I.

Judul
Stability Testing of Pharmaceutical Products
II. Volume dan Tahun
Volume 02 (03); halaman 129-138, tahun 2012
III. Penulis
Sanjay Bajaj, Dinesh Singla dan Neha Sakhuja
IV. Tujuan
Tujuan penelitian ini antara lain:
1. Untuk badan pengatur sebelum persetujuan produk baru.
2. Untuk menyediakan data jenis uji stabilitas tertentu.
3. Untuk melindungi reputasi pabrikan dengan memastikan bahwa produk akan
mempertahankan kesesuaian yang relevan secara fungsional selama di pasar.
V. Latar Belakang
Pengujian stabilitas disebut sebagai proses yang kompleks karena keterlibatan berbagai
faktor yang mempengaruhi stabilitas produk farmasi. Faktor-faktor ini termasuk stabilitas
bahan aktif; interaksi antara bahan aktif dan eksipien, proses pembuatan yang diikuti, jenis
bentuk sediaan, sistem wadah / penutup yang digunakan untuk pengemasan dan penerangan,
kondisi panas dan lembab yang dihadapi selama pengiriman, penyimpanan dan penanganan.
Selain itu, reaksi degradasi seperti oksidasi, reduksi, hidrolisis, atau rasemisasi, yang dapat
memainkan peran penting dalam stabilitas produk farmasi, juga bergantung pada kondisi
seperti konsentrasi reaktan, pH, radiasi, katalis, dll., Serta bahan bakunya. digunakan dan
lamanya waktu antara pembuatan dan penggunaan produk.
Stabilitas produk farmasi dapat didefinisikan sebagai kemampuan formulasi tertentu
dalam wadah / sistem penutup tertentu untuk tetap berada dalam spesifikasi fisik, kimia,
mikrobiologi, toksikologi, pelindung dan informasionalnya (Kommanaboyina dkk., 1999).
Dengan kata lain, sejauh mana suatu produk mempertahankan, dalam batas-batas yang
ditentukan, selama periode penyimpanan dan penggunaannya, sifat dan karakteristik yang
sama yang dimiliki pada saat pengemasannya. Pengujian stabilitas dengan demikian
mengevaluasi pengaruh faktor lingkungan pada kualitas bahan obat atau produk yang
diformulasikan yang digunakan untuk memprediksi umur simpannya, menentukan kondisi
penyimpanan yang tepat dan menyarankan instruksi pelabelan. Selain itu, data yang
 dihasilkan selama pengujian stabilitas merupakan persyaratan penting untuk persetujuan
regulasi dari setiap obat atau formulasi (Singh dkk., 2000).
Stabilitas suatu produk farmasi juga dapat terpengaruh karena adanya perubahan
mikrobiologis seperti pertumbuhan mikroorganisme pada produk non steril dan perubahan
efikasi pengawet (Matthews). dkk., 1999).
VI. Metode Penelitian
Pengujian obat dilakukan dengan menggunakan metode penunjuk stabilitas, yang ditetapkan
dengan melakukan uji stres pada obat di bawah kondisi dekomposisi paksa. Metode ini harus
divalidasi untuk spesifisitas, akurasi, presisi dan linieritas, dalam kisaran dimana obat
diharapkan turun selama studi stabilitas. Untuk pengujian produk degradasi, metode yang
divalidasi juga harus mencakup batas deteksi / kuantifikasi. Metode yang dilaporkan dalam
literatur harus digunakan setelah memastikan reproduktifitas dan melakukan validasi minimal,
katakanlah linearitas, jangkauan, dan lain-lain. Langkah-langkah yang dilakukan pada
penelitian ini sebagai berikut:
1. Melakukan pengujian stabilitas waktu nyata
2. Melakukan pengujian stabilitas yang dipercepat
3. Melakukan pengujian stabilitas sampel yang dipertahankan
4. Melakukan pengujian suhu siklik
VII. Hasil Penelitian
Menurut ICH Q1A dan hasil pedoman WHO dianggap out-of-trend (OOT) jika data
assay berbeda 5% dari data awal untuk batch sebelumnya, karena hasilnya sangat berbeda.
Jika hasil OOT dihasilkan, mekanisme formal untuk menyelidiki hasil ini diikuti dengan
ketat, seperti yang didefinisikan oleh Barr keputusan. Prosedur ini harus memiliki
kemampuan untuk mengevaluasi prosedur pengumpulan data dan, jika terjadi kesalahan,
mengidentifikasi akar penyebab kesalahan, yang mungkin menyebabkan perbedaan hasil.
Alasan yang mungkin untuk hal yang sama dapat berupa a) penyimpanan batch produk
yang berbeda di lokasi berbeda di dalam chamber, b) batch diproduksi pada waktu yang
berbeda dan dibebankan ke chamber di tempat mana pun yang tersedia. Meskipun suhu dan
kelembaban sama di semua titik di dalam ruang, kecepatan udara masih bervariasi di lokasi
yang berbeda, dan hal ini mengakibatkan pengambilan kelembaban yang berbeda oleh obat
higroskopis. Oleh karena itu disarankan bahwa ruang uji stabilitas harus dirancang
 sedemikian rupa sehingga kecepatan udara juga tetap konstan sebaik mungkin dalam ruang
uji.
Kualitas menurut desain adalah pendekatan sistematis untuk pengembangan produk
farmasi yang dimulai dengan tujuan yang telah ditentukan sebelumnya dan menekankan
pemahaman produk dan proses serta pengendalian proses, berdasarkan ilmu pengetahuan
yang baik dan manajemen risiko kualitas. Ini berarti merancang dan mengembangkan
formulasi dan proses manufaktur untuk memastikan kualitas yang telah ditentukan
sebelumnya. Dengan demikian, QbD membutuhkan pemahaman tentang bagaimana formulasi
dan variabel proses mempengaruhi kualitas produk.
Tren saat ini, terutama di antara perusahaan farmasi multinasional, adalah menentukan
kondisi pengujian stabilitas untuk pemasaran global. Untuk ini, perusahaan mengarahkan
protokol mereka pada satu set kondisi yang mencakup kondisi lingkungan yang ekstrim.
Perubahan spesifik untuk pengujian global termasuk peningkatan durasi periode pengujian
yang dipercepat dari 6 menjadi 12 bulan, dan pelaksanaan pengujian tambahan pada 50 ° C /
75% RH selama 3 bulan.
Konsep di balik perubahan ini adalah untuk menghindari pengulangan pengujian
stabilitas untuk wilayah lain dan penggunaan sumber daya yang efisien dan optimal karena
semua pengujian dilakukan di satu laboratorium. Selain itu, pengujian dengan kombinasi tiga
faktor lingkungan, yaitu, suhu, kelembapan, dan cahaya, telah dilaporkan menghasilkan efek
merusak yang lebih kuat pada bahan obat dan produk, daripada di bawah kondisi suhu dan
kelembapan saja.
VIII. Pembahasan
PEDOMAN PENGUJIAN KESTABILAN
Untuk memastikan bahwa molekul dan produk yang stabil secara optimal diproduksi,
didistribusikan, dan diberikan kepada pasien, otoritas pengawas di beberapa negara telah
membuat ketentuan dalam peraturan obat untuk penyerahan data stabilitas oleh produsen.
Tujuan dasarnya adalah untuk membawa keseragaman dalam pengujian dari pabrikan ke
pabrikan. Panduan ini mencakup masalah dasar yang terkait dengan stabilitas, persyaratan
data stabilitas untuk berkas aplikasi, dan langkah-langkah pelaksanaannya. Pedoman
semacam itu awalnya dikeluarkan pada 1980-an. Ini kemudian diselaraskan (diseragamkan)
dalam International Conference on Harmonization (ICH) untuk mengatasi hambatan dalam
memasarkan dan mendaftarkan produk di negara lain. ICH adalah konsorsium yang dibentuk
dengan masukan dari regulator dan industri dari komisi Eropa, Jepang dan Amerika Serikat

ZONA IKLIM UNTUK PENGUJIAN KESTABILAN

Untuk tujuan pengujian stabilitas, seluruh dunia telah dibagi menjadi empat zona (I - IV)
tergantung pada kondisi lingkungan yang kemungkinan besar akan dialami produk farmasi
selama penyimpanannya. Kondisi ini diturunkan berdasarkan rata-rata suhu tahunan dan data
kelembaban relatif di wilayah ini. Berdasarkan data ini, kondisi pengujian stabilitas jangka
panjang atau waktu nyata dan kondisi pengujian stabilitas yang dipercepat telah diturunkan.
Zona iklim standar untuk digunakan dalam studi stabilitas produk farmasi.

PROTOKOL UNTUK PENGUJIAN KESTABILAN

Protokol untuk pengujian stabilitas merupakan prasyarat untuk memulai pengujian
stabilitas dan harus berupa dokumen tertulis yang menjelaskan komponen kunci dari studi
stabilitas yang diatur dan terkontrol dengan baik. Karena kondisi pengujian didasarkan pada
stabilitas yang melekat pada senyawa, jenis bentuk sediaan dan sistem penutupan wadah yang
diusulkan, protokolnya bergantung pada jenis bahan obat atau produk.
Selain itu, protokol dapat bergantung pada apakah obat tersebut baru atau sudah ada di
pasaran. Protokol juga harus mencerminkan wilayah di mana produk diusulkan untuk
dipasarkan, misalnya jika produk direncanakan untuk digunakan di zona iklim I-III, IVa dan
IVb, program stabilitas harus mencakup semua zona tersebut. Protokol stabilitas yang
dirancang dengan baik harus berisi informasi berikut:
1. Batch
Secara umum, pemilihan batch harus merupakan sampel acak dari populasi batch pilot
atau produksi.
2. Wadah dan penutup
Pengujian dilakukan pada produk dalam wadah segera dan penutupan yang diusulkan
untuk pemasaran. Materi kemasan termasuk kemasan strip aluminium, kemasan
blister, kemasan Alu-Alu, botol HDPE, dll. Ini mungkin juga termasuk kemasan
sekunder, tetapi tidak untuk pengirim.
3. Orientasi penyimpanan wadah
 Orientasi ini membantu untuk menentukan apakah kontak antara produk obat atau
pelarut dan hasil penutupan dalam ekstraksi zat kimia dari komponen penutup atau
adsorpsi komponen produk ke dalam penutup wadah.
4. Titik waktu pengambilan sampel
Frekuensi pengujian harus sedemikian rupa sehingga cukup untuk menetapkan profil
stabilitas zat obat baru. Saat pengujian pada kondisi penyimpanan perantara diperlukan
sebagai akibat dari perubahan signifikan pada kondisi penyimpanan yang dipercepat,
disarankan minimal empat titik uji, termasuk titik waktu awal dan akhir, misalnya, 0,
6, 9, dan 12 bulan.
5. Rencana Pengambilan Sampel
Rencana pengambilan sampel untuk pengujian stabilitas melibatkan, perencanaan
jumlah sampel yang akan dimasukkan ke ruang stabilitas dan pengambilan sampel dari
batch yang diisi sehingga dapat mencakup seluruh penelitian.
6. Uji kondisi penyimpanan
Kondisi penyimpanan yang akan dipilih didasarkan pada zona iklim di mana produk
akan dipasarkan atau di mana produk tersebut diusulkan untuk diajukan untuk
persetujuan peraturan. Rekomendasi umum tentang kondisi penyimpanan telah
diberikan oleh ICH, CPMP dan WHO.
7. Parameter uji
Protokol uji stabilitas harus menentukan parameter uji yang akan digunakan untuk
evaluasi sampel stabilitas. Pengujian yang memantau kualitas, kemurnian, potensi, dan
identitas yang diharapkan dapat berubah setelah penyimpanan dipilih sebagai
pengujian stabilitas. Oleh karena itu penampilan, assay, produk degradasi, pengujian
mikrobiologi, disolusi, dan kelembaban merupakan pengujian standar yang dilakukan
pada sampel uji stabilitas.
8. Kriteria penerimaan
Semua metode analisis harus divalidasi sebelum memulai studi stabilitas. Demikian
pula, kriteria penerimaan untuk hasil analisis serta keberadaan produk degradasi juga
harus ditetapkan sebelumnya. Kriteria penerimaan untuk setiap pengujian dalam studi
stabilitas ditetapkan dalam bentuk batas numerik untuk hasil yang dinyatakan dalam
istilah kuantitatif misalnya pengambilan kelembaban, viskositas, ukuran partikel,
 pengujian, produk degradasi, dll. Dan lulus atau gagal untuk kualitatif. pengujian
misalnya, bau, warna, penampilan, retakan, pertumbuhan mikroba, dll. Kriteria
penerimaan ini juga harus mencakup batas atas individu dan total untuk produk
degradasi.
Ambang pelaporan pengotor didasarkan pada dosis yang dimaksudkan. Jika dosis
harian maksimum kurang dari atau sama dengan 1gm, batasnya adalah 0,1% dan jika
lebih besar dari 1, batasnya adalah 0,05%. Ambang batas identifikasi pengotor adalah
antara 1.0-0.1% untuk dosis harian maksimum yang berkisar antara 1mg dan 2gm
(Singh Jika dosis harian maksimum kurang dari atau sama dengan 1gm, batasnya
adalah 0,1% dan jika lebih besar dari 1, batasnya adalah 0,05%.

PERILAKU STUDI STABILITAS

Studi stabilitas dilakukan dengan menyimpan bahan obat atau produk dalam kemasan
akhir yang diusulkan (misalnya strip Aluminium, kemasan blister, kemasan Alu-Alu, wadah
HDPE, dll.), Atau wadah prototipe untuk obat curah, dalam jumlah yang cukup. di ruang
stabilitas yang diatur pada kondisi penyimpanan yang sesuai sesuai protokol. Untuk
meminimalkan efek variabilitas hari-ke-hari pada hasil, dua pendekatan berikut diikuti.
Sampel ditarik dalam ulangan. Salah satu sampel diuji dan yang lain disimpan pada suhu
yang cukup rendah untuk mencegah kehilangan obat lebih lanjut dan kemudian semua sampel
menjadi sasaran analisis pada hari yang sama di akhir penelitian (yaitu setelah penarikan
sampel terakhir). Pendekatan kedua adalah membekukan sampel awal hingga periode
kedaluwarsa dan mengujinya pada waktu yang tepat dengan menggunakannya sebagai standar
internal dalam pengujian.

PENYAJIAN DAN PENCATATAN DATA KESTABILAN

Data stabilitas dicatat dalam format yang terorganisir, komprehensif dan kumulatif. Tabel
data stabilitas merupakan sarana pelaporan hasil studi stabilitas dalam format yang ringkas
untuk kemudahan review dan interpretasi. Data dicatat dalam format tabel yang tepat dan
informasi yang mencakup semua dalam satu kelompok dicatat di satu tempat. Lembar serupa
disiapkan untuk setiap batch. Jika, tidak mungkin untuk mengumpulkan sampel tepat pada
waktu yang ditentukan (yaitu, 3, 6, 9, 12 bulan, dll.
 Data tersebut dapat dikelompokkan berdasarkan kondisi penyimpanan dan interval waktu
untuk menyajikan kestabilan sebagai fungsi waktu untuk setiap kondisi lingkungan yang
diteliti. Data dapat disajikan dalam beberapa tabel dengan memperhatikan agar dapat dengan
mudah diinterpretasikan. Selain itu, presentasi grafis dari data stabilitas versus waktu untuk
data pengujian dapat digunakan untuk menggambarkan tren dalam data dan mungkin berguna
untuk evaluasi data. Presentasi grafis dari data, bagaimanapun, tidak dapat menggantikan
presentasi tabel untuk pengarsipan peraturan. Hasil analisis statistik, jika sesuai dan analisis
pengotor juga harus dibahas.

SUHU KINETIK BERARTI

Suhu kinetik rata-rata adalah suhu tunggal yang dihitung di mana jumlah total degradasi
selama periode tertentu sama dengan jumlah degradasi individu yang akan terjadi pada
berbagai siklus suhu yang lebih tinggi dan lebih rendah. Ini adalah suhu penyimpanan
isotermal yang mensimulasikan efek non isotermal dari variasi suhu penyimpanan. MKT
memperhitungkan variasi suhu musiman dan harian selama setahun. Ini mengungkapkan
tekanan termal kumulatif yang dialami oleh produk pada suhu yang bervariasi selama
penyimpanan dan distribusi.
Konsep MKT diterapkan untuk memberikan jaminan bahwa kondisi penyimpanan yang
sebenarnya tidak akan mempengaruhi stabilitas dan umur simpan produk. Hal ini didasarkan
pada fakta bahwa konstanta laju degradasi bergantung pada suhu. Suhu ruangan terkontrol
yang dipertahankan secara termostatis ke lingkungan kerja biasa dari 20 ° C hingga 25 ° C
menghasilkan suhu kinetik rata-rata yang dihitung tidak lebih dari 25 ° C. Konsep ini
diterapkan pada apotek, rumah sakit, area distribusi dan penyimpanan serta kendaraan dan
gudang.
Temperatur kinetik rata-rata dihitung dengan dua metode yaitu metode USP dan metode
FDA. Dalam metode USP, MKT dihitung dari suhu penyimpanan rata-rata yang tercatat
selama periode 1 tahun dan rata-rata berjalan dihitung dari rata-rata suhu tinggi dan rendah
mingguan yang tercatat selama 52 minggu sebelumnya. Hal ini mengakibatkan masuknya 52
titik data dan dilakukan perhitungan dengan persamaan Hayne yang diturunkan dari
persamaan Arrhenius dan menghubungkan konstanta laju degradasi pada temperatur yang
berbeda dengan energi aktivasi.
 dimana MKT adalah suhu kinetik rata-rata; ∆ H adalah energi aktivasi, dalam kJ / mol; R
adalah konstanta gas universal, 83.144kJ / mol (5-240 kJ / mol); T 1 adalah rata-rata
aritmatika dari suhu tertinggi dan terendah yang tercatat selama periode waktu pertama (mis.,
yang pertama minggu); T 2 adalah rata-rata aritmatika dari suhu tertinggi dan terendah yang
tercatat selama periode waktu kedua (misalnya, minggu kedua); T n adalah rata-rata
aritmatika dari suhu tertinggi dan terendah yang tercatat selama n th jangka waktu (mis n th
minggu), n menjadi jumlah total suhu penyimpanan rata-rata yang tercatat selama periode
pengamatan tahunan; dan semua suhu T menjadi suhu absolut dalam derajat Kelvin (K).

TANGGAL BERAKHIR / HIDUP SHELF

Tanggal kedaluwarsa didefinisikan sebagai waktu hingga produk akan tetap stabil saat
disimpan dalam kondisi penyimpanan yang disarankan. Dengan demikian, tanggal
kedaluwarsa adalah tanggal di luar perkiraan bahwa produk mungkin tidak lagi dapat
digunakan. Jika produk tidak disimpan sesuai dengan petunjuk pabrikan, maka produk dapat
mengalami degradasi lebih cepat. Umur simpan adalah waktu di mana produk, jika disimpan
dengan benar sesuai petunjuk produsen, akan tetap layak untuk digunakan (> 90% dari label
klaim potensi).
1. Estimasi Umur Simpan
Umur simpan ditentukan dari data yang diperoleh dari studi penyimpanan jangka
panjang. Data pertama kali dilinearisasi dan uji kesesuaian diterapkan. Data
linierisasi kemudian dianalisis untuk melihat bahwa kemiringan dan titik potongnya
cocok. Untuk menentukan signifikansi perbedaan dalam kasus kemiringan atau titik
potong, uji statistik seperti uji-t harus diterapkan. Data yang tersedia hanya dalam
bentuk lima titik data yaitu 0, 3, 6, 9 dan 12 bulan, baik dikumpulkan dari tiga batch
atau dari tiga batch individu jika tidak sesuai untuk pooling.
Jika data tidak cocok untuk penggabungan, perkiraan stabilitas harus dibuat pada
kelompok terburuk. Umur simpan / tanggal kadaluwarsa ditentukan dari garis regresi
data lima poin ini berdasarkan perhitungan batas kepercayaan satu sisi 95%. Untuk
membaca tanggal kadaluwarsa, konsentrasi obat 90% dianggap sebagai batas
 spesifikasi terendah dan titik di mana garis ekstensi memotong garis batas
kepercayaan 95% diambil sebagai tanggal kedaluwarsa.
Sebagian besar produk farmasi hanya memiliki satu umur simpan. Namun, dalam
beberapa kasus, produk mungkin memiliki dua, misalnya produk protein beku-kering
(lyophilized) mungkin hanya memiliki 1 masa simpan, katakanlah 2 tahun, untuk
produk yang disimpan dalam kondisi kering dan 2 tahun. Umur simpan, katakanlah 2
hari, untuk produk bila telah disusun kembali dengan kendaraan yang sesuai dan siap
untuk injeksi.
2. Jangka waktu kesesuaian
Periode kesesuaian ditentukan dari perpotongan nilai parameter stabilitas terendah
(atau tertinggi) yang dapat diterima dan batas kepercayaan 95% dari garis regresi.
Umur simpan yang ditetapkan untuk suatu produk sama dengan, atau kurang dari,
periode kesesuaian dan biasanya merupakan angka yang mudah dibulatkan (misalnya
7 hari, 1 bulan, 1 tahun, 18 bulan, atau 2, 3, atau 5 tahun). misal kalau untuk 3
produk farmasi terpisah kita peroleh.

PENGUJIAN FOTOSTABILITAS
FDA AS pada tahun 1996 mengeluarkan pedoman ICH untuk industri dan menyatakan
bahwa “karakteristik intrinsik fotostabilitas dari zat dan produk obat baru harus dievaluasi
untuk menunjukkan bahwa, jika sesuai, paparan cahaya tidak menghasilkan perubahan yang
tidak dapat diterima”. Dalam pengujian fotostabilitas ini direkomendasikan untuk dilakukan
pada satu batch material, namun studi ini harus diulangi jika variasi dan perubahan tertentu
dilakukan pada produk (misalnya formulasi, pengemasan).
IX. Kesimpulan
Dapat disimpulkan bahwa Pengujian stabilitas sekarang menjadi komponen prosedural
kunci dalam program pengembangan farmasi untuk obat baru serta formulasi baru. Uji
stabilitas dilakukan agar kondisi penyimpanan dan umur simpan yang direkomendasikan
dapat dicantumkan pada label untuk memastikan bahwa obat tersebut aman dan efektif
sepanjang umur simpannya. Selama periode waktu tertentu dan dengan pengalaman dan
perhatian yang meningkat, persyaratan peraturan telah dibuat semakin ketat untuk mencapai
tujuan di atas dalam semua kondisi yang memungkinkan yang mungkin dialami produk
 selama masa simpannya. Oleh karena itu, uji stabilitas harus dilakukan dengan mengikuti
prinsip ilmiah yang tepat dan setelah memahami persyaratan peraturan saat ini dan sesuai
dengan zona iklim.
X. Penilaian Jurnal (Kelebihan)
1. Kerapihan dalam Penulisan 
2. Sesuai dengan kaidah penulisan ilmiah/jurnal
3. Mudah di pahami langkah-langkah dalam pengujian stabilitas produk farmasi disajikan
dengan lengkap, tepat, jelas dan beurut. Sehingga mudah dipahami bagi pembaca serta
semua informasi yang terangkum dalam jurnal ini, sudah benar-benar lengkap.
4. Memaparkan secara jelas dan lengkap mulai dari pendahuluan atau latar  belakang dari
permasalahan           
XI. Penilaian Jurnal (Kekurangan)
terdapat beberapa singkatan yang tidak diberi penjelasan dan juga rumus-rumus yang
dimasukkan tidak di berikan contoh langkah-langkah perhitungan yang runtut dan
jelas sehingga menyebabkan pembaca sulit untuk melakukan perhitungan yang benar.