksimum pada hari ke-5, setidaknya 2 hari setelah semua tingkat mRNA
sitokin proinflamasi di diskus otot telah mencapai puncaknya. Dalam model
alternatif herniasi diskus, yang bisa dibilang lebih mewakili penyakit klinis.
Yoshida dkk menggunakan pendekatan bedah anterior untuk menusuk seluruh
kedalaman diskus pada kelinci dan menekan bagian anterior diskus untuk
menghasilkan herniasi posterior bahan nukleus pulposus ke dalam kanal
tulang belakang. Teknik ini berbeda di antara model hewan untuk herniasi
diskus karena teknik ini menghindari insisi bedah di daerah herniasi diskus
dan dengan demikian menghindari efek perancu dari reaksi inflamasi yang
disebabkan oleh trauma bedah. Dalam studi tersebut, tingkat ekspresi protein
TNF-α, IL-1β dan MCP-1 diperiksa dengan imunohistokimia dan TNF-α dan
IL-1β terlihat memuncak pada hari 1 setelah herniasi dan menurun dengan
 cepat setelahnya, sedangkan MCP-1 memuncak pada hari ke-3 dan tetap
meningkat selama 1 minggu, sebelum selanjutnya menurun. Penilaian yang
sesuai dari ukuran material hernia dilakukan dan pengurangan ukuran sebesar
70% didokumentasikan, tetapi tidak sampai beberapa minggu setelah tingkat
dari tiga sitokin yang diukur telah turun ke tingkat yang sangat rendah.
Sayangnya tidak ada data tentang gejala atau fungsi saraf yang diberikan.

II.2 Potential for Therapeutic Agents

Upaya untuk menetapkan kemanjuran terapeutik potensial obat
antiinflamasi individu seperti inhibitor TNF-α masih samar-samar dalam
penelitian pada manusia. Masuk akal bahwa pendekatan yang lebih luas,
menargetkan banyak faktor pada titik waktu yang jelas dalam proses inflamasi
mungkin lebih berhasil. Analisis dari dinamika agen inflamasi dan anti-
inflamasi, sel yang menyusup, dan gejala, yang mencakup waktu perbaikan
gejala dalam periode pengamatan, harus memungkinkan pembangunan
gambaran komprehensif dari evolusi proses inflamasi dan korelasinya. dengan
perubahan perilaku yang berhubungan dengan rasa sakit. Mudah-mudahan
strategi ini akan mengungkapkan ciri karakteristik seluler dan molekuler dari
proses inflamasi yang terkait erat dengan pemulihan dari gejala dan dengan
demikian secara masuk akal dapat memiliki peran mekanistik dalam
memediasi pemulihan. Saat ini kami hanya dapat berspekulasi tentang apa
mekanisme tersebut. Namun beberapa pemikiran lebih lanjut mungkin
diperoleh dengan mempertimbangkan alasan mengapa penyembuhan gejala
tidak pernah tercapai.
Penggunaan steroid epidural dipromosikan oleh Olmarker, yang
menggambarkan efek menguntungkan dari steroid epidural (metilprednisolon)
pada cedera akar saraf yang diinduksi nukleus pulposus. Dia melaporkan
perubahan morfologi akar saraf dan penundaan yang signifikan dalam
 kecepatan konduksi saraf pada model hewan setelah penerapan bahan nukleus
pulposus pada saraf, yang dicegah dengan pemberian steroid secara dini.
Penggunaan steroid epidural dalam mengelola radikulopati lumbal tetap
menjadi topik yang diperdebatkan dan laporannya saling bertentangan.
Sementara beberapa penelitian melaporkan bahwa pemberian steroid epidural
meminimalkan nyeri pasca operasi langsung dan fibrosis peri-dural dalam
efek jangka panjang. Di sisi lain, laporan lain telah mencegah penggunaan
steroid menyusul peningkatan risiko komplikasi terkait steroid, terutama
infeksi. Dua tinjauan sistematis dilakukan untuk menilai kemanjuran steroid
epidural pada orang dewasa yang menjalani operasi tulang belakang lumbal
untuk penyakit tulang belakang degeneratif. Ada kecenderungan manfaat
dengan steroid epidural dalam skor nyeri pasca operasi, bersama dengan
konsumsi analgesik yang lebih rendah pasca operasi. Meskipun demikian,
hasil ini harus dipertimbangkan dengan hati-hati, memperhitungkan
heterogenitas penelitian yang termasuk dalam tinjauan, variasi dalam jenis
operasi, perbedaan dalam sediaan steroid dan metode aplikasi, dll. Variasi
yang cukup besar antara uji coba membuatnya sulit untuk dilakukan.
membuat kesimpulan yang tidak perlu dipersoalkan. Namun demikian, saat
ini tampak bahwa terdapat beberapa bukti yang mendukung penggunaan
steroid epidural pada bedah diskus lumbal, dengan efektif dalam mengurangi
nyeri pada tahap awal dan mengurangi konsumsi analgesia pascaoperasi tanpa
peningkatan risiko komplikasi. Namun ada kebutuhan pasti dari percobaan
multicenter besar dengan hasil yang divalidasi yang dicatat pada interval
waktu yang tetap untuk membahas topik tersebut.

II.3 Pemicu Kronisitas

Nyeri kronis setelah radikulopati terkait diskus awal kemungkinan besar

merupakan hasil dari proses inflamasi kronis yang didorong oleh respons
penyembuhan yang tidak efektif. Ada beberapa teori yang menjelaskan kronisitas
penyakit ini.

a. Trigger for Chronicity: Respon Angiogenik yang Buruk

Sifat avaskular yang melekat pada diskus memberinya pasokan nutrisi
yang buruk dan aktivitas metabolisme yang rendah yang merusak
kemampuannya untuk memperbaiki diri sendiri setelah cedera.
Neovaskularisasi yang terlihat sebagai respons terhadap cedera yang
terkait dengan herniasi secara positif terkait dengan tingkat pemulihan dari
radikulopati. Dengan demikian, pasien yang tidak pulih mungkin gagal
melakukannya karena mereka menghasilkan respons angiogenik yang
tidak memadai setelah herniasi, dan menyebabkan jaringan diskus yang
terluka tetap rusak dan terus menghasilkan rangsangan inflamasi yang
mengarah pada pembentukan peradangan kronis. Teori ini memprediksi
bahwa agen yang mendorong angiogenesis memiliki manfaat terapeutik.
Model herniasi eksperimental telah menunjukkan resorpsi diskus yang
lebih cepat dengan induksi neovaskularisasi, menggunakan Midkine (MK)
(protein nonglikosilasi, diinduksi kuat selama onkogenesis, inflamasi dan
perbaikan jaringan). Meskipun demikian hal ini tidak berhubungan dengan
respon nyeri.

b. Trigger for Chronicity: Trauma Berulang

Teori lain yang menjelaskan proses inflamasi kronik adalah melalui
trauma mekanis berulang yang mengganggu proses penyembuhan. Hal ini
didukung oleh peradangan yang menetap yang terlihat pada model hewan
dengan cedera diskus berulang dan sesuai dengan prinsip umum
penyembuhan luka di jaringan lain. Namun, ini memprediksi bahwa
periode istirahat meningkatkan resolusi gejala dan tidak konsisten dengan
 penelitian yang menunjukkan bahwa aktivitas fisik meningkatkan
pemulihan dari radikulopati dan nyeri punggung bawah terkait.

c. Trigger for Chronicity: Infeksi yang Rendah

Teori ketiga mendalilkan agen infeksi sebagai stimulus untuk

kronisitas gejala setelah herniasi diskus. Pada tahun 2001 dijelaskan
hubungan antara linu panggul dan infeksi bakteri di diskus hernia,
terutama dengan organisme propionibacterium acnes. Dilaporkan 53%
dari 36 pasien dengan linu panggul berat menghasilkan isolat positif dari
jaringan diskus yang diperoleh pada mikrodisektomi dan 84% sampel
positif adalah propionibacterium. Sebaliknya, 100% dari 14 pasien dengan
kelainan tulang belakang lainnya (skoliosis, trauma, mieloma, dan
penyakit diskus degeneratif) menghasilkan kultur sampel diskus negatif.
Para penulis berhipotesis bahwa putusnya integritas mekanis dari diskus
intervertebralis akibat trauma minor memungkinkan mikroorganisme
dengan virulensi rendah masuk dan memulai respons inflamasi kronis.
Penelitian lain telah mereplikasi temuan tersebut, dan satu penelitian telah
menunjukkan relevansi klinis dari proses infektif diduga dengan mencatat
perbaikan gejala yang signifikan pada kelompok pasien tertentu dengan
nyeri punggung bawah kronis yang diobati dengan antibiotik selama 100
hari. Para penulis mengusulkan bahwa neovaskularisasi yang menyertai
reaksi inflamasi terhadap herniasi memungkinkan bakteri untuk
mendapatkan akses ke ruang diskus vaskular setelah bakteriemia transien,
lingkungan yang ideal untuk anaerob seperti propionibacterium acnes.
Jika teori ini benar, maka peningkatan angiogenesis dapat memiliki efek
merugikan dalam meningkatkan risiko infeksi bakteri atau dapat
menghasilkan lingkungan yang lebih aerobik di dalam disk yang akan
 merusak kemampuan infeksi anaerobik untuk terbentuk. Penelitian lebih
lanjut diperlukan untuk menetapkan apakah pengobatan dapat
digeneralisasikan di luar kelompok pasien yang sangat dipilih yang
termasuk dalam penyelidikan tunggal yang dilakukan sejauh ini.

d. Trigger for Chronicity: Faktor Genetik

Satu penjelasan potensial terakhir untuk peralihan ke kronisitas dapat
diturunkan dari kecenderungan genetik yang kuat untuk degenerasi diskus
yang ditunjukkan oleh studi epidemiologi familial. Variasi genetik di
beberapa mediator yang terlibat dalam peradangan diskus telah terlibat
pada penyakit degeneratif. Sebagai contoh: polimorfisme yang
mempengaruhi tingkat ekspresi matriks metaloproteinase 3 telah
dikorelasikan dengan bukti degenerasi MRI. Protein lapisan perantara
tulang rawan, yang merupakan faktor yang diduga mempengaruhi
degenerasi cakram melalui interaksi penghambatannya dengan TGF-β,
menunjukkan polimorfisme nukleotida tunggal yang telah dikaitkan
dengan variasi tingkat efek penghambatannya. Variasi alel pada gen
interleukin 1 telah dikaitkan dengan keparahan nyeri punggung bawah.
Kami dapat berspekulasi bahwa pasien yang gagal pulih dari herniasi
diskus mungkin memiliki karakteristik genetik yang menyebabkan mereka
memasang kaskade inflamasi yang tidak sesuai di dalam diskus,
meningkatkan reaktivitas kronis daripada resolusi. Analisis dinamis dari
evolusi faktor-faktor ini dengan korelasi gejala akan berkontribusi untuk
menjelaskan teori ini.
 RINGKASAN dan KESIMPULAN

Kami telah meninjau literatur yang menyelidiki patofisiologi herniasi diskus

intervertebralis. Trauma herniasi menghasilkan reaksi inflamasi, yang ditandai
dengan pelepasan beberapa mediator inflamasi dari sel nukleus pulposus. Mediator
ini menstimulasi akumulasi infiltrat seluler yang didominasi oleh makrofag, yang
dipahami untuk memfagositkan jaringan hernia dan meningkatkan regulasi faktor
yang menurunkan matriks ekstraseluler, yang mengarah ke resorpsi diskus. Ada
korelasi antara resorpsi dan perbaikan gejala, tetapi ini tidak cukup konsisten untuk
menjelaskan resolusi gejala dengan tepat.
 Dengan demikian, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengungkap
gambaran proses inflamasi yang berhubungan langsung dengan pemulihan yang
dialami sebagian besar pasien dengan pengobatan konservatif. Tujuan utamanya
adalah untuk memahami bagaimana pemulihan ini dapat dipromosikan secara
terapeutik, berbeda dengan siklus inflamasi yang persisten yang cenderung mendasari
nyeri kronis. Pemikiran penting dapat diperoleh dengan menyelidiki dinamika pasca
herniasi dari seluruh jaringan mediator inflamasi kimia dan seluler yang terlibat
dalam kondisi tersebut dan menghubungkannya dengan gejala. Jawaban lebih lanjut
mungkin juga diperoleh dengan mengeksplorasi peran neovaskularisasi, untuk
menetapkan apakah komponen kunci dari fisiologi penyembuhan ini dapat
dimanipulasi untuk manfaat terapeutik.

DAFTAR PUSTAKA

1. Fardon DF, Milette PC. Nomenclature and classification of lumbar disc

pathology: recommendations of the combined task forces of the North
American Spine Society, American Society of Spine Radiology, and
American Society of Neuroradiology. Spine 2001; 26: E93–E113.
2. Milette PC. Classification, diagnostic imaging, and imaging
characterization of a lumbar herniated disk. Radiol Clin North Am 2000;
38: 1267–1292.
3. Mixter WJ, Barr JS. Rupture of the intervertebral disc with involvement of
the spinal canal. N Engl J Med 1934; 211: 210– 225.
4. Cheung KMC, Karppinen J, Chan D, Ho DWH, Song Y-Q, Sham P, et al.
Prevalence and pattern of lumbar magnetic resonance imaging changes in
a population study of one thousand forty-three individuals. Spine 2009;
34: 934–940.
5. Boos N, Semmer N, Elfering A, Schade V, Gal I, Zanetti M, et al. Natural
history of individuals with asymptomatic disc abnormalities in magnetic
resonance imaging: predictors of low back pain-related medical
consultation and work incapacity. Spine 2000; 25: 1484–1492.
6. Battié MC, Videman T, Parent E. Lumbar disc degeneration:
epidemiology and genetic influences. Spine 2004; 29: 2679– 2690.
7. Koes BW, van Tulder MW, Peul WC. Diagnosis and treatment of sciatica.
BMJ 2007; 334: 1313–1317.
8. Valat J-P, Genevay S, Marty M, Rozenberg S, Koes B. Sciatica. Best
Pract Res Clin Rheumatol 2010; 24: 241–252.
9. Fairbank JC. Sciatica: An archaic term. BMJ 2007; 335: 112.
10. Konstantinou K, Dunn KM. Sciatica: review of epidemiological studies
and prevalence estimates. Spine 2008; 33: 2464–2472.
11. Frymoyer JW. Back pain and sciatica. N Engl J Med 1988; 318: 291–300.
12. Jacobs WCH, van Tulder M, Arts M, Rubinstein SM, van Middelkoop M,
Ostelo R, et al. Surgery versus conservative management of sciatica due to
a lumbar herniated disc: a systematic review. Eur Spine J 2011; 20: 513–
522, 2011.
13. Koes BW, van Tulder M, Lin C-WC, Macedo LG, McAuley J, Maher C.
An updated overview of clinical guidelines for the management of non-
specific low back pain in primary care. Eur Spine J 2010; 19: 2075–2094.
14. Benson RT, Tavares SP, Robertson SC, Sharp R, Marshall RW.
Conservatively treated massive prolapsed discs: a 7-year follow-up. Ann
R Coll Surg Engl 2010; 92: 147–153.
15. Benoist M. The natural history of lumbar disc herniation and
radiculopathy. Joint Bone Spine 2002; 69: 155–160.
16. Barzouhi el A, Vleggeert-Lankamp CLAM, Lycklama à Nijeholt GJ, Van
der Kallen BF, van den Hout WB, Jacobs WCH, et al. Magnetic resonance
imaging in follow-up assessment of sciatica. N Engl J Med 2013; 368:
999–1007.
17. Yoshida M, Nakamura T, Sei A, Kikuchi T, Takagi K, Matsukawa A.
Intervertebral disc cells produce tumor necrosis factor α, interleukin-1β,
and monocyte chemoattractant protein-1 immediately after herniation: an
experimental study using a new hernia model. Spine 2005; 30: 55–61.
18. Lindblom K, Hultqvist G. Absorption of protruded disc tissue. J Bone
Joint Surg Am 1950; 32: 557–560.
19. Teplick JG, Haskin ME. Spontaneous regression of herniated nucleus
pulposus. AJR Am J Roentgenol 1985; 145: 371–375.
20. Saal JAJ, Saal JSJ, Herzog RJR. The natural history of lumbar
intervertebral disc extrusions treated nonoperatively. Spine 1990; 15: 683–
686.
21. Ikeda T, Nakamura T, Kikuchi T, Umeda S, Senda H, Takagi K.
Pathomechanism of spontaneous regression of the herniated lumbar disc:
histologic and immunohistochemical study. Journal of Spinal Disorders &
Techniques 1996; 9: 136–140.
22. Doita M, Kanatani T, Harada T, Mizuno K. Immunohistologic study of
the ruptured intervertebral disc of the lumbar spine. Spine 1996; 21: 235–
241.
23. Tsuru M, Nagata K, Ueno T, Jimi A, Irie K, Yamada A, et al. Electron
microscopic observation of established chondrocytes derived from human
intervertebral disc hernia (KTN-1) and role of macrophages in
spontaneous regression of degenerated tissues. The Spine Journal 2001; 1:
422–431.
24. Takada T, Nishida K, Doita M, Kurosaka M. Fas ligand exists on
intervertebral disc cells: a potential molecular mechanism for immune
privilege of the disc. Spine 2002; 27: 1526–1530.
25. Grönblad M, Habtemariam A, Virri J, Seitsalo S, Vanharanta H, Guyer
RD. Complement membrane attack complexes in pathologic disc tissues.
Spine 2003; 28: 114–118.
26. Geiss A, Larsson K, Rydevik B, Takahashi I, Olmarker K. Autoimmune
properties of nucleus pulposus: an experimental study in pigs. Spine 2007;
32: 168–173.
27. Minamide A, Hashizume H, Yoshida M, Kawakami M, Hayashi N,
Tamaki T. Effects of basic fibroblast growth factor on spontaneous
resorption of herniated intervertebral discs: an experimental study in the
rabbit. Spine 1999; 24: 940.
28. Kawaguchi S, Yamashita T, Yokogushi K, Murakami T, Ohwada O, Sato
N. Immunophenotypic analysis of the inflammatory infiltrates in herniated
intervertebral discs. Spine 2001; 26: 1209–1214.
29. Fadda A, Oevermann A, Vandevelde M, Doherr MG, Forterre F, Henke
D. Clinical and pathological analysis of epidural inflammation in
intervertebral disk extrusion in dogs. J Vet Intern Med 2013; 27: 924–934.
30. Minamide A, Tamaki T, Hashizume H, Yoshida M, Kawakami M,
Hayashi N. Effects of steroid and lipopolysaccharide on spontaneous
resorption of herniated intervertebral discs: an experimental study in the
rabbit. Spine 1998; 23: 870–876.
31. Autio RA, Karppinen J, Niinimäki J, Ojala R, Kurunlahti M, Haapea M, et
al. Determinants of spontaneous resorption of intervertebral disc
herniations. Spine 2006; 31: 1247–1252.
32. Komori H, Shinomiya K, Nakai O, Yamaura I, Takeda S, Furuya K. The
natural history of herniated nucleus pulposus with radiculopathy. Spine
1996; 21: 225–229.
33. Virri J, Grönblad M, Seitsalo S, Habtemariam A, Kääpä E, Karaharju E.
Comparison of the prevalence of inflammatory cells in subtypes of disc
herniations and associations with straight leg raising. Spine 2001; 26:
2311–2315.
34. Grönblad M, Virri J, Seitsalo S, Habtemariam A, Karaharju E.
Inflammatory cells, motor weakness, and straight leg raising in
transligamentous disc herniations. Spine 2000; 25: 2803–2807.
35. Woertgen C, Rothoerl RD, Brawanski A. Influence of macrophage
infiltration of herniated lumbar disc tissue on outcome after lumbar disc
surgery. Spine 2000; 25: 871–875.
36. Doita M, Kanatani T, Ozaki T, Matsui N, Kurosaka M, Yoshiya S.
Influence of macrophage infiltration of herniated disc tissue on the
production of matrix metalloproteinases leading to disc resorption. Spine
2001; 26: 1522–1527.
37. Kang JD, Georgescu HI, McIntyre-Larkin L, Stefanovic-Racic M,
Donaldson WF III, Evans CH. Herniated lumbar intervertebral discs
spontaneously produce matrix metalloproteinases, nitric oxide,
interleukin-6, and prostaglandin E2. Spine 1996; 21: 271–277.
38. Goupille P, Jayson MI, Valat J-P, Freemont AJ Matrix metalloproteinases:
the clue to intervertebral disc degeneration? Spine 1998; 23: 1612–1626.
39. Haro H, Komori H, Kato T, Hara Y, Tagawa M, Shinomiya K, et al.
Experimental studies on the effects of recombinant human matrix
 metalloproteinases on herniated disc tissues--how to facilitate the natural
resorption process of herniated discs. J Orthop Res 2005; 23: 412–419.
40. Mantovani A, Biswas SK, Galdiero MR, Sica A, Locati M. Macrophage
plasticity and polarization in tissue repair and remodelling. J Pathol 2013;
229: 176–185.
41. Serhan CN, Savill J. Resolution of inflammation: the beginning programs
the end. Nat Immunol 2005; 6: 1191–1197.
42. Habtemariam A, Grönblad M, Virri J, Karaharju E. A comparative
immunohistochemical study of inflammatory cells in acute-stage and
chronic-stage disc herniations. Spine 1998; 23: 2159–2165.
43. Kikuchi T, Nakamura T, Ikeda T, Ogata H, Takagi K. Monocyte
chemoattractant protein-1 in the intervertebral disc. A histologic
experimental model. Spine 1998; 23: 1091–1099.
44. Sonnemann KJK, Bement WMW: Wound repair. toward understanding
and integration of single-cell and multicellular wound responses. Annu
Rev Cell Dev Biol 2011; 27: 237–263.
45. Rothoerl RD, Woertgen C, Brawanski A. Pain resolution after lumbar disc
surgery is influenced by macrophage tissue infiltration. A prospective
consecutive study on 177 patients. Journal of Clinical Neuroscience 2002;
9: 633–636.
46. Peul WC, van Houwelingen HC, van den Hout WB, Brand R, Eekhof
JAH, Tans JTJ, et al. Surgery versus prolonged conservative treatment for
sciatica. N Engl J Med 2007; 356: 2245–2256.
47. Mulleman D, Mammou S, Griffoul I, Watier H, Goupille P.
Pathophysiology of disk-related sciatica. I.-Evidence supporting a
chemical component. Joint Bone Spine 2006; 73: 151–158.
48. Byun WM, Ahn SH, Ahn MW. Value of 3D MR lumbosacral
radiculography in the diagnosis of symptomatic chemical radiculitis.
American Journal of Neuroradiology 2012; 33: 529–534.
49. Jensen MC, Brant-Zawadzki MN, Obuchowski N, Modic MT, Malkasian
D, Ross JS. Magnetic resonance imaging of the lumbar spine in people
without back pain. N Engl J Med 1994; 331: 69–73.
50. Van Rijn JC, Klemetso N, Reitsma JB, Majoie CBLM, Hulsmans FJ, Peul
WC, et al. Symptomatic and asymptomatic abnormalities in patients with
lumbosacral radicular syndrome: Clinical examination compared with
MRI. Clinical Neurology and Neurosurgery 2006; 108: 553–557.
51. Zou J, Yang H, Miyazaki M, Wei F, Hong SW, Yoon SH, et al. Missed
lumbar disc herniations diagnosed with kinetic magnetic resonance
imaging. Spine 2008; 33: E140–E144.
52. Tarantino UU, Fanucci EE, Iundusi RR, Celi MM, Altobelli SS, Gasbarra
EE, et al. Lumbar spine MRI in upright position for diagnosing acute and
chronic low back pain: statistical analysis of morphological changes. J
Orthop Traumatol 2013; 14: 15– 22.
53. Gibson JNA, Waddell G. Surgical interventions for lumbar disc prolapse:
updated Cochrane Review. Spine 2007; 32: 1735– 1747.
54. Prasad KSM, Gregson BA, Hargreaves G, Byrnes T, Winburn P,
Mendelow AD. Inversion therapy in patients with pure single level lumbar
discogenic disease: a pilot randomized trial. Disabil Rehabil 2012; 34:
1473–1480.
55. Yabuki S, Onda A, Kikuchi S, Myers RR. Prevention of compartment
syndrome in dorsal root ganglia caused by exposure to nucleus pulposus.
Spine 2001; 26: 870–875.
56. Olmarker K, Blomquist J, Strömberg J, Nannmark U, Thomsen P,
Rydevik B. Inflammatogenic properties of nucleus pulposus. Spine 1995;
20: 665–669.
57. Katsuno R, Hasegawa T, Iwashina T, Sakai D, Mikawa Y, Mochida J.
Age-related effects of cocultured rat nucleus pulposus cells and
macrophages on nitric oxide production and cytokine imbalance. Spine
2008; 33: 845–849.
58. Takada T, Nishida K, Maeno K, Kakutani K, Yurube T, Doita M, et al.
Intervertebral disc and macrophage interaction induces mechanical
hyperalgesia and cytokine production in a herniated disc model in rats.
Arthritis & Rheumatism 2012; 64: 2601–2610.
59. Murata Y, Onda A, Rydevik B, Takahashi I, Takahashi K, Olmarker K.
Changes in pain behavior and histologic changes caused by application of
tumor necrosis factor-alpha to the dorsal root ganglion in rats. Spine 2006;
31: 530–535.
60. Takahashi H, Suguro T, Okazima Y, Motegi M, Okada Y, Kakiuchi T.
Inflammatory cytokines in the herniated disc of the lumbar spine. Spine
1996; 21: 218–224.
61. Genevay S, Finckh A, Payer M, Mezin F, Tessitore E, Gabay C, et al.
Elevated levels of tumor necrosis factor-alpha in periradicular fat tissue in
patients with radiculopathy from herniated disc. Spine 2008; 33: 2041–
2046.
62. Andrade P, Hoogland G, Garcia MA, Steinbusch HW, Daemen MA,
Visser-Vandewalle V. Elevated IL-1β and IL-6 levels in lumbar herniated
discs in patients with sciatic pain. Eur Spine J 2013; 22: 714–720.
63. Peng B, Wu W, Li Z, Guo J, Wang X. Chemical radiculitis. Pain 2007;
127: 11–16.
64. Schäfers M, Sorkin LS, Geis C, Shubayev VI. Spinal nerve ligation
induces transient upregulation of tumor necrosis factor receptors 1 and 2
in injured and adjacent uninjured dorsal root ganglia in the rat.
Neuroscience Letters 2003; 347: 179–182.
65. Jensen TS, Albert HB, Sorensen JS, Manniche C, Leboeuf-Yde C.
Magnetic resonance imaging findings as predictors of clinical outcome in
patients with sciatica receiving active conservative treatment. Journal of
manipulative and physiological therapeutics 2007; 30: 98–108.
66. Adams MA, Stefanakis M, Dolan P: Healing of a painful intervertebral
disc should not be confused with reversing disc degeneration: implications
for physical therapies for discogenic back pain. Clin Biomech (Bristol,
Avon) 2010; 25: 961–971.
67. Hampton D, Laros G, McCarron R, Franks D. Healing potential of the
anulus fibrosus. Spine 1989; 14: 398–401.
68. Osti OL, Vernon-Roberts B, Fraser RD. 1990 Volvo Award in
experimental studies. Anulus tears and intervertebral disc degeneration.
An experimental study using an animal model. Spine 1990; 15: 762–767.
69. Coventry MB, Ghormley RK, Kernohan JW. The Intervertebral Disc: Its
microscopic Anatomy and Pathology Part II. Changes in the Intervertebral
Disc Concomitant with Age. J Bone Joint Surg Am 1945; 27: 233–247.
70. Peng B, Wu W, Hou S, Li P, Zhang C, Yang Y. The pathogenesis of
discogenic low back pain. J Bone Joint Surg Br 2005; 87: 62–67.
71. Ahn S-H, Cho Y-W, Ahn M-W, Jang S-H, Sohn Y-K, Kim H-S. mRNA
expression of cytokines and chemokines in herniated lumbar intervertebral
discs. Spine 2002; 27: 911–917.
72. Martin P. Wound healing-aiming for perfect skin regeneration. Science
1997; 276: 75–81.
73. Peng B, Hao J, Hou S, Wu W, Jiang D, Fu X, et al. Possible pathogenesis
of painful intervertebral disc degeneration. Spine 2006; 31: 560–566.
74. Gruber HE, Fisher EC Jr, Desai B, Stasky AA, Hoelscher G, Hanley EN
Jr. Human intervertebral disc cells from the annulus: three-dimensional
culture in agarose or alginate and responsiveness to TGF-beta1. Exp Cell
Res 1997; 235: 13.
75. Buckley CD, Gilroy DW, Serhan CN, Stockinger B, Tak PP. The
resolution of inflammation. Nat Rev Immunol 2013; 13: 59–66.
76. Andrade P, Visser-Vandewalle V, Philippens M, Daemen MA, Steinbusch
HWM, Buurman WA, et al. Tumor necrosis factor-α levels correlate with
postoperative pain severity in lumbar disc hernia patients: opposite
clinical effects between tumor necrosis factor receptor 1 and 2. Pain 2011;
152: 2645– 2652.
77. Autio RA, Karppinen J, Kurunlahti M, Kyllönen E, Vanharanta H,
Tervonen O. Gadolinium diethylenetriaminepentaacetic acid enhancement
in magnetic resonance imaging in relation to symptoms and signs among
sciatic patients: a cross-sectional study. Spine 2002; 27: 1433–1437.
78. Rothoerl RD, Woertgen C, Holzschuh M, Rueschoff J, Brawanski A. Is
there a clinical correlate to the histologic evidence of inflammation in
herniated lumbar disc tissue? Spine 1998; 23: 1197–1200.
79. Alini M, Eisenstein SM, Ito K, Little C, Kettler AA, Masuda K, et al. Are
animal models useful for studying human disc disorders/degeneration?
Eur Spine J 2008; 17: 2–19.
80. Ohtori S, Miyagi M, Eguchi Y, Inoue G, Orita S, Ochiai N, et al. Epidural
administration of spinal nerves with the tumor necrosis factor-alpha
inhibitor, etanercept, compared with dexamethasone for treatment of
sciatica in patients with lumbar spinal stenosis: a prospective randomized
study. Spine 2012; 37: 439–444.
81. Korhonen T, Karppinen J, Paimela L, Malmivaara A, Lindgren K-A,
Bowman C, et al. The treatment of disc-herniation-induced sciatica with
infliximab: one-year follow-up results of FIRST II, a randomized
controlled trial. Spine 2006; 31: 2759–2766.
82. Olmarker K, Byrod G, Cornefjord M, Nordborg C, Rydevik B. Effects of
methylprednisolone on nucleus pulposus- induced nerve root injury. Spine
1994; 19: 1803–1808.
83. Jones KG, Barnett HC. The use of hydrocortisone in spinalsurgery. South
Med J 1955; 48: 617–623.
84. King JS. Dexamethasone—a helpful adjunct in management after lumbar
discectomy. Neurosurgery 1984; 14: 697–700.
85. Naylor A, Flowers MW, Bramley JE. The value of dexamethasone in the
postoperative treatment of lumbar disc prolapse. Orthop Clin North Am
1977; 8: 3–8.
86. Watters WC III, Temple AP, Granberry M. The use of dexamethasone in
primary lumbar disc surgery. A prospective, randomized, double-blind
study. Spine 1989; 14: 440–442.
87. Lowell, Troy D., Thomas J. Errico, and Mark S. Eskenazi. "Use of
epidural steroids after discectomy may predispose to infection." Spine
2000; 25 (4): 516-519.
88. Yang, Scott, et al. Preoperative epidural injections are associated with
increased risk of infection after single-level lumbar decompression. The
Spine Journal 2016; 16. 2: 191-196.
89. Ranguis SC, Li D, Webster AC. Perioperative epidural steroids for lumbar
spine surgery in degenerative spinal disease: a review. Journal of
Neurosurgery: Spine 2010; 13 (6): 745-757.
90. Jamjoom BA, Jamjoom AB. Efficacy of intraoperative epidural steroids in
lumbar discectomy: a systematic review. BMC Musculoskeletal Disorders
2014; 15 (1): 146.
91. Adams MA, Roughley PJ. What is intervertebral disc degeneration, and
what causes it? Spine 2006; 31: 2151–2161.
92. Lotz JC, Ulrich JA. Innervation, inflammation, and hypermobility may
characterize pathologic disc degeneration: review of animal model data. J
Bone Joint Surg Am 2006; 88: 76–82.
93. Nerlich AG, Schaaf R, Wälchli B, Boos N. Temporo-spatial distribution
of blood vessels in human lumbar intervertebral discs. Eur Spine J 2007;
16: 547–555.
94. Urban JPG, Smith S, Fairbank JCT. Nutrition of the intervertebral disc.
Spine 2004; 29: 2700–2709.
95. Kobayashi S, Meir A, Kokubo Y, Uchida K, Takeno K, Miyazaki T, et al.
Ultrastructural analysis on lumbar disc herniation using surgical
specimens: role of neovascularization and macrophages in hernias. Spine
2009; 34: 655–662.
96. Roy S, Sen CK. miRNA in wound inflammation and angiogenesis.
Microcirculation 2012; 19: 224–232.
97. Ulrich JA, Liebenberg EC, Thuillier DU, Lotz JC. ISSLS prize winner:
repeated disc injury causes persistent inflammation. Spine 2007; 32:
2812–2819.
98. Zhou G, Dai L, Jiang X, Ma Z, Ping J, Li J, et al. Effects of human
midkine on spontaneous resorption of herniated intervertebral discs.
International Orthopaedics (SICOT) 2010; 34: 103–108.
99. Dahm KT, Brurberg KG, Jamtvedt G, Hagen KB. Advice to rest in bed
versus advice to stay active for acute low-back pain and sciatica. Cochrane
Database Syst Rev 2010; CD007612– CD007612.
100. Malmivaara A, Häkkinen U, Aro T, Heinrichs M-L, Koskenniemi L,
Kuosma E, et al. The treatment of acute low back pain—bed rest,
exercises, or ordinary activity? N Engl J Med 1995; 332: 351–355.
101. Stirling A, Worthington T, Rafiq M, Lambert PA, Elliott TS.
Association between sciatica and Propionibacterium acnes. Lancet 2001;
357: 2024–2025, 2001.
102. Agarwal VJ, Golish R, Kondrashov D, Alamin TF. Results of
Bacterial Culture from Surgically Excised Intervertebral Disc in 52
Patients Undergoing Primary Lumbar Microdiscectomy at a Single Level.
The Spine Journal 2010; 10: S45–S46, 2010.
103. Albert HB, Sorensen JS, Christensen BS, Manniche C. Antibiotic
treatment in patients with chronic low back pain and vertebral bone edema
(Modic type 1 changes): a double-blind randomized clinical controlled
trial of efficacy. Eur Spine J 2013; 22: 697–707.
104. Battié MC, Videman T. Lumbar disc degeneration: epidemiology and
genetics. J Bone Joint Surg Am 2006; 88 Suppl 2: 3–9.
105. Paesold G, Nerlich AG, Boos N. Biological treatment strategies for
disc degeneration: potentials and shortcomings. Eur Spine J 2007; 16:
447–468.
106. Takahashi M, Haro H, Wakabayashi Y, Kawa-Uchi T, Komori H,
Shinomiya K. The association of degeneration of the intervertebral disc
with 5a/6a polymorphism in the promoter of the human matrix
metalloproteinase-3 gene. Journal of Bone & Joint Surgery, British
Volume 2001; 83: 491–495.
107. Seki S, Kawaguchi Y, Chiba K, Mikami Y, Kizawa H, Oya T, et al. A
functional SNP in CILP, encoding cartilage intermediate layer protein, is
associated with susceptibility to lumbar disc disease. Nat Genet 2005; 37:
607–612.
108. Solovieva S, Leino-Arjas P, Saarela J, Luoma K, Raininko R,
Riihimäki H. Possible association of interleukin 1 gene locus
polymorphisms with low back pain. Pain 2004; 109: 8–19.