08-Apr-21

METABOLISME Pencernaan nukleotida:

 Mammalia : “prototrophic” untuk basa
PURIN DAN purin/pirimidin
PIRIMIDIN  Artinya :
- Dapat mensintesis basa purin/pirimidin &
nukleotidanya
Prof. dr. Retno Handajani, dr., M.S., Ph.D. - Tidak tergantung sumber luar
Fakultas Kedokteran - Tak tergantung absorpsi bahan nukleotida
UNIVTAS AIRLANGGA  Umumnya asam nucleat dimakan dalam bentuk
nukleoprotein dan akan dicerna diusus.

Nukleoprotein (makanan)
Ensim proteolitik Dari getah pankreas  Manusia : intake asam nukleat akan diubah
Asam nukleat jadi asam urat tanpa diikatkan lebih dulu
DN/RN ase
menjadi asam nukleat dalam tubuh
Polinukleotida lebih pendek
Polinukleotidase Dari usus halus  Tikus : basa pirimidin bebas per-oral akan
(Fosfoesterase)
dikatabolisme & ekskresi tanpa diikatkan
Nukleotida (basa + gula + fosfat) menjadi asam nukleat dalam tubuh
Nukleotidase
(Fosfatase)  Artinya : basa purin/pirimidin makanan 
Nukleosida + P (basa + gula-P) bukan sebagai pra-zat (precursor) langsung
(Fosforilase) dari asam nukleat jaringan
Basa: purin / pirimidin (basa Nitrogen)
Oksidasi
 Parenteral : basa purin/pirimidin diikatkan
Asam urat  diabs / diekskresi menjadi asam nukleat .

NUKLEOTIDA BIOSINTESIS
NUKLEOTIDA PURIN
1. Bahan baku pembentuk :  Pd manusia/mamalia : utk memenuhi kebutuhan
 DNA & RNA (polimer nukleotida = asam nukleat
polinukleotida)
 Organisme uricotelic (burung, amfibi, reptil):
 ATP (btk energi yg utama) sisa metabolisme bahan yg mengandung
2. Adenin sbg komponen koensim yg utama Nitrogen dibuang melalui urina, sbg asam urat.
(NAD+, FAD & KoA)  Organisme ureotelic (manusia/mamalia) : sisa
3. Sbg regulator metabolik: metabolisme bahan yg mengandung Nitrogen
cAMP (mediator kerja berbagai hormon)
dibuang melalui urina, sbg ureum
ATP (mengubah aktivitas sejumlah ensim dg  Organisme Ammonotelic (ikan) : sisa
modifikasi kovalen). metabolisme bahan yg mengandung Nitrogen
dibuang melalui urina, sbg ammonia

1
 08-Apr-21

DEFINISI PURIN & STRUKTUR

PIRIMIDIN
 Basa purin & pirimidin, adalah basa Nitrogen
PURIN & PIRIMIDIN
penyusun:
 DNA/RNA
 Koenzim penting
 Purin : Pirimidin :
Adenin Sitosin
Guanin Timin
Urasil
Hipoxantin & Xantin terbentuk dalam
metabolisme purin
 Mamalia : prototrophic (dapat mensintesa)
purin & pirimidin

NUKLEOSIDA & NUKLEOTIDA

Sumber atom dari basa purin METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN

Berikut akan diuraikan:

 Sintesis Purin

 Katabolisme Purin

 Aspek Klinis Metabolisme Purin

 Sintesis Pirimidin

 Katabolisme Pirimidin

 Aspek Klinis Metabolisme Pirimidin

2
 08-Apr-21

Ribose-5-P + ATP
PRPP sintetase
PRPP
PRPP amidotransferase
IMP

AMP GMP

ADP GDP

ATP GTP
AMP,ADP, GMP,GDP menghambat kerja ensim PRPP sintetase & PRPP amidotransferase
AMP & GMP menghambat sintesisnya dari IMP
ATP & GTP memacu pembentukan AMP & GMP dari IMP

Ringkasan sintesis nukleotida purin dari

Ribose-5-P dan ATP

Jalur biosintesis de novo purin dari Ribose-5-P dan ATP Jalur biosintesis de novo purin dari Ribose-5-P dan ATP
Pada reaksi :
Pada reaksi :
(1) Ribose-5P + ATP  Phospho Ribosil Pyro Phosphate (PRPP) + (5) fGAR-5P + Glutamin  fG-amidin R-5P + Glutamat,

AMP dikatalisis PRPP sintetase dikatalisis Sintetase.

Merupakan reaksi penting  sebab PRPP yg terbentuk seba-
gai pra-zat untuk sintesis purin, pirimidin, NAD & NADP.
(2) PPRP + glutamin + H2O 5-Phosphoribosilamin (PR-amin)
+ Glutamat, dikatalisis PRPP glutamil amidotransferase.
(3) PR-amin + glisin + ATP  Glisinamida Ribosil 5-P (GAR-5P)
+ ADP
(4) GAR-5P + N5N10 Metenil H4Folat  Formil GAR-5P
(fGAR-5P) + H4Folat, dikatalisis formil-transferase
(6) Cincin fG-amidin R-5P menutup  aminoimidazol-R-5P
(7) Aminoimidazol-R-5P + CO2 (respirasi)  Amino imidazol
karboksilat-R-5P dikatalisis Karboksilase
(8) Amino imidazol karboksilat-R-5P + aspartat  Amino
imidazol suksinil karboxamida-R-5P dikatalisis Sintetase
(9) Amino imidazol suksinil karboxamida-R-5P  jadi
Fumarat + Aminoimidazol karboxamida-R-5P dikatalisis
Adenilo Suksinase.

Jalur biosintesis de novo purin dari Ribose-5-P dan ATP

Pada reaksi : Perubahan IMP menjadi AMP dan GMP
(10) Aminoimidazol karboxamida-R-5P diformilasi oleh N10-F-
H4Folat mbtk Formimido Imidazol karboxamid-R-5P +
H4Folat, dikatalisis Formil transferase
(11) Cincin Formimido Imidazol karboxamid-R-5P ditutup 
terbtk Inosin Mono Posfat (IMP) + H2O, dikatalisis IMP
Siklohidrolase

Ikut berperan N5N10 metenil H4 Folat & N10 Formil H4 Folat

Bila pbtkan folat terganggu  pbtkan purin terganggu

3
 08-Apr-21

Perubahan IMP menjadi AMP dan GMP Senyawa pengganggu sintesis Purin
Senyawa Inhibitor Proses / Reaksi yang
Pada reaksi : terganggu
(12) IMP + Aspartat  Adenilosuksinat (AMPS) + H2O a. Diazonorleusin a. No.2 (Pembentukan PRPP)
dikalisis Adenilosuksinat sintetase dst
b. Obat Anti-Folat dan b. No. 5 & 11 (Pembentukan
(13) AMPS  Adenosin Mono Posfat (AMP) + Fumarat, analog Glutamin fGAR-5P & Formimido
dikatalisis Adenilosuksinase. Imidazol karboxamid-R-5P)
(14) IMP  Xantosin Mono Posfat (XMP) dikatalisis IMP dst.
dehidrogenase (dengan koenzim NAD+) c. Azaserin (antagonis c. No. 5 (pembentukan fGAR--
glutamin) 5P) dst
(15) XMP + glutamin  Guanosin Mono Posfat (GMP) + d. 6-Merkaptopurin d. No. 13 & 14 Pembentukan
Glutamat, dikatalisis transamidinase. AMP & XMP dst.
e. Mycophenolic Acid e. No. 14 Pembentukan XMP
dst.

Perubahan mono-P  di-P  Tri-P Sintesis deoksi-ribonukleotida

ATP ADP ATP ADP purin / pirimidin
Nucleosida Nucleosida Nucleosida
Mono-Posfat Di-Posfat Tri-Posfat  Lebih banyak reduksi langsung dari atom C-2 ribosa
nukleotida dp sintesis baru dari PPRP (dgn
mengganti ribose  2 deoksiribosa)
 Perubahan AMP dan GMP  nucleosida di-P / tri-P
 Proses reduksi C-2 :
memerlukan ATP & dikatalisis enzim nukleosida
 terjadi setelah terjadinya ribonukleosida di-P baik
monofosfat kinase/enzim nukleoside difosfat kinase
dari purin/pirimidin
 Perlu thioredoxin, thioredoxin reduktase &
NADPH (kompleks enzim ada waktu sel aktif
mensintesis DNA & waktu pembelahan)

Sintesis deoksi-ribonukleotida SUMBER PURIN

1. Diet yang mengandung purin /

asam nukleat
2. Sintesis Purin endogen

4
 08-Apr-21

JALUR PENYELAMATAN PURIN I. ENSIM UNTUK FOSFORIBOSILASI

(PURIN SALVAGE PATHWAY) BASA PURIN PD MANUSIA

 Untuk menyelamatkan basa purin bebas 1. Adenin fosforibosil transferase (APRT) :

dan menghemat sintesis de novo purin
 Ada 2 mekanisme :
I. Terpenting : fosforibosilasi basa purin
bebas dgn enz khusus yang memerlukan
PRPP sbg donor Ribose-P
II. Fosforilasi dari nukleosida purin (purin-
Ribosa) pd gugus 5-hidroksil.
yang meng-fosforibosilasi Adenin
menjadi AMP
2. Hipoxantin-guanin fosforibosil
transferase (HGPRT) : yang meng-
fosforibosilasi hipoxantin & guanin
menjadi berturut2 IMP & GMP
Proses fosforibosilasi dgn HGPRT lebih
aktif daripada APRT

KERJA ENSIM HGPRT

KERJA ENSIM APRT

II. FOSFORILASI NUKLEOSIDA REGULASI BIOSINTESIS PURIN

ADENOSIN KINASE:
 Pembentukan IMP perlu :
 Memfosforilasi nukleosida purin dengan ATP:
- adenosin + ATP  AMP + ADP 6 ikatan fosfat bertenaga tinggi
- deoksi adenosin + ATP  dAMP + ADP glisin
DEOKSI-SITIDIN KINASE : glutamine
 Memfosforilasi nukleosida pirimidin dengan ATP:
metenil tetrahidrofolat
- sitidin + ATP  CMP + ADP
- deoksi sitidin + ATP  dCMP + ADP aspartat

1. Hati: tempat utama sintesis purin, nukleosida/tida purin  Regulator terpenting unt sintesa purin adalah
2. Otak: kadar PRPP-glutamil amido transferase rendah konsentrasi PRPP dlm sel yg tgt perbandingan
3. Eritrosit: tak dapat sintesis PRPP kecepatan sintesis dan pemakaian PRPP
2 & 3 perlu pasokan purin / nukleosida purin dari luar.

5
 08-Apr-21

REGULASI BIOSINTESIS PURIN Kontrol kecepatan sintesis Purin de novo

 Kecepatan sintesis PRPP tgt :

Adanya substrat (terut. Ribose-5P, sbb p.u. <
dp ATP)
Aktifitas PRPP sintetase, yg tgt kadar fosfat
intra sel, kadar ribonukleotida purin &
pirimidin yg dpt bertindak sbg regulator
allosteric.
 Kecepatan pemakaian PRPP tergantung :
Pemakaian dlm “salvage pathway” yg dapat
mem-fosforibosilasi hipoxantin & guanine
Sintesis purin de novo

Pengaturan konversi IMP terhadap Regulasi biosintesis Purin & Pirimidin

nukleotida Adenosin dan Guanosin

KATABOLISME PURIN : Lanjutan KATABOLISME PURIN :

 As. Urat dr metabolisme flora usus 
diabsorpsi  langs diekskresi
 18 – 20% as. Urat diubah jadi CO2 & amonia
 empedu  usus
 Na urat di filtrasi glomerulus & direabsorpsi
 sebag. disekresi tubulus proximalis, loop of
Henle & direabsorpsi lagi di tubuli distalis
 Ekskresi as. Urat manusia 400-600 mg/24 jam
1/3 melalui usus
2/3 melalui ginjal
 Hasil akhir katabolisme purin : asam urat
 > 99% as. urat manusia didpt dari katalisis
substrat oleh ensim purin nukleosida fosforilase
 Guanin & hipoxantin diubah menjadi as.urat oleh
ensim guanase & Xantin oksidase
 Xantin oksidase aktif di hati, usus halus & ginjal

6
 08-Apr-21

ASAM URAT DALAM DARAH

Kadar as. Urat dalam darah meningkat bila:
1. Produksi As Urat berlebihan
Pada diet tinggi purin (daging, kacang2an, ragi)
Sebab yg lain: mb nukleoprotein 
leukemia, anemia hemolitik kronis dll.
2. Sekresi as. Urat 
Gangguan fungsi ginjal
Obat diuretik, misal thiazid
Asidosis diabetikum
Kelaparan

Obat penurun kadar as. Urat KELAINAN PADA

dalam darah : METABOLISME PURIN
1. Allopurinol : dg menghambat kerja HIPERURIKEMIA dan GOUT
ensim xanthin oksidase  Btk as. urat tgt pH sekitar

 Pd pH fisiologis : sbg As.urat & MonoNa-Urat

2. Probenecid : dg me  ekskresi asam  pH < 5,75 : > sbg asam urat

Urat. (sangat tak larut air)
 pH = 5,75 : as.urat  Na-Urat

 pH > 5,75 : > sbg Na-Urat (pada 37 oC,

kelarutan di serum 7 mg/dl)

Lanjutan HIPERURIKEMIA dan GOUT Penyebab Hiperurikemia

 Ekskresi urat abnormal (gangguan ginjal)
 Urate pool digbrkan dari kadar Na-Urat dlm
serum. Bl kadar > kelarutan Na-urat, disbt : hiper  Overproduksi  ekskresi 
urikemia serum jenuh dg.as.urat & Na urat – Sekunder krn peny lain (psoriasis,
mengendap menumpuk didlm/sekitar sendi malignansi)
(disbt tophi)fagositosis kristal urat oleh leukosit
PMN reaksi radang akutdisbt Acute Gouty – Gangguan enzim :
arthritis. Keradangan kronis  merusak sendi.  Kelainan PRPP-sintetase
 Dlm air, kelarutan as.Urat 1/17 Na-Urat  Defisiensi HGPRT
 Air akan jenuh dg as.Urat bl kadarnya > 80 mg/dl  Defisiensi glukosa-6P-ase
 Urine alkalis  as.urat > mdh larut  cegah – Tidak diketahui
pengendapan as.Urat

7
 08-Apr-21

Lesch-Nyhan Syndrome Peny. Von Gierke

 Terjadi gangguan pd :
– Peningkatan PRPP intraseluler
– Defect HGPRT  Purine Salvage
Pathway terganggu.
 Gejala :
– Hiperurikemia (over produksi)
– Sering terjadi Uric-Acid Lithiasis
– Kadang terjadi sindroma self mutilation.
 PRPP ↑
 Hiperurikemia (terjadi over produksi)
 Defisiensi glukosa-6P
 Lactic acidosis kronis  nilai ambang
ginjal unt ekskresi as urat ↑  as. Urat ↑

Hipourikemia
 Ekskresi hipoxantin dan xantin ↑
 Produksi asam Urat & Na-urat ↓
 Dapat disebabkan defisiensi xantin
oksidase sebagai akibat:
– Gangguan genetik
– Kerusakan hati (berat)
 Ekskresi Xantin dan Hipoxantin menurun
karena defisiensi xantin oksidase.
BIOSINTESIS
NUKLEOTIDA PIRIMIDIN
Nukleotida pirimidin :
 Sif. kimia & fisiologis hpr sama dg.purin
 Inti > sederhana, sumber sama :
PRPP, CO2, glutamin & aspartat
 Bedanya pd pengikatan ribose fosfat :
Pirimidin : pada tahap lanjut
Purin : pada tahap awal

SINTESIS PIRIMIDIN

 Fungsi : Untuk membentuk nukleotida

pirimidin ( U, T, C) penyusun RNA /
DNA
 Lokasi : dimana-mana
 Persamaan :
Glutamin + CO2 + Asp + PRPP + bbrp
ATP  UTP + CTP

8
 08-Apr-21

KATABOLISME PIRIMIDIN
 Terutama dihati
 Hasil akhir berbagai zat > mdh larut air :
1. Beta alanin (dari : sitosin dan urasil)
2.(BAIB) beta amino isobutirat (dari timin)
BAIB :
 Hsl akhir katabolisme timin pd manusia & hwn
 Ekskresi  pd leukemia & iradiasi sinar X
 Ekskresi  25% pd keturunan Cina & Jepang
normal.
 Dpt diubah jadi metil malonat semi aldehida
as.propionat  as suksinat

Kelainan pd mb.pirimidin
 Hsl akhir katabolisme pirimidin :
CO2,
Ammonia
SELAMAT BELAJAR
Beta alanin
Propionat
Semua larut dlm.air  normal: tak masalah

 Penyakit genetik : terjadi orotic aciduria karena SEMOGA SUKSES
defisiensi ensim