TINJAUAN PUSTAKA III

Maret 2021

PERAN VITAMIN D PADA PENYAKIT INFEKSI PARU

Oleh
Nirmalasari

Pembimbing

Dr.dr. Irawaty Djaharuddin, Sp.P (K)

PESERTA PPDS 1 PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN
RUMAH SAKIT WAHIDIN SUDIROHUSODO
MAKASSAR
2021
 SURAT PERNYATAAN

Saya yang bertandangan di bawah ini dengan sebenarnya menyatakan bahwa

tinjauan pustaka ini saya susun tanpa tindakan plagiarisme sesuai dengan
peraturan yang berlaku di Universitas Hasanuddin. Jika di kemudian hari
ternyata saya melakukan tindakan plagiarisme, saya akan bertanggung jawab
sepenuhnya dan menerima sanksi yang dijatuhkan oleh Universitas
Hasanuddin kepada saya.

Makassar, Maret 2021

dr. Nirmalasari

i
ABSTRACT
Respiratory tract infection is the most common disease in both adult and
pediatric populations, which is associated with high morbidity and even
mortality. Recent research has shown an association between micronutrient
deficiency and increased susceptibility, one of which is vitamin D. Vitamin D
plays a role in increasing the ability of monocytes to autophagy in innate
immunity and activation of T-cells and B cells in adaptive immunity.
Regarding ARI, vitamin D anti-microbial feature revolve around activation of
cathelicidin in M.tb and influenza infections. This model was also used to
examine the role of vitamin D in COVID 19 infection.
Keywords:. Acute Respiratory Infection, Vitamin D, Cathelicidin

ABSTRAK
Infeksi saluran napas merupakan penyakit yang paling umum dijumpai pada
populasi dewasa maupun anak-anak, yang berkaitan dengan tingginya angka
morbiditas bahkan mortalitas. Penelitian terkini telah menunjukkan hubungan
antara defisiensi mikronutrien terhadap peningkatan kerentanan infeksi, salah
satunya vitamin D, Vitamin D berperan dalam meningkatkan kemampuan
monosit dalam proses autofagi pada imunitas bawaan dan aktivasi sel-T serta
sel B pada imunitas adaptif. Berkaitan dengan Infeksi Saluran Pernapasan Atas,
vitamin D berperan dalam aktivasi anti-mikroba melalui cathelicidin pada
infeksi M.tb dan infuenza. Model ini juga digunakan untuk mengetahui peran
vitamin D dalam infeksi COVID 19.
Kata kunci : Infeksi Saluran Pernapasan Atas , Vitamin D, Cathelicidin

2
PENDAHULUAN
Penyakit saluran pernafasan akut sangat lazim ditemukan dimana kebanyakan
orang akan mengalami infeksi setiap tahunnya. Sebagian besar infeksi ini disebabkan
oleh virus, tetapi komplikasi bakteri supuratif dan non-supuratif juga mungkin terjadi.
Infeksi saluran napas merupakan penyebab penting kecacatan, absensi dari sekolah
atau pekerjaan, rawat inap dan kematian. Status vitamin D diasumsikan dapat
mempengaruhi penyakit menular seperti Tuberkulosis dan Infeksi Saluran Pernapasan
Atas akut. Asumsi ini berdasarkan temuan bahwa vitamin D memiliki efek penting
pada sistem kekebalan tubuh. (1)
Kemampuan imunomodulator vitamin D telah banyak diteliti tetapi hanya
dalam beberapa tahun terakhir ini signifikansinya terhadap fisiologi menjadi jelas.
Dua faktor kunci telah mendukung perspektif ini yakni faktor pertama berkaitan
dengan peningkatan data yang menghubungkan kekurangan vitamin dengan
gangguan kekebalan yang umum ditemukan dan luasnya temuan defisiensi prekursor
25-hidroksivitamin D pada populasi di seluruh dunia telah mendorong penyelidikan
epidemiologi masalah kesehatan yang berhubungan dengan defisiensi vitamin D.
Faktor kedua yang memperluas hubungan antara vitamin D dan sistem kekebalan
adalah meningkatnya pengetahuan tentang mekanisme yang memfasilitasi hubungan
ini. Sekarang jelas bahwa sel-sel dari sistem kekebalan mengandung semua mesin
yang dibutuhkan untuk mengubah 25-hidroksivitamin D menjadi 1,25-
dihidroksivitamin D aktif, dan untuk respons-respons berikutnya terhadap 1,25-
dihidroksivitamin D. (2,3)
Beberapa penelitian telah melaporkan hubungan independen yang konsisten
antara konsentrasi dari 25-hidroksivitamin D yang rendah (metabolit vitamin D yang
bersirkulasi utama) berkaitan dengan kerentanan terhadap infeksi saluran pernapasan
akut. Peran 25-hidroksivitamin D yang mendukung induksi peptida antimikroba
sebagai respons terhadap rangsangan virus dan bakteri, menyiratkan mekanisme
potensial dimana vitamin D mungkin memediasi perlindungan terhadap patogen
pernafasan. Metabolit vitamin D juga telah dilaporkan menginduksi mekanisme
efektor antimikroba bawaan lainnya, termasuk induksi autofagi, sintesis zat nitrogen
reaktif dan zat oksigen reaktif. Data epidemiologi dan in vitro ini telah mendorong
banyak uji coba terkontrol secara acak untuk menentukan bahwa suplementasi
vitamin D mungkin memiliki andil dalam menurunkan risiko infeksi saluran
pernapasan akut. (4)

SINTESIS DAN METABOLISME VITAMIN D

Produksi vitamin D3 (D3) di kulit bukanlah proses enzimatik. D3
(cholecalciferol) diproduksi dari 7-dehydrocholesterol (7-DHC) melalui proses dua
langkah di mana cincin B dipecah oleh radiasi sinar UV (spektrum 280–320 UVB)
dari matahari, membentuk pra-D3 yang terisomerisasi menjadi D3 dalam proses
termo-sensitif tetapi nonkatalitik. Intensitas UVB dan tingkat pigmentasi kulit
berkontribusi pada laju pembentukan D3. Melanin di kulit menghalangi UVB
mencapai 7- dehydrocholesterol (DHC), sehingga membatasi produksi D3, seperti
halnya pakaian dan tabir surya. Intensitas UVB dari sinar matahari bervariasi menurut
musim dan garis lintang, sehingga semakin jauh seseorang tinggal dari ekuator,
semakin sedikit waktu dalam setahun seseorang dapat mengandalkan paparan
matahari untuk menghasilkan D3. (5)
Vitamin D juga bisa didapat dari makanan. Sebagian besar makanan kecuali
ikan berlemak mengandung sedikit vitamin D kecuali jika diperkuat. Perbedaan dari
D3 di rantai samping menurunkan afinitasnya untuk DBP menghasilkan pembersihan
yang lebih cepat dari sirkulasi, membatasi konversinya menjadi 25 hidroksivitamin D
(25OHD) dengan setidaknya beberapa dari 25-hidroksilase yang akan dijelaskan, dan
mengubah katabolismenya dengan 24 -hydroxyase (CYP24A1). Oleh karena itu,
kecuali diberikan setiap hari, suplementasi D2 tidak menghasilkan tingkat darah
25OHD yang setinggi jumlah D3 yang sebanding. Di sisi lain, 1,25 (OH) 2D2 dan
1,25 (OH) 2D3 memiliki afinitas yang sebanding untuk VDR.(5)
 Di sirkulasi, vitamin D berikan dengan α2-globulin yang dikenal sebagai
protein pengikat vitamin D dan memulai transformasi metabolik pertama di hati dan
kemudian di ginjal untuk terbentuk metabolit aktif, 1,25-dihidroksivitamin D. Di
dalam hati, enzim vitamin D-25-hidroksilase mengubah vitamin D menjadi 25-
hidroksivitamin D. Enzim ini terletak di baik mikrosomal dan fraksi mitokondria dari
hepatosit. Enzim mitokondria tidak diatur oleh status vitamin D organisme,
sedangkan enzim mikrosom sebagian dikendalikan oleh metabolit vitamin D yang
terbentuk sebelumnya. Akibatnya, kadar 25-hidroksivitamin D plasma atau serum
merupakan cerminan akurat dari cadangan vitamin D pada manusia. (5)

Gambar 1. Renal and extra-renal metabolism of vitamin D

Dikutip dari (7)

25-Hydroxyvitamin D tidak aktif secara biologis dalam jumlah fisiologis

tetapi mengalami transformasi menjadi bentuk aktif, 1,25-dihydroxyvitamin D), di
mitokondria sel di tubulus proksimal ginjal. Pembentukan 1,25-dihidroksivitamin D
diatur oleh beberapa faktor, yang paling penting adalah hormon paratiroid dan fosfat
anorganik serum23 dan mungkin kalsium serum secara langsung. Enzim yang
bertanggung jawab atas transformasi metabolisme 25-hidroksivitamin D menjadi
1,25
-dihydroxy vitamin D adalah kompleks yang terdiri dari nicotinamide-adenine
dinucleotide phosphate reductase, renal ferredoxin, dan cytochrome P450. (5,6)
Dalam kondisi kalsium ekstraseluler rendah, reseptor yang sensitif terhadap
kalsium pada sel paratiroid memberi sinyal untuk meningkatkan sekresi PTH oleh
kelenjar paratiroid. Aktivitas ini diatur dengan sangat sensitif melalui dua mekanisme
kunci. Yang pertama melibatkan fibroblast growth factor 23, yang terkait erat dalam
regulasi metabolisme fosfat / Ca. Fibroblast growth factor 23 dominan berperan
sebagai faktor fosfat dengan menghambat ekspresi co-transporter natrium-fosfat
dalam sel tubular proksimal , tetapi juga menekan produksi 1,25 (OH) 2D di ginjal
dengan menghambat ekspresi CYP27B1 , selanjutnya menstimulasi enzim katabolik
vitamin D-24 hidroksilase (CYP24A1). (5,6)
Respon sel target terhadap 1,25 (OH) 2D bergantung pada ekspresi reseptor
vitamin D intraseluler (VDR), anggota dari superfamili reseptor inti. Ketika terikat
pada 1,25 (OH) 2D, VDR bertindak sebagai faktor transkripsi dengan menargetkan
motif DNA elemen respons vitamin D (VDRE) dalam promotor gen. Target yang
paling dikenal untuk regulasi transkripsi yang dimediasi VDR termasuk gen yang
terkait dengan serapan Ca dan fosfat di saluran gastrointestinal, dan yang terlibat
dalam regulasi perombakan tulang di kerangka. Respon yang dimediasi VDR juga
memberikan tingkat kontrol umpan balik lain untuk sistem vitamin D, dengan serum
1,25 (OH) 2D bekerja untuk mengatur produksi PTH secara negatif oleh kelenjar
paratiroid. (5,6)
Selain tindakan klasik ini, menjadi semakin jelas bahwa kompleks 1,25 (OH)
2D-VDR yang sama dapat bertindak untuk mengatur ekspresi gen target yang tidak
langsung terlibat dalam homoeostasis mineral dan metabolisme tulang. Respon 'non-
klasik' yang menonjol terhadap 1,25 (OH) 2D termasuk efek anti-proliferatif /
antikanker, serta efek pada hipertensi dan imunomodulasi. Ciri utama dari banyak
tindakan non-klasik vitamin D ini adalah, tidak seperti efek pada kerangka, usus atau
kelenjar paratiroid, sintesis 1,25 (OH) 2D aktif tampaknya terjadi dengan cara khusus
sel, dengan CYP27B1 diekspresikan oleh banyak jaringan ekstra-ginjal. N aktif 1,25
(OH) 2D. (5,6)

VITAMIN D DAN IMUNITAS

a. Imunitas bawaan
Promotor gen untuk protein antibakteri seperti β-defensin 2 (DEFB4)
diketahui mengandung VDRE dengan cara yang mirip dengan LL-37, yang pada
awalnya tdianggap tidak distimulasi oleh 1,25 (OH) 2D. Namun, data yang lebih baru
telah menunjukkan 1,25 (OH) 2D-VDR dimediasi induksi DEFB4 berkaitan dengan
aktivasi faktor transkripsi lain, NF-κB. Induksi NF-κB setelah munculnya monosit
dengan sitokin seperti IL-1β atau sebagai konsekuensi dari pensinyalan melalui
reseptor pengenalan patogen intraseluler non-obese diabetes 2 (NOD2), telah terbukti
meningkatkan 1,25 (OH) 2D- dimediasi induksi DEFB4. Vitamin D juga telah
terbukti meningkatkan lingkungan di mana monosit melakukan pembunuhan bakteri.
Monosit dengan 1,25 (OH) 2D menunjukkan peningkatan level autophagy,
mekanisme intraseluler yang diketahui penting untuk homoeostasis sitoplasma umum
pada eukariota. Autofagi dan pembentukan autofagosom juga diketahui penting
sebagai mekanisme isolasi patogen intraseluler dan pemberantasan selanjutnya oleh
protein antibakteri. (7,8,9)
Selain melawan secara langsung mikroba, monosit dan antigen presenting
cell (APC) lainnya, khususnya sel dendritik (DC), merupakan target penting untuk
efek modulator imun vitamin D. Studi yang berbeda telah menunjukkan bahwa
kalsitriol dan analognya dapat mengubah fungsi dan morfologi DC untuk
menginduksi keadaan yang lebih tolerogen dan belum matang. Keberadaan DC
imatur ditandai dengan penurunan kadar MHC kelas II dan ekspresi molekul ko-
stimulatori (CD40, CD80, CD86), yang menyebabkan penurunan presentasi antigen
disertai dengan
sekresi IL12 yang lebih rendah tetapi peningkatan produksi interleukin IL10
tolerogenik. Kalsitriol juga telah dijelaskan untuk menghambat sitokin sel T seperti
IL2 dan IL17 dan toll-like receptor pada monosit. Kemungkinan kombinasi dari
semua efek ini menghasilkan induksi sel T regulator potensial yang sangat penting
untuk mengendalikan respons imun dan pengembangan autoreaktivitas. (7,8,9)

.
Gambar 2. Vitamin D dan aktivitas antibakteri monosit.

Dikutip dari (8)

Vitamin D aktif dalam bentuk kalsitriol dan kolekalsiferol, mampu

menginduksi sifat tolerogenik pada DC karena sel-sel ini juga mengekspresikan
enzim CYP27B1. Ekspresi ini memungkinkan sel tersebut mencapai konsentrasi lokal
tinggi dari bentuk aktif vitamin D yang diperlukan untuk efek imunomodulator. Data
in vitro juga didukung oleh hasil dari tikus knockout VDR dan CYP27B1 yang
menunjukkan peningkatan signifikan jumlah kemotaksis DC matur dan DC abnormal.
Sebuah uji klinis baru-baru ini pada 95 pasien yang diobati dengan adjuvan vitamin D
dosis tinggi atau plasebo selain terapi tuberkulosis standar menunjukkan resolusi
respon inflamasi yang lebih cepat. (7,8,9)
 Induksi aktivitas antibakteri oleh metabolit vitamin D tidak terbatas pada
monosit dan makrofag. Induksi LL-37 yang dimediasi vitamin D telah dilaporkan
untuk berbagai jenis sel termasuk sel epitel bronkial, garis sel myeloid, sel desidual
dan trofoblas plasenta.. Faktor spesifik jaringan lain seperti transforming growth
factor-β dapat bertindak sebagai kompensasi. Transforming growth factor-β secara
kuat merangsang ekspresi CYP27B1 dalam keratinosit, yang menyebabkan
peningkatan level 1,25 (OH) 2D di kulit. Hal ini, pada gilirannya, merangsang
ekspresi TLR, yang mengarah pada peningkatan kepekaan terhadap ligan TLR2 yang
pada akhirnya mengarah pada peningkatan lebih lanjut dari epidermal CYP27B1 dan
peningkatan produksi antimikroba LL-37 yang dimediasi vitamin D. (7,8,9)
Pola molekuler terkait patogen (PAMP) berasal dari bakteri, virus, jamur, dan
protozoa dan termasuk lipopolisakarida (LPS), lipoprotein, flagelin, DNA bakteri,
dan RNA virus. PAMP kemudian mengaktifkan toll-like receptor (TLR) yang ada
pada berbagai jenis sel kekebalan. Ketika diaktifkan oleh PAMPs, berbagai jalur
pensinyalan TLR menginduksi jalur NFkB, yang mengatur ekspresi sitokin pro-
inflamasi. Mekanisme lain yang dilaporkan baru-baru ini tampaknya meningkatkan
aktivitas antibakteri yang dimediasi vitamin D adalah memberi sinyal melalui
reseptor pengenalan patogen intraseluler NOD2. Ekspresi Gen Nucleotida Binding
Oligomerization Domain 2 (NOD2) secara potensial diinduksi oleh 1,25 (OH) 2D
dalam berbagai tipe sel, meningkatkan kepekaan sel terhadap ligan NOD2 muramyl
dipeptide, produk dari bakteri Gram-positif dan Gram-negatif. NOD2 mengaktifkan
NF-κB, dan ini telah terbukti mempotensiasi transkripsi LL-37 dan DEFB4 yang
dimediasi vitamin D. (7,8,9)
b. Imunitas Adaptif
Salah satu pengamatan awal yang menghubungkan vitamin D dengan sistem
kekebalan adaptif adalah bahwa sel-T dan limfosit B (sel-B) mengekspresikan VDR,
yang meningkat seiring dengan berkembangnya sel-T atau B. Akibatnya, studi awal
tentang efek vitamin D pada sel-T difokuskan pada kemampuan 1,25 (OH) 2D untuk
menekan proliferasi sel-T. Namun, penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa
vitamin D juga dapat mempengaruhi fenotipe sel-T, terutama melalui penghambatan
sel Th1, subset dari sel-T efektor CD4 + yang terkait erat dengan tanggapan
kekebalan seluler. Bersamaan dengan 1,25 (OH) 2D ini juga terbukti meningkatkan
sitokin yang terkait dengan sel Th2, subset dari sel-T CD4 + yang terkait dengan
imunitas humoral. Hal ini menunjukkan bahwa vitamin D dapat membantu
membatasi kerusakan jaringan yang terkait dengan respon imun seluler Th1 yang
berlebihan dengan mengalihkan sel-T ke fenotipe Th2. (7,8,9)

Gambar 3. Mekanisme respon imun bawaan dan adaptif terhadap vitamin D

Dikutip dari (11)

Dalam sel B, efek antiproliferatif kalsitriol seperti penghambatan diferensiasi,

proliferasi, inisiasi apoptosis dan penurunan produksi imunoglobulin pada awalnya
dianggap dimediasi secara eksklusif secara tidak langsung oleh sel T helper (Th).
Studi yang lebih baru mengkonfirmasi efek langsung tambahan dari kalsitriol pada
homoeostasis sel B, termasuk penghambatan memori dan generasi sel plasma, serta
promosi apoptosis sel B penghasil imunoglobulin. Kontrol pada aktivasi dan
proliferasi sel B ini mungkin secara klinis penting dalam penyakit autoimun karena
sel B yang memproduksi antibodi autoreaktif memainkan peran utama dalam
patofisiologi autoimunitas. (7,8,9)
 Stimulasi antigen sel T menyebabkan diferensiasi menjadi subkelompok yang
berbeda dari sel penghasil sitokin TH1 atau sel penghasil sitokin TH2. Profil sitokin
TH1 lebih bersifat pro-inflamasi dan mencakup interleukin (IL) -2, IFNγ, dan faktor
nekrosis tumor (TNF) -α, sedangkan profil sitokin TH2 lebih bersifat anti-inflamasi
dan alergi dan termasuk IL- 3, IL-4, IL-5, dan IL-10. Yang penting, dengan
mengaktifkan sel T VDR, vitamin D tampaknya menekan proliferasi TH1 dan
produksi sitokin sambil mendorong proliferasi sel TH2 dan produksi sitokin, serta
produksi sel regulasi T. Mengingat efek inflamasi yang kuat dari TNF-α, IFNγ, dan
profil pro-inflamasi dari sitokin TH1, mengoptimalkan status vitamin D dapat
membantu mengatur inflamasi pada individu yang terinfeksi. Sebaliknya, kekurangan
vitamin D, dapat menyebabkan keadaan "tidak teratur" dan lebih pro-inflamasi pada
individu yang terinfeksi. (7,8,9)
Selain peran mereka dalam mengatur peradangan, terdapat bukti bahwa
sitokin sel-T berperan dalam produksi katelisidin yang dimediasi vitamin D , yang
dapat mempengaruhi kerentanan terhadap bakteri dan virus. Jenis utama lainnya dari
sel imun adaptif, sel T, juga dianggap sebagai target penting untuk efek
imunomodulator dari berbagai bentuk vitamin D. Dalam tinjauan baru-baru ini empat
mekanisme potensial dimana vitamin D dapat mempengaruhi fungsi sel T. telah
diusulkan: (7,8,9)
1. Langsung, efek endokrin pada sel T yang dimediasi melalui kalsitriol
sistemik.
2. Konversi intrakrin langsung dari 25 (OH) D menjadi kalsitriol oleh sel T.
3. Langsung, efek parakrin kalsitriol pada sel T setelah konversi 25 (OH) D
menjadi kalsitriol oleh monosit atau sel dendritik.
4. Efek tidak langsung pada presentasi antigen ke sel T yang dimediasi
melalui APC terlokalisasi yang dipengaruhi oleh kalsitriol.
 Pada prinsipnya, paparan vitamin D mengarah pada pergeseran dari
proinflamasi ke status kekebalan tolerogenik, termasuk efek yang sangat beragam
pada subtipe sel T Kalsitriol menekan proliferasi sel T helper (Th), diferensiasi dan
memodulasi produksi sitokin mereka. Secara khusus, pengobatan sel T dengan
kalsitriol atau analog menghambat sekresi proinflamasi Th1 (IL2, interferon-γ, faktor
nekrosis tumor α), Th9 (IL9) dan Th22 (IL22) sitokin tetapi mempromosikan
produksi lebih banyak sitokin Th2 anti-inflamasi (IL3, IL4, IL5, IL10). Sel Th17
yang memproduksi IL17 juga dipengaruhi oleh vitamin D. Penghambatan aktivitas
Th17 tampaknya memainkan peran utama dalam pengobatan penyakit autoimun
seperti yang ditunjukkan pada tikus non-obese diabetes (NOD) . Baru ini, kalsitriol
ditemukan secara langsung menekan produksi IL17 pada tingkat transkripsi dan sel-T
manusia yang teraktivasi yang terpapar kalsitriol menghasilkan penurunan kadar
IL17, interferon-γ dan IL21 secara signifikan. (10,11)
Efek imun adaptif vitamin D tidak terbatas pada sel-T efektor, dan juga
termasuk tindakan pada penekan atau sel-T regulasi (Treg), sekelompok sel-T CD4 +
yang diketahui menghambat proliferasi sel-T CD4 + lainnya. Pengobatan sel-T CD4
+ naif dengan 1,25 (OH) 2D secara potensial menginduksi perkembangan Treg , dan
ini dapat memberikan efek menguntungkan pada penyakit autoimun dan penolakan
cangkok tubuh . Meskipun, 1,25 (OH) 2D dapat merangsang perkembangan Treg
secara langsung melalui ekspresi VDR oleh sel-T CD4 +), ia juga dapat bekerja
melalui efek pada sel yang menghadirkan antigen. (10,11)
Treg bertindak untuk menekan respon proinflamasi oleh sel imun lain dan
bertujuan untuk mencegah respon autoimun yang berlebihan. Mereka secara kuat
diinduksi oleh berbagai bentuk vitamin D. Treg dapat diinduksi dan distimulasi oleh
vitamin D dalam jalur tidak langsung, melalui APC, termasuk kelompok sel
dendritik (DC) yang tetap dalam keadaan belum matang setelah pengobatan
vitamin D dan oleh karena itu antigen lebih sedikit. Jalur langsung bekerja melalui
efek kalsitriol sistemik atau konversi intrakrin 25 (OH) D
menjadi kalsitriol oleh Treg sendiri. Pemberian kalsitriol kepada penerima
transplantasi ginjal memperluas populasi Treg yang bersirkulasi . Sampai saat ini,
studi tentang fungsi vitamin D dan sel T terutama difokuskan pada respons sel-sel ini
terhadap kalsitriol atau analog aktif. (10,11)
c. Vitamin D dan Cathelicidin
Autophagy adalah proses homeostatis intraseluler yang memengaruhi
beragam respons biologis dalam tubuh manusia melalui kontrol kualitas fungsi sel.
Oleh karena itu, pensinyalan autophagy dan vitamin D memiliki fungsi yang tumpang
tindih dalam pemeliharaan homeostasis selama infeksi dan peradangan. Aktivitas
antimikroba human cathelicidin LL-37 / human cationic AMP 18 (hCAP-18) telah
dilaporkan dalam berbagai bakteri patogen gram positif dan gram negatif, virus, dan
jamur. Vitamin D dan analog aktifnya meningkatkan ekspresi cathelicidin LL-37
dalam berbagai jenis sel, termasuk keratinosit, sel epitel, dan monosit / makrofag
manusia. Cathelicidin adalah senjata antimikroba yang menghilangkan mikobakteri
intraseluler dan juga memainkan peran pengaturan dalam berbagai proses jalur
autofagi untuk meningkatkan fusi fagosom mikobakteri dengan autofagosom dan
autolisosom. (12,13)
Pensinyalan vitamin D mengatur autophagy pada langkah-langkah yang
berbeda inisiasi, elongasi, pematangan, dan degradasi . Secara mekanis, pensinyalan
vitamin D / VDR mengaktifkan autofagi melalui berbagai jalur, termasuk memicu
pelepasan kalsium intraseluler / kinase yang bergantung pada kalsium dan
penghambatan mTOR, pengatur autofagi negatif. Khususnya, lipoprotein LpqH,
agonis TLR2 / 1 mikobakteri, mengaktifkan autofagi yang terkait dengan pensinyalan
VDR fungsional dan dimediasi oleh jalur protein kinase teraktivasi adenosin
monofosfat (AMPK) yang merupakan jalur pengaktifan autofagi yang penting untuk
berbagai tahapan jalur autofagi dan aktivasi fungsi lisosom melalui induksi faktor
transkripsi EB. Perawatan makrofag manusia dengan 4-Phenylbutyrate ( 4-PBA) saja,
atau dikombinasikan dengan vitamin D, telah terbukti menginduksi autofagi yang
dimediasi LL-37 melalui jalur AMPK untuk meningkatkan pembunuhan intraseluler
Mtb. Karena AMPK adalah pengatur utama pertahanan kekebalan bawaan anti-
mikobakteri melalui beberapa jalur pensinyalan, interaksi antara pensinyalan
cathelicidin dan AMPK cenderung melibatkan interaksi sinergis melalui aktivasi
beberapa sistem efektor bawaan dalam sel fagositik. (12,13)
Sampai saat ini, beberapa mekanisme telah disarankan untuk regulasi
pensinyalan vitamin D-cathelicidin dalam sel inang. Peran prostaglandin E2 (PGE2)
mediator lipid peradangan dan kekebalan, dalam fungsi vitamin D telah diidentifikasi
PGE2 memicu jalur AMP / protein kinase A siklik untuk menginduksi pensinyalan
faktor transkripsi penghambatan yang melibatkan reseptor E prostanoid (EP) 2 dan
EP4, sehingga menghambat ekspresi dan autofagi cathelicidin selama infeksi Mtb.
Kerusakan ekspresi cathelicidin dan penghambatan autophagy yang dimediasi PGE2
meningkatkan pertumbuhan Mtb intraseluler di makrofag manusia. Sebagian besar
penelitian telah menunjukkan hubungan antara cathelicidin dalam autophagy yang
diinduksi vitamin D dan respon antimikroba. Namun, satu penelitian melaporkan
bahwa aksis vitamin D-cathelicidin tidak memicu autofagi terhadap infeksi HIV,
meskipun induksi autofagi yang dimediasi vitamin D ditemukan bermanfaat dalam
penghambatan replikasi HIV-1 . Dengan demikian, keterlibatan cathelicidin dalam
autophagy yang dimediasi vitamin D mungkin bergantung pada jenis patogen. (12,13)

PERAN VITAMIN D PADA PENYAKIT INFEKSI PARU

a. Tuberkulosis Paru
Sistem kekebalan mampu mendeteksi patogen yang menyerang seperti M.
tuberculosis melalui pola molekuler terkait patogen (PAMPs); protein struktural
diekspresikan oleh patogen yang dideteksi oleh reseptor mirip-tol (Toll-like
receptors / TLRs) di dalam inang. PAMPs yang dilepaskan dari M. tuberculosis
berinteraksi dengan dimer TLR2 / 1 pada makrofag, menghasilkan regulasi naik
dari CYP27B1 dan VDR. Telah terbukti baru-baru ini bahwa IL-15 bertanggung
jawab untuk induksi CYP27B1, yang mengarah ke biokonversi 25 (OH) D
menjadi 1,25 (OH) 2D3, aktivasi VDR dan induksi cathelicidin . Gen cathelicidin
mengkode peptida anti-mikroba, LL-37, dan gen ini, pada manusia (tetapi tidak
pada tikus), mengandung elemen respons vitamin D. Oleh karena itu pengikatan
vitamin D menyebabkan pembunuhan M. tuberculosis yang dimediasi oleh LL-
37. Gen cathelicidin telah ditemukan untuk diekspresikan dalam sel epitel
pernafasan dan induksi vitamin D dari cathelicidin telah ditunjukkan di sejumlah
baris sel termasuk sel epitel bronkial. (14)
Pada tahun 2006, Liu dan rekannya menunjukkan bahwa Mtb-sensing oleh
kompleks Toll-like receptor 2/1 (TLR2 / 1) meningkatkan ekspresi VDR dan
CYP27B1 dalam monosit. Sintesis intrakrin yang dihasilkan dari 1,25D
mempromosikan aktivasi trans yang dimediasi VDR dari peptida antimikroba,
cathelicidin (LL37), dan pembunuhan Mtb dalam monosit asalkan cukup 25D
tersedia untuk CYP27B1. Serum dari donor yang tidak mencukupi vitamin D
dengan kadar 25D yang rendah mendukung induksi monosit LL37 yang lebih
rendah setelah tantangan TLR2 / 1 jika dibandingkan dengan serum dari donor
dengan vitamin D adekuat. (15)
Aktivitas bakterisidal cathelicidin dimediasi oleh kemampuannya untuk
mengikat dan mengganggu lapisan tunggal fosfatidilgliserol dinding sel bakteri.
Namun, studi terbaru menunjukkan bahwa pro-LL-37 (hCAP18) juga
menginduksi autophagy meskipun meningkatkan ekspresi beclin-1 (BECN1) dan
autophagy protein 5 (ATG5) yang memediasi aktivasi p38 mitogen activated
protein kinase (MAPK) dan ERK. Autofagi telah diidentifikasi sebagai kunci
proses intraseluler untuk melawan penghambatan pematangan fagosom yang
dimediasi oleh MTB, mekanisme kunci yang digunakan MTB untuk merongrong
respons imun bawaan . Autophagy juga meningkatkan produksi produk degradasi
bakteri dalam sel penyajian antigen untuk aktivasi reseptor pengenalan pola dan
presentasi ke sistem kekebalan adaptif . (16)
 VITAMIN D DAN TUBERKULOSIS

Gambar 4. Kekurangan vitamin D tampaknya meningkatkan kerentanan terhadap

infeksi TB karena kurangnya induksi peptida antimikroba cathelicidin.
Dikutip dari (25)

Meta analisis yang dilakukan jolife dkk menunjukkan bahwa Vitamin D tidak
mempengaruhi waktu untuk konversi kultur sputum secara keseluruhan (aHR 1.06,
95% CI 0.91-1.23), tetapi itu mempercepat konversi kultur sputum pada peserta
dengan PTB yang resistan terhadap beberapa obat (aHR 13.44, 95% CI 2.96-60.90);
tidak ada efek serupa yang terlihat pada mereka yang isolatnya sensitif terhadap
rifampisin dan / atau isoniazid (aHR 1.02, 95% CI 0.88-1.19; Pinteraction = 0.02).
Vitamin D mempercepat konversi apus sputum secara keseluruhan (aHR 1,15, 95%
CI 1,01-1,31), tetapi tidak mempengaruhi hasil sekunder lainnya. (17)
Selain itu, tinjauan literatur yang dilakukan oleh soeharto dkk menunjukkan
bahwa sebagian besar uji coba tidak menunjukkan perubahan yang signifikan secara
statistik dalam hal proporsi pasien TB dengan konversi apus dahak negatif pada
kelompok yang diobati dengan terapi tambahan kelompok yang diobati dengan terapi
antituberkulosis standar saja. Hanya satu percobaan yang menunjukkan hasil yang
signifikan, yang dilakukan pada populasi pasien TB dengan kekurangan vitamin D.
Lebih lanjut, secara keseluruhan ulasan menunjukkan tidak ada perubahan signifikan
dalam 8 minggu konversi apus dahak setelah pengobatan dalam kelompok yang
diberi vitamin D dibandingkan dengan kelompok yang tidak. (18)
b. Pneumonia
Infeksi saluran napas bawah akut menimbulkan angka kesakitan dan
kematian yang tinggi serta kerugian produktivitas kerja. Infeksi saluran napas bawah
akut dapat dijumpai dalam berbagai bentuk, tersering adalah dalam bentuk
pneumonia. Pneumonia ini dapat terjadi secara primer atau merupakan tahap lanjutan
manifestasi Infeksi saluran napas bawah akut lainnya misalnya sebagai perluasan
bronkiektasis terinfeksi. Pneumonia adalah peradangan yang mengenai parenkim
paru, distal dari bronkiolus terminalis yang mencakup bronkiolus respiratorius, dan
alveoli, serta menimbulkan konsolidasi jaringan paru dan gangguan pertukaran gas
setempat. Pneumonia terdiri atas community acquaired pneumonia dan Hospitality
acquaired pneumonia.(19)
Pneumonia adalah penyakit umum dan berpotensi serius, yang dikaitkan
dengan morbiditas dan mortalitas yang cukup besar. Pneumonia adalah penyebab
infeksi utama kematian di seluruh dunia. Di Amerika Serikat, diperkirakan ada lebih
dari 4 juta kunjungan perawatan rawat jalan dan lebih dari 1 juta rawat inap setiap
tahun. Prevalens dan insidens kejadian pneumonia berkaitan dengan bertambahnya
usia, terutama pada orang tua usia di atas 65 tahun. Pasien pneumonia diperkirakan
mencapai 5,6 juta setiap tahun dan di antaranya sekitar 1,1 juta pasien membutuhkan
rawat inap. Tingkat kematian pasien pneumonia di atas 20% dalam 30 hari, dan
tingkat kematian dalam 1 tahun setelah keluar rumah sakit sekitar 30%.(20,21,22)
Laporan World Health Organization (WHO) menyebutkan bahwa penyebab
kematian tertinggi akibat penyakit infeksi di dunia adalah infeksi saluran napas akut
termasuk pneumonia dan influenza. Data Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2013
menunjukkan bahwa prevalens pneumonia di Indonesia adalah 0,63%. Lima provinsi
yang mempunyai insidens dan prevalens pneumonia tertinggi untuk semua umur
adalah Nusa Tenggara Timur (4,6% dan 10,3%), Papua (2,6% dan 8,2%), Sulawesi
Tengah (2,3% dan 5,7%), Sulawesi Barat (3,1% dan 6,1%), dan Sulawesi Selatan
(2,4% dan 4,8%). Selain itu, pneumonia merupakan salah satu dari 10 besar penyakit
rawat inap di rumah sakit, dengan proporsi kasus 53,95% laki-laki dan 46,05%
perempuan. Pneumonia memiliki tingkat crude fatality rate (CFR) yang tinggi, yaitu

7,6%.(23,24)

Berdasarkan data Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2013, prevalens

pneumonia pada usia lanjut mencapai 15,5%. Pneumonia pada usia lanjut perlu
mendapat perhatian lebih, karena angka harapan hidup penduduk Indonesia semakin
meningkat dan tingkat pertumbuhan populasi usia lanjut lebih dari dua kali lipat
populasi dewasa muda. Diprediksi pada tahun 2050 populasi usia lanjut bisa
mencapai 20% dari populasi dunia, sehingga kemungkinan untuk kejadian pneumonia
akan semakin banyak pada usia 65 tahun atau lebih. Tidak hanya menjadi masalah
dunia, populasi usia lanjut di Indonesia diperkirakan setelah tahun 2050 meningkat
lebih tinggi daripada usia lanjut di wilayah Asia dan dunia. (24,25)

c. Covid 19
Vitamin D mengikuti mekanisme yang berbeda dalam mengurangi risiko infeksi
virus dan kematian. Untuk mengurangi risiko flu biasa, vitamin D menggunakan tiga
jalur: penghalang fisik, kekebalan alami seluler, dan kekebalan adaptif. Sebuah
tinjauan baru-baru ini juga mendukung kemungkinan peran vitamin D dalam
mengurangi risiko infeksi dan kematian COVID-19. Ini terdiri dari mempertahankan
persimpangan sel, dan persimpangan celah, meningkatkan kekebalan seluler dengan
mengurangi badai sitokin dengan pengaruh pada interferon γ dan faktor nekrosis
tumor α dan mengatur imunitas adaptif melalui penghambatan respons sel T helper
tipe 1 dan merangsang induksi sel T. Suplementasi vitamin D juga ditemukan
meningkatkan jumlah CD4 + T pada infeksi HIV. (26)
 Gambar 5. Aksi ganda vitamin D pada respons imun dan peradangan

Dikutip dari (27)

Salah satu manifestasi utama dari infeksi SARS-CoV-2 yang parah adalah
limfopenia. Baik dalam model tikus maupun dalam garis sel manusia, vitamin D
bekerja di jaringan paru-paru dan memainkan efek perlindungan pada pneumonitis
interstisial eksperimental. Beberapa studi in vitro menunjukkan bahwa vitamin D
memainkan peran penting dalam "homeostasis pernapasan" lokal baik dengan
merangsang tampilan peptida antimikroba atau dengan langsung mengganggu
replikasi virus pernapasan. Oleh karena itu, kekurangan vitamin D mendorong sistem
renin-angiotensin (RAS), yang dapat menyebabkan penyakit kardiovaskular kronis
(CVD) dan penurunan fungsi paru-paru. Orang dengan penyakit penyerta memiliki
persentase yang lebih tinggi dari kasus sakit parah di COVID-19. (26,27)
Dari proses di atas, DPP-4 / CD26 manusia telah terbukti terhubung dengan
domain S1 glikoprotein lonjakan COVID-19, menunjukkan bahwa itu juga bisa
menjadi faktor virulensi yang menonjol dalam infeksi Covid-19. Ekspresi reseptor
DPP-4 / CD26 berkurang secara signifikan secara in vivo setelah kekurangan vitamin
D. Ada juga indikasi bahwa mempertahankan vitamin D dapat mengurangi beberapa
gejala sisa imunologis hilir yang tidak menguntungkan yang dianggap mengekstraksi
hasil klinis yang lebih buruk pada infeksi Covid-19, seperti peningkatan interleukin 6,
respons interferon-gamma yang tertunda, dan, penanda prognostik negatif pada
subjek dengan pneumonia akut, termasuk mereka yang menderita Covid-19. (26,27)

KESIMPULAN

1. Defisiensi kadar serum Vitamin D dikaitkan dengan kerentanan infeksi

saluran nafas
2. Melalui aktivasi genomik VDR, vitamin D berfungsi dalam meningkatkan
respon imun bawaan maupun adaptif
3. Efek imunomodulasi vitamin D dikaitkan dengan aktivasi katelisidin melalui
jalur AMPK dan sekresi LL-37
4. Vitamin D juga berperan dalam peningkatan kemampuan autofagi
monosit/makrofag melalui jalur NF-Kβ
5. Pada imunitas adaptif, vitamin D berperan dalam pengaturan morfologi sel T,
menghambat ploriferasi sel B, dan meningkatkan kemampuan T-reg
6. Pemberian adjuvan vitamin D terhadap infeksi TB masih menunjukkan hasil
kontradiktif.
7. Pemberian vitamin D sebagai profilaksis influenza menunjukkan hasil yang
signifikan
8. Vitamin D berperan pada infeksi paru dengan meningkatkan imunitas bawaan
melalui aktivasi cathelcidin di makrofag yang berfungsi membunuh bakteri
dengan merusak membran bakteri dan memblok masuknya virus dengan
merusak protein virus, menekan masuknya virus dan atau replikasi dari virus.
9. Pengaruh vitamin D terhadap Covid 19 dianggap menurunkan keparahan dan
angka mortalitas, namun hal ini masih diselidiki.
 DAFTAR PUSTAKA

1. J. Charan, Goyal JP, Saxena D, Yadav P. Vitamin D for prevention of

respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis. J
Pharmacol Pharmacother. 2012;3(4):300-303. doi:10.4103/0976-
500X.103685
2. Sassi, F., Tamone, C., & D'Amelio, P. (2018). Vitamin D: Nutrient,
Hormone, and Immunomodulator. Nutrients, 10(11), 1656.
https://doi.org/10.3390/nu10111656
3. Gilbert, C. R., Arum, S. M., & Smith, C. M. (2009). Vitamin D deficiency
and chronic lung disease. Canadian respiratory journal, 16(3), 75–80.
https://doi.org/10.1155/2009/829130
4. Hughes, D. A., & Norton, R. (2009). Vitamin D and respiratory health.
Clinical and experimental immunology, 158(1), 20–25.
https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2009.04001.x
5. Battault S., Whiting S.J., Peltier S.L., Sadrin S., Gerber G., Maixent J.M.
Vitamin D metabolism, functions and needs: From science to health
claims. Eur. J. Nutr. 2013;52:429–441. doi: 10.1007/s00394-
6. Nair, R., & Maseeh, A. (2012). Vitamin D: The "sunshine" vitamin. Journal
of pharmacology & pharmacotherapeutics, 3(2), 118–126.
https://doi.org/10.4103/0976-500X.95506
7. Hewison, M. (2012). Vitamin D and immune function: An overview.
Proceedings of the Nutrition Society, 71(1), 50-61.
doi:10.1017/S0029665111001650
8. Prietl, B., Treiber, G., Pieber, T. R., & Amrein, K. (2013). Vitamin D and
immune function. Nutrients, 5(7), 2502–2521.
https://doi.org/10.3390/nu5072502
9. Charoenngam, N., & Holick, M. F. (2020). Immunologic Effects of
Vitamin D on Human Health and Disease. Nutrients, 12(7), 2097.
https://doi.org/10.3390/nu12072097
10. Wei, R., & Christakos, S. (2015). Mechanisms Underlying the Regulation
of Innate and Adaptive Immunity by Vitamin D. Nutrients, 7(10), 8251–
8260. https://doi.org/10.3390/nu7105392
11. Hewison M. (2010). Vitamin D and the immune system: new perspectives
on an old theme. Endocrinology and metabolism clinics of North
America, 39(2), 365–379. https://doi.org/10.1016/j.ecl.2010.02.010
12. Gombart A. F. (2009). The vitamin D-antimicrobial peptide pathway and
its role in protection against infection. Future microbiology, 4(9), 1151–
1165. https://doi.org/10.2217/fmb.09.87
13. Leaf, D. E., Croy, H. E., Abrahams, S. J., Raed, A., & Waikar, S. S.
(2015). Cathelicidin antimicrobial protein, vitamin D, and risk of death in
critically ill patients. Critical care (London, England), 19(1), 80.
https://doi.org/10.1186/s13054-015-0812-1
14. Chun, R. F., Adams, J. S., & Hewison, M. (2011). Immunomodulation by
vitamin D: implications for TB. Expert review of clinical pharmacology,
4(5), 583–591. https://doi.org/10.1586/ecp.11.41
15. Kearns, M. D., & Tangpricha, V. (2014). The role of vitamin D in
tuberculosis. Journal of clinical & translational endocrinology, 1(4), 167–
169. https://doi.org/10.1016/j.jcte.2014.08.002
16. Coussens, A. K., Martineau, A. R., & Wilkinson, R. J. (2014). Anti-
Inflammatory and Antimicrobial Actions of Vitamin D in Combating
TB/HIV. Scientifica, 2014, 903680. https://doi.org/10.1155/2014/903680
17. Jolliffe, D. A., Ganmaa, D., Wejse, C., Raqib, R., Haq, M. A., Salahuddin,
N.,Martineau, A. R. (2019). Adjunctive vitamin D in tuberculosis
treatment: meta-analysis of individual participant data. European
Respiratory Journal, 1802003. doi:10.1183/13993003.02003-2018
18. Soeharto, D. A., Rifai, D. A., Marsudidjadja, S., Roekman, A. E., Assegaf,
C. K., & Louisa, M. (2019). Vitamin D as an Adjunctive Treatment to
Standard Drugs in Pulmonary Tuberculosis Patients: An Evidence-Based
Case Report. Advances in Preventive Medicine, 2019, 1–
10. doi:10.1155/2019/5181847
19. Dahlan Zul. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid Edisi V : Pneumonia.
Internal publishing. Jakarta. 2009: 1608-1619
20. Quraishi SA, Bittner EA, Christopher KB, et al. Vitamin D Status and
Community-Acquired Pneumonia : Results from the Third National
Health and Nutrition Examination Survey.Plos One. 2013 November ;
8(11): 1-7
21. Holter JC, Ueland T, Norseth J, et al. Vitamin D Status and Long-Term
Mortality in Community-Acquired Pneumonia: Secondary Data Analysis
from a Prospective Cohort. Plos One. 2016 July 1 ; 81: 1-14
22. Zhou Y, Luo B, Qin L. The association between vitamin D deficiency and
community-acquired pneumonia.Medicine. 2019; 98:38 :1-7
23. Irawan R, Reviono, Harsini.Correlation Between Copeptin and PSI with
Intravenous to Oral Antibiotic Switch Theraphy and Length of Stay
in Community-Acquired Pneumonia. J respir Indo. 2019 January; 39 (1):
44-53
24. Rofiq A, Karyana M, Azhar K, et al. Penyakit menular. Riset kesehatan
dasar 2013 : 65-71
25. Stupka J E, Eric MM, AntonioA, et al, Community-Acquired Pneumonia
in Elderly Patients. Aging health. 2009 ; 5(6): 763–774.
doi:10.2217/ahe.09.74763-74

26. Ali, N. (2020). Role of vitamin D in preventing of COVID-19 infection,

progression and severity. Journal of Infection and Public Health.
doi:10.1016/j.jiph.2020.06.021
27. Mohan M, Cherian JJ, Sharma A (2020) Exploring links between vitamin
D deficiency and COVID-19. PLoS Pathog 16(9): e1008874.
https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008874

Korektor

( dr. Etien Andriani )