Penyakit Ginjal Kronis

KONSEP UTAMA
1. Penyakit ginjal kronis (PGK) diklasifikasikan berdasarkan penyebab penyakit ginjal,
penilaian laju filtrasi glomerulus, dan luasnya proteinuria.
2. Komplikasi yang sering terjadi pada CKD lanjut termasuk perubahan keseimbangan natrium
dan air, hiperkalemia, asidosis metabolik, anemia, kelainan tulang dan mineral terkait CKD
(CKD-MBD), dan penyakit kardiovaskular.
3. Penurunan massa ginjal, perkembangan hipertensi glomerulus, dan proteinuria intratubular
adalah mekanisme kunci yang bertanggung jawab untuk progresi CKD.
4. Anemia CKD terutama disebabkan oleh defisiensi produksi eritropoietin endogen oleh ginjal
dengan defisiensi zat besi sebagai faktor penyebabnya.
5. CKD-MBD mencakup kelainan pada hormon paratiroid (PTH), kalsium, fosfor, produk
kalsium-fosfor, vitamin D, perombakan tulang, dan kalsifikasi jaringan lunak dan
berkontribusi pada kalsifikasi ekstravaskular.
6. Pedoman National Kidney Foundation Kidney Disease / Dialysis Outcome Quality Initiative
(NKF-KDOQI) dan Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) memberikan
informasi untuk membantu penyedia layanan kesehatan dalam keputusan klinis dan desain
terapi yang tepat untuk mengelola perkembangan CKD dan komplikasi terkait.
7. Pendidikan pasien memainkan peran penting dalam manajemen pasien dengan PGK dan
komplikasi terkait. Struktur tim multidisiplin adalah pendekatan rasional untuk memberikan
pendidikan ini dan secara efektif merancang dan menerapkan intervensi nonfarmakologis
dan farmakologis ekstensif yang diperlukan.
8. Penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEIS) dan penghambat reseptor angiotensin
(ARBS) adalah pengobatan farmakologis kunci untuk CKD karena efeknya pada
hemodinamik ginjal dan penurunan tekanan darah, yang membantu membatasi
perkembangan penyakit ginjal.
9. Penatalaksanaan anemia meliputi pemberian agen perangsang eritropoietik (ESAS) (epoetin
alfa, darbepoetin alfa) dan zat besi biasa. suplementasi (pemberian oral atau IV) untuk
menjaga hemoglobin dan mencegah kebutuhan transfusi darah. Ada bukti yang
 menunjukkan risiko kejadian kardiovaskular yang lebih tinggi ketika hemoglobin
ditargetkan lebih dari 11 g / dL (110 g / L; 6,83 mmol / L).
10. Penatalaksanaan CKD-MBD meliputi pembatasan fosfor makanan, agen pengikat fosfat,
suplementasi vitamin D, dan terapi kalsimetik.

Penyakit ginjal kronis (PGK) didefinisikan sebagai kelainan pada struktur atau fungsi ginjal,
terjadi selama 3 bulan atau lebih, dengan implikasi bagi kesehatan. Kelainan struktural meliputi
albuminuria lebih dari 30 mg / hari, adanya hematuria atau gips sel darah merah dalam urin
sedimen, elektrolit dan kelainan lain akibat kelainan tubular, kelainan yang dideteksi secara
histologi, kelainan struktur yang terdeteksi dengan pencitraan, atau riwayat transplantasi ginjal.
Kelainan fungsi ginjal biasanya ditunjukkan dengan penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR).
CKD diklasifikasikan berdasarkan penyebab penyakit ginjal, kategori GFR, dan tingkat
albuminuria berdasarkan rekomendasi baru dari pedoman Penyakit Ginjal: Meningkatkan Hasil
Global (KDIGO) untuk evaluasi dan pengelolaan CKD.1 Ini disebut sebagai stadium CGA
(penyebab, GFR, albuminuria). Tabel 29-1 dan 29-2 menguraikan kategori GFR dan
albuminuria. Tabel 29-1 juga menunjukkan terminologi stadium yang sesuai dengan Inisiatif
Kualitas Hasil Penyakit Ginjal (KDOQI) .2 Untuk tujuan bab ini, terminologi KDOQI untuk
stadium akan digunakan karena saat ini kebanyakan studi dan rekomendasi mengacu pada sistem
stadium KDOQI. Jika GFR tetap di bawah 15 mL / menit / 1,73 m2 (0,14 mL / s / m2) terapi
penggantian ginjal, baik dialisis (lihat Bab 30) atau transplantasi (lihat Bab 70), diindikasikan.
Pasien dengan CKD stadium 5 yang membutuhkan dialisis kronis atau transplantasi ginjal
dikatakan menderita penyakit ginjal stadium akhir (ESRD). Dalam bab ini, ESRD merujuk
secara khusus pada pasien yang menerima dialisis kronis dan transplantasi dan tercakup dalam
Bab 30 dan 70.

Tabel 29-1 GFR kategori

Tabel 29-2 Quantifi cation of Proteinuria by Different Methods

Prognosis CKD dapat bervariasi dan bergantung pada faktor-faktor berikut: (a) penyebab
penyakit ginjal; (b) GFR pada saat diagnosis; (c) derajat albuminuria; dan (d) adanya kondisi
komorbid lainnya. Pasien dengan salah satu dari berikut ini harus dirujuk ke nephrologist untuk
evaluasi dan manajemen kolaboratif: GFR kurang dari 30 mL / menit / 1,73 m2 (0,29 mL / s /
m2), albuminuria persisten dan signifikan, perkembangan CKD (misalnya, penurunan Kategori
GFR), adanya gips sel darah merah urin yang tidak dapat dijelaskan, CKD dan hipertensi
refrakter terhadap pengobatan (misalnya, ≥4 agen antihipertensi), kelainan kalium serum yang
persisten, nefrolitiasis berulang atau ekstensif, atau penyakit ginjal herediter.
Seringkali komplikasi CKD tidak dikenali atau tidak ditangani dengan tepat, dan bagi
banyak pasien hal ini berkontribusi pada morbiditas yang signifikan, mortalitas prematur, atau
prognosis yang buruk pada saat mencapai ESRD. Komplikasi yang sering terjadi pada CKD
lanjut termasuk perubahan keseimbangan natrium dan air, hiperkalemia, asidosis metabolik,
anemia, kelainan tulang dan mineral terkait CKD (CKD-MBD), dan penyakit kardiovaskular
(CVD). Bab ini mencakup patofisiologi dan pengobatan anemia dan CKD-MBD dengan
komplikasi lain yang dibahas secara singkat di akhir bab ini. Pembaca mengacu pada Bab 34,
36, dan 37 untuk pembahasan yang lebih rinci tentang natrium dan keseimbangan air,
hiperkalemia, dan asidosis metabolik. Tabel 29-3 mencantumkan komplikasi lain dari CKD
lanjut yang tidak tercakup secara rinci dalam bab ini.

Tabel 29-3 Komplikasi Lain Penyakit Ginjal Kronis

EPIDEMIOLOGI
Mengambil dari data National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES),
prevalensi CKD (tidak termasuk populasi ESRD) di Amerika Serikat diperkirakan
mempengaruhi lebih dari 25 juta orang, 13% dari populasi AS. CKD lebih mungkin terjadi di
individu berusia di atas 60 tahun dan penderita diabetes, hipertensi, dan CVD. Dalam Program
Evaluasi Dini Ginjal Yayasan Ginjal Nasional (KEEP), lebih dari 32.000 dari 124.041 peserta
(25%) menderita CKD. Laporan Sistem Data Ginjal Amerika Serikat (USRDS) tahun 2012
menunjukkan bahwa pada tahun 2010, tahun terakhir yang mengalami data tersedia, sekitar
114.083 kasus baru ESRD dilaporkan (insiden) dan jumlah individu dengan ESRD (prevalensi)
pada akhir tahun 2010 hanya lebih dari 593.086, termasuk 413.725 pasien yang menjalani
dialisis dan 179.361 dengan ginjal yang berfungsi setelah transplantasi. Tingkat kejadian ESRD
lebih tinggi di Afrika Amerika (3,4 kali lebih besar) dan penduduk asli Amerika (0,5 kali lebih
besar) dibandingkan dengan kulit putih dan 1,5 kali lebih besar di Hispanik daripada di non-
Hispanik. Pada pasien berusia 75 tahun ke atas, kejadian dan tingkat prevalensi telah meningkat
sejak tahun 2000 masing-masing sebesar 12% dan 44%. Total biaya Medicare untuk ESRD pada
tahun 2010 adalah sekitar $ 32,9 miliar, meningkat 8% dari tahun sebelumnya, yang mencapai
sekitar 6% dari total anggaran Medicare.
 Kematian pada populasi CKD adalah 59% lebih tinggi daripada pada pasien non-CKD
ketika disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, ras, komorbiditas, dan rawat inap sebelumnya.
Angka kematian pada populasi ESRD meningkat secara substansial seiring bertambahnya usia
dan jauh lebih besar daripada usia yang cocok individu dalam populasi umum untuk setiap
kelompok umur. Faktanya, pasien ESRD memiliki angka kematian 6 sampai 8 kali lebih tinggi
daripada individu dengan usia yang sama tanpa penyakit ginjal. Prediktor terkait kematian dan
rawat inap pada pasien hemodialisis termasuk penurunan albumin serum, peningkatan fosfor,
kadar hemoglobin rendah (Hb), penggunaan kateter untuk akses dialisis, dan adanya penyakit
penyerta, seperti diabetes dan CVD. Hubungan kematian dengan faktor-faktor ini menyoroti
kebutuhan untuk mengatasi komplikasi segera setelah terdeteksi, idealnya sebelum
pengembangan ESRD.
Prevalensi komplikasi sekunder pada stadium tertentu CKD sulit untuk dipastikan karena
keterbatasan data dan penggunaan berbagai definisi. Data dari studi KEEP yang menargetkan
populasi berisiko tinggi melaporkan bahwa anemia (didefinisikan sebagai Hb <13,5 g / dL [<135
g / L; <8,38 mmol / L] pada pria dan <12 g / dL [<120 g / L; <7,45 mmol / L] pada wanita)
ditemukan pada lebih dari 20% individu dengan CKD dengan prevalensi yang jauh lebih tinggi
(sekitar 60%) pada mereka dengan CKD stadium 4 atau 5. Empat puluh lima persen peserta
CKD KEEP dengan tingkat hormon paratiroid (PTH) yang tersedia memiliki nilai yang
meningkat. Evaluasi lain telah melaporkan peningkatan PTH (> 65 pg / mL, [> 65 ng / L;> 7
pmol / L]) pada 56% individu dengan GFR (eGFR) yang diperkirakan kurang dari 60 mL / menit
/ 1,73 m2.
Meskipun jumlah pasien dengan ESRD cukup banyak, namun diperkirakan pada tahun
2020 prevalensinya akan meningkat secara signifikan, dengan sebagian besar kasus disebabkan
oleh diabetes. CKD merupakan salah satu prioritas kesehatan masyarakat bagi bangsa dan
merupakan salah satu area fokus pencegahan dan promosi kesehatan pada Healthy People 2020.
Adapun tujuan CKD adalah sebagai berikut: (a) menurunkan proporsi penduduk AS dengan
CKD, (b) meningkatkan proporsi penderita PGK yang diketahui mengalami gangguan fungsi
ginjal, (c) meningkatkan proporsi penderita diabetes dan PGK yang mendapat evaluasi medis
yang direkomendasikan, (d) meningkatkan proporsi penderita diabetes dan PGK yang menerima
pengobatan yang direkomendasikan dengan penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI)
atau penghambat reseptor angiotensin II, (e) meningkatkan perawatan kardiovaskular pada orang
dengan CKD, (f) mengurangi angka kematian di antara orang dengan CKD, (g) mengurangi
tingkat kasus baru ESRD, (h) mengurangi gagal ginjal akibat diabetes, (i) meningkatkan
proporsi pasien PGK yang mendapat perawatan dari nefrolog setidaknya 12 bulan sebelum
dimulainya terapi penggantian ginjal, dan (j) mengurangi kematian pada orang dengan dengan
ESRD.

ETIOLOGI CKD
Faktor Kerentanan
Faktor kerentanan CKD meliputi usia lanjut, pendapatan atau pendidikan rendah, dan status ras /
etnis minoritas, serta berkurangnya massa ginjal, berat badan lahir rendah, riwayat CKD dalam
keluarga, inflamasi, dan dislipidemia. Meskipun sebagian besar faktor kerentanan ini adalah
tidak setuju dengan intervensi farmakologis atau gaya hidup, mereka berguna untuk
mengidentifikasi individu dengan risiko tinggi CKD.

Faktor Inisiasi
Faktor inisiasi adalah kondisi yang secara langsung mengakibatkan kerusakan ginjal dan dapat
dimodifikasi dengan terapi farmakologis. Diabetes mellitus terus menjadi penyebab utama CKD
dan akhirnya ESRD di Amerika Serikat dan Kanada, terhitung 45% dari kasus ESRD baru pada
tahun 2010. Hipertensi adalah penyebab utama kedua ESRD dan menyumbang sekitar 29% dari
kasus baru ESRD. ESRD.3 Glomerulonefritis, yang mencakup berbagai jenis lesi yang
disebabkan oleh penyakit imunologis, vaskular, dan idiopatik lainnya (lihat Bab 32), adalah
penyebab utama ketiga ESRD. Penyakit dan kondisi lain yang menyebabkan PGK adalah
penyakit ginjal polikistik, granulomatosis Wegener, penyakit vaskular, dan nefropati human
immunodeficiency virus (HIV).

Faktor perkembangan
Faktor risiko perkembangan adalah yang terkait dengan penurunan lebih lanjut dalam fungsi
ginjal. Ketekunan faktor inisiasi yang mendasari (mis., Diabetes mellitus, hipertensi,
glomerulonefritis) sendiri dapat berfungsi sebagai prediktor paling penting dari CKD progresif.
Faktor-faktor lain yang terkait dengan perkembangan termasuk yang mungkin sebagai
konsekuensi terhadap penyakit ginjal yang mendasarinya (mis., Hipertensi, proteinuria) atau
independen dari penyakit ginjal yang mendasarinya (mis., Obesitas).

Diabetes mellitus
Tanpa pengobatan, hampir 80% pasien dengan diabetes tipe 1 dan mikroalbuminuria akan
mengembangkan nefropati terbuka dan hampir 50% dari mereka dengan diabetes tipe 1,
nefropati, dan hipertensi akan mengembangkan CKD stadium 5 dalam 10 tahun. Sebaliknya,
hanya 20 % hingga 40% dari mereka dengan diabetes tipe 2 selama lebih dari 15 tahun akan
menunjukkan penyakit progresif. Evaluasi terbaru dari peserta dalam Diabetes Control and
Complications Trial (DCCT) dan studi Epidemiologi Intervensi dan Komplikasi Diabetes
(EDIC) menunjukkan perkiraan riwayat diabetes dengan CKD dapat meningkat, karena hanya
17% sampai 25% dari peserta diabetes tipe 1 mengembangkan diabetes dengan CKD setelah 30
tahun. Tidak jelas apakah insiden yang lebih rendah mewakili peningkatan dalam perawatan
secara keseluruhan atau hanya merupakan produk sampingan dari pendaftaran dalam studi ini.
Perkembangan diabetes dengan CKD kemungkinan besar memiliki beberapa faktor penentu
termasuk kontrol hipertensi dan glikemik dan oleh karena itu terjadi pada tingkat yang bervariasi.

Hipertensi
Hipertensi adalah penyebab CKD dan CKD. Pengobatan hipertensi dini dan pencapaian tekanan
darah target telah terbukti memperlambat laju perkembangan CKD. Pedoman KDIGO untuk
manajemen tekanan darah di CKD merekomendasikan tujuannya adalah untuk mengontrol
tekanan darah di semua tahap CKD terlepas dari penyebab yang mendasari.

Proteinuria
Pentingnya proteinuria dalam perkembangan PGK telah didokumentasikan dengan baik.
Proteinuria juga merupakan faktor risiko yang kuat untuk mortalitas dan morbiditas
kardiovaskular. Pada diabetes dengan PGK, tingkat ekskresi albumin yang lebih tinggi dari 30
mg per 24 jam sangat memprediksi perkembangan penyakit jantung koroner. perkembangan
CKD. Dalam studi Modifikasi Diet dalam Penyakit Ginjal (MDRD), tingkat dasar proteinuria
juga memprediksi perkembangan CKD pada penyakit ginjal nondiabetes. Peran bersama tekanan
darah dan proteinuria pada perkembangan CKD diselidiki di sebuah meta-analisis yang
membandingkan kemanjuran rejimen antihipertensi untuk pasien dengan penyakit ginjal
nondiabetes.

Merokok
Merokok dikaitkan dengan penurunan akut GFR dan peningkatan ekskresi albumin urin, denyut
jantung, dan tekanan darah, kemungkinan akibat paparan nikotin.21 Data juga menunjukkan
bahwa merokok dapat meningkatkan inisiasi dan perkembangan CKD pada pasien tipe 1 dan tipe
2 diabetes. "Tahun bungkus rokok" adalah faktor prediktif independen untuk perkembangan
CKD di antara subjek diabetes. Selain itu, merokok telah dikaitkan dengan diagnosis CKD pada
mereka dengan hipertensi, terutama di antara pasien berkulit hitam, dan dengan perkembangan
stadium 5 CKD. Merokok juga telah diidentifikasi sebagai faktor risiko perkembangan CKD
pada pasien dengan nefropati IgA, penyakit ginjal polikistik, dan lupus eritematosus sistemik.

Kegemukan
Data populasi dari Kaiser Permanente mengungkapkan peningkatan risiko CKD stadium 5 pada
subjek yang kelebihan berat badan dan obesitas. Risiko CKD stadium 5 secara langsung
berkaitan dengan besarnya obesitas dan tetap bahkan setelah penyesuaian untuk diabetes dan
hipertensi. Studi lain menunjukkan bahwa BMI ≥25 kg / m2 pada usia 20 tahun dikaitkan
dengan peningkatan risiko CKD tiga kali lipat dibandingkan dengan BMI yang lebih rendah dari
25 kg / m2. Obesitas (BMI ≥30 kg / m2) di antara pria dan obesitas morbid (BMI ≥35 kg / m2)
di antara wanita dikaitkan dengan peningkatan risiko tiga kali lipat hingga empat kali lipat.
Temuan ini telah didukung oleh hasil meta-analisis di mana kehadiran penyakit ginjal dikaitkan
dengan BMI yang lebih tinggi dan obesitas menyebabkan hilangnya fungsi ginjal yang lebih
progresif. Studi observasi juga menunjukkan obesitas menjadi faktor risiko independen untuk
timbulnya CKD. Data yang tersedia menunjukkan perlunya memasukkan penurunan berat badan
sebagai bagian dari pengobatan penyakit ginjal progresif.

PATOFISIOLOGI
Penyakit ginjal kronis
Perkembangan CKD menjadi ESRD terjadi selama bertahun-tahun hingga puluhan tahun
pada sebagian besar orang, dengan mekanisme kerusakan ginjal yang tepat bergantung pada
etiologi penyakit. Sebagaimana dibuktikan oleh berbagai faktor inisiasi dan perkembangan,
kerusakan ginjal dapat disebabkan oleh berbagai penyebab yang heterogen. Diabetes dengan
CKD ditandai dengan ekspansi mesangial glomerulus. Pada nefrosklerosis hipertensi, arteriol
ginjal mengalami hyalinosis arteriol sementara dengan penyakit ginjal polikistik kista ginjal
berkembang. Sementara kerusakan struktural awal bergantung pada penyakit primer yang
mempengaruhi ginjal, sebagian besar nefropati progresif berbagi jalur umum terakhir ke
kerusakan parenkim ginjal ireversibel dan ESRD (Gbr. 29-1). Elemen kunci dari jalur ini adalah
(a) hilangnya massa nefron, (b) hipertensi kapiler glomerulus, dan (c) proteinuria.

GAMBAR 29-1 Mekanisme yang diusulkan untuk perkembangan penyakit ginjal.

Paparan salah satu faktor risiko inisiasi dapat menyebabkan hilangnya massa nefron.
Hipertrofi nefron yang tersisa untuk mengkompensasi hilangnya massa nefron dan fungsi ginjal.
Awalnya, hipertrofi kompensasi ini mungkin bersifat adaptif; Namun, seiring waktu hal ini
dapat menyebabkan perkembangan hipertensi intraglomerular, kemungkinan dimediasi oleh
angiotensin II. Angiotensin II adalah vasokonstriktor kuat dari arteriol aferen dan eferen, tetapi
secara istimewa mempengaruhi arteriol eferen, yang menyebabkan peningkatan tekanan di dalam
kapiler glomerulus dan akibatnya fraksi filtrasi meningkat. Perkembangan hipertensi
intraglomerular biasanya berkorelasi dengan perkembangan hipertensi arteri sistemik. Tekanan
kapiler intraglomerular yang tinggi mengganggu fungsi selektif ukuran dari penghalang
permeabilitas glomerulus, mengakibatkan peningkatan ekskresi albumin dan proteinuria melalui
urin. Angiotensin II juga dapat memediasi perkembangan CKD melalui efek nonhemodinamik.
 Proteinuria sendiri dapat meningkatkan hilangnya nefron secara progresif sebagai akibat
dari kerusakan sel langsung. Protein yang disaring seperti albumin, transferin, faktor
komplemen, imunoglobulin, sitokin, dan angiotensin II bersifat toksik bagi sel tubulus ginjal.
Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa kehadiran protein ini di tubulus ginjal
menyebabkan peningkatan produksi sitokin inflamasi dan vasoaktif seperti endotelin dan
monosit chemoattractant protein-1 (MCP-1). Proteinuria juga terkait dengan aktivasi komponen
komplemen pada membran apikal tubulus proksimal. Bukti yang terkumpul sekarang
menunjukkan bahwa aktivasi komplemen intratubular mungkin merupakan mekanisme kunci
kerusakan pada nefropati proteinurik progresif. Peristiwa ini pada akhirnya menyebabkan
jaringan parut pada interstisium, hilangnya unit nefron struktural secara progresif, dan penurunan
GFR.

Anemia Penyakit Ginjal Kronis

Penyebab utama anemia pada pasien PGK adalah penurunan produksi eritropoietin,
hormon glikoprotein yang diperlukan untuk eritropoiesis (produksi sel darah merah), oleh
fibroblas interstisial di korteks ginjal di mana sekitar 90% produksi terjadi. Pada individu
dengan fungsi ginjal normal, konsentrasi plasma eritropoietin meningkat secara eksponensial
sebagai respons terhadap hipoksia; namun, respons ini hilang saat penyakit ginjal berlanjut ke
CKD stadium 3 dan seterusnya. Hasilnya adalah anemia normokromik (sel darah merah
berwarna normal), normositik (sel darah merah ukuran normal)
Kekurangan zat besi sering terjadi pada individu dengan stadium 5 CKD karena
penurunan penyerapan GI zat besi, peradangan, tes darah yang sering, kehilangan darah dari
hemodialisis, dan peningkatan kebutuhan zat besi dari terapi agen perangsang eritropoietik
(ESA), menjadikannya penyebab utama resistensi. menurut ESA. Suplementasi zat besi yang
sering diperlukan untuk mencegah dan memperbaiki defisiensi zat besi baik pada populasi ESRD
dan CKD. Hepcidin adalah hormon yang diproduksi oleh hati yang bertanggung jawab untuk
mengatur zat besi. Hormon ini secara langsung menghambat protein ferroportin yang
mengangkut besi keluar dari sel penyimpanan. Ketika simpanan zat besi tinggi, produksi
hepcidin meningkat untuk memblokir transfer zat besi dari enterosit ke plasma. Sebaliknya,
produksi hepcidin menurun saat simpanan zat besi menipis. Produksi hepcidin juga diinduksi
oleh peradangan atau infeksi. Akibatnya, peningkatan hepcidin dalam kondisi inflamasi dapat
menyebabkan sekuestrasi zat besi dan produksi sel darah merah yang tidak efektif (misalnya
eritropoiesis yang dibatasi zat besi). Fakta bahwa hepcidin memainkan peran seperti itu dalam
regulasi besi telah mendorong perkembangan antagonis hepcidin yang berpotensi mengubah
transpor besi. Saat ini belum ada agen yang tersedia secara komersial.
Faktor tambahan yang berkontribusi terhadap perkembangan anemia PGK adalah
penurunan masa hidup sel darah merah (dari normal 120 hari menjadi sekitar 60 hari pada
individu dengan stadium 5 CKD) dan kekurangan vitamin B12 dan folat. Skema proses produksi
sel darah merah ditunjukkan pada Gambar 29-2 yang mencakup faktor-faktor yang mengganggu
proses ini pada individu dengan PGK.

GAMBAR 29-2 Proses produksi sel darah merah (eritropoiesis) di sumsum tulang
membutuhkan eritropoietin dan zat besi. Proses ini terganggu karena faktor-faktor yang terjadi
pada CKD lanjut seperti akumulasi toksin uremik dan peradangan (ditunjukkan dalam persegi
panjang dan oval). (BFU-E, eritroid u nit pembentuk ledakan; CFU-E, unit pembentuk koloni
eritroid; RBC, sel darah merah.) (Dicetak ulang dari referensi 35. Hak Cipta © 2009, dengan izin
dari Elsevier.)
Anemia pada populasi CKD telah dikaitkan dengan penurunan kualitas hidup,
peningkatan rawat inap, dan CVD.37 ESA telah terbukti mengurangi morbiditas ini; Namun,
sekarang ada semakin banyak bukti bahwa pengobatan anemia untuk mencapai target Hb di atas
11 g / dL (110 g / L; 6,83 mmol / L) dapat menyebabkan peningkatan risiko kejadian
kardiovaskular dan kematian.38-41 Dengan demikian, pendekatan pengobatan telah bergeser ke
penggunaan ESA yang kurang agresif dan tujuan Hb yang lebih konservatif dalam populasi
CKD.
Gangguan Tulang dan Mineral Terkait CKD
Gangguan metabolisme mineral dan tulang sering terjadi pada populasi PGK dan
termasuk kelainan pada PTH, kalsium, fosfor, produk kalsium-fosfor (produk Ca × P), vitamin
D, dan perombakan tulang, serta kalsifikasi jaringan lunak. Secara historis, kelainan ini telah
dijelaskan sebagai karakteristik hiperparatiroidisme sekunder (sHPT) dan osteodistrofi ginjal
(ROD). Istilah CKD-MBD yang baru-baru ini diadopsi mencakup kelainan dalam metabolisme
mineral dan tulang serta kalsifikasi terkait.43
Patofisiologi CKD-MBD sangat kompleks (Gbr. 29-3). Homeostasis kalsium dan fosfor
dimediasi melalui efek PTH, bentuk prekursor vitamin D yang dikenal sebagai 25-
hidroksivitamin D (25OHD), vitamin D aktif atau 1,25-dihidroksivitamin D (kalsitriol), dan
faktor pertumbuhan fibroblast-23 (FGF) -23) pada tulang, saluran pencernaan, ginjal, dan
kelenjar paratiroid. Ketika fungsi ginjal menurun, terjadi penurunan eliminasi fosfor, yang
menyebabkan hiperfosfatemia dan penurunan timbal balik dalam konsentrasi kalsium serum.
Hipokalsemia adalah stimulus utama sekresi PTH oleh kelenjar paratiroid. Sekresi PTH ditekan
oleh interaksi kalsium terionisasi dengan reseptor penginderaan kalsium pada sel utama kelenjar
paratiroid. Hiperfosfatemia juga meningkatkan sintesis dan pelepasan PTH melalui efek
langsungnya pada kelenjar paratiroid dan produksi RNA kurir prepro-PTH.44 Dalam upaya
untuk menormalkan kalsium terionisasi, PTH menurunkan reabsorpsi fosfor dan meningkatkan
reabsorpsi kalsium oleh tubulus proksimal ginjal (pada paling tidak sampai GFR turun menjadi
kurang dari kira-kira 30 mL / menit / 1,73 m2 [0,29 mL / s / m2]) dan juga meningkatkan
mobilisasi kalsium dari tulang. Produksi FGF-23 di tulang juga meningkat dan faktor
pertumbuhan ini mendorong ekskresi fosfat oleh ginjal. Hasilnya adalah pengaturan ulang titik
setel homeostasis kalsium dan fosfor, setidaknya pada tahap awal CKD; namun, hal ini terjadi
dengan mengorbankan PTH yang meningkat ("hipotesis trade-off"). Dengan penyakit ginjal
lanjut, ginjal gagal merespons PTH atau FGF-23. Peningkatan PTH paling menonjol ketika GFR
kurang dari 60 mL / menit / 1,73 m2 (0,58 mL / s / m2) (stadium 3 CKD) dan memburuk saat
fungsi ginjal semakin menurun.
GAMBAR 29-3 Patofisiologi CKD-MBD.
(a Adaptasi ini hilang saat penyakit ginjal berkembang.)

Bentuk vitamin D yang paling aktif (1,25-dihidroksivitamin D3 atau kalsitriol)

meningkatkan penyerapan kalsium dan fosfor ke usus, yang membantu menormalkan kalsium
terionisasi. Kalsitriol juga bekerja langsung pada kelenjar paratiroid untuk menekan produksi
PTH. Enzim 1-α-hidroksilase bertanggung jawab atas hidroksilasi akhir dan konversi prekursor
vitamin D, 25OHD, menjadi bentuk aktif di ginjal. Saat penyakit ginjal berkembang, prosesnya
terganggu karena penurunan pengiriman 25OHD ke ginjal karena penurunan GFR dan hilangnya
aktivitas 1-α-hidroksilase. Kekurangan vitamin D menyebabkan berkurangnya kalsium usus dan
penyerapan fosfor dan memperburuk hiperparatiroidisme. Peningkatan FGF-23, yang
memfasilitasi ekskresi fosfor, juga mendorong defisiensi kalsitriol.45 Defisiensi kalsitriol
diamati pada semua tingkat GFR, tetapi lebih umum pada individu dengan CKD stadium 4 atau
5.46 Defisiensi pada 25OHD (kadar <30 ng / mL [<75 nmol / L]) juga umum pada individu
dengan CKD karena penurunan sintesis dermal vitamin D, penurunan paparan sinar matahari,
dan penurunan asupan vitamin D dan merupakan faktor yang berkontribusi terhadap
perkembangan hiperparatiroidisme.46
Kelainan CKD-MBD menyebabkan kelainan tulang dan konsekuensi terkait lainnya.
Laju produksi PTH yang tinggi secara terus menerus oleh kelenjar paratiroid memicu hiperplasia
paratiroid. Jaringan nodular menunjukkan potensi pertumbuhan yang lebih cepat dan tampaknya
terkait dengan lebih sedikit vitamin D dan reseptor penginderaan kalsium, yang mengakibatkan
resistensi terhadap efek terapi kalsium dan vitamin D. Kelainan tulang ditemukan hampir secara
universal pada pasien ESRD dan pada sebagian besar pasien mereka dengan stadium 3 sampai 5
CKD.43 Kelainan tulang termasuk osteitis fibrosa cystica (penyakit pergantian tulang tinggi),
osteomalasia (penyakit pergantian tulang rendah), dan penyakit tulang adinamik. Osteitis fibrosa
cystica paling umum dan ditandai dengan area fibrosis peritrabekular. Fibrosis sumsum tulang
dan penurunan eritropoiesis juga merupakan konsekuensi dari osteitis fibrosa cystica yang parah.
Osteomalacia secara historis dicatat pada pasien hemodialisis dengan toksisitas aluminium,
penemuan yang kurang umum saat ini karena penurunan penggunaan pengikat fosfat yang
mengandung aluminium dan perubahan dalam pemrosesan larutan dialisat untuk mengurangi
kandungan aluminium. Lesi adinamik ditandai dengan jumlah fibrosis atau jaringan osteoid
yang rendah dan tingkat pembentukan tulang yang rendah. Berbagai faktor risiko untuk
perkembangan penyakit tulang ini telah diidentifikasi: konsentrasi tinggi kalsium dialisat
bersama dengan pengikat fosfat yang mengandung kalsium dosis tinggi, manajemen agresif
dengan terapi vitamin D, diabetes, dan toksisitas aluminium.43 Gejala CKD-MBD adalah sering
tidak terbukti sampai setelah kerusakan tulang yang signifikan telah berkembang; akibatnya,
pencegahan menjadi kunci untuk meminimalkan konsekuensi komplikasi jangka panjang.
Ketika gejala seperti nyeri tulang dan patah tulang terjadi, penyakit ini tidak mudah diobati.
Morbiditas dan mortalitas pasien PGK meningkat pada individu dengan kadar PTH> 495
pg / mL (> 495 ng / L;> 53 pmol / L) .47 Peningkatan fosfor serum, bahkan dalam batas atas
kisaran normal, telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dan / atau
kematian (semua penyebab atau mortalitas kardiovaskular) pada pasien dengan stadium 3 sampai
5 CKD.48 Insiden kalsipilaksis (juga dikenal sebagai arteriolopati uremik kalsifikasi [CUA]),
yang mengacu pada kalsifikasi jaringan subkutan (SubQ), pada pasien dengan penyakit ginjal
lanjut telah meningkat selama dekade terakhir dan telah dikaitkan dengan CKD-MBD dan
peningkatan produk Ca × P, meskipun hubungan sebab dan akibat langsung belum ditetapkan.49
Asupan kalsium dari pengikat berbasis kalsium juga dapat berkontribusi pada kalsifikasi arteri
koroner (CAC) .43 Data ini menggarisbawahi kebutuhan untuk mempertimbangkan semua
konsekuensi dari peningkatan PTH, kalsium, dan fosfor, tidak hanya efeknya pada tulang.

PRESENTASI KLINIS
Stadium 4 atau 5 Penyakit Ginjal Kronis
Gejala
 Gejala uremik (kelelahan, kelemahan, sesak napas, kebingungan mental, mual dan muntah,
perdarahan, dan kehilangan nafsu makan), serta gatal, intoleransi dingin, penambahan berat
badan (dari akumulasi cairan), dan neuropati perifer sering terjadi pada pasien dengan
penyakit stadium 5.
Tanda-tanda
 Edema, perubahan haluaran urin (volume dan konsistensi), urin "berbusa" (indikasi
proteinuria), dan distensi abdomen.
Tes laboratorium
 Menurun: eGFR, bikarbonat (asidosis metabolik), Hb / hematokrit (Hct; anemia), indeks zat
besi (defisiensi zat besi), kadar vitamin D, albumin (malnutrisi), glukosa (dapat terjadi akibat
penurunan degradasi insulin dengan gangguan fungsi ginjal atau asupan oral yang buruk),
dan kalsium (pada tahap awal CKD).
 Peningkatan: kreatinin serum, cystatin C, nitrogen urea darah, kalium, fosfor, PTH, FGF-23,
ACR, PCR, tekanan darah (hipertensi adalah penyebab umum dan akibat CKD), glukosa
(diabetes yang tidak terkontrol adalah penyebab CKD ), lipoprotein dan trigliserida densitas
rendah, dan kalsium (dalam ESRD).
 Lain-lain: mungkin hemokult-positif jika perdarahan GI terjadi sekunder akibat uremia.
Tes Diagnostik Lainnya
 Kelainan sedimen urin (hematuria, sel darah merah dan sel darah putih, sel epitel tubulus
ginjal)
 Kelainan patologis yang menunjukkan penyakit glomerulus, vaskular, tubulointerstitial, atau
penyakit kistik dan kongenital
 Kelainan struktural seperti ginjal polikistik, massa ginjal, stenosis arteri ginjal, jaringan parut
kortikal akibat infark dan pielonefritis, atau ginjal kecil (umum pada CKD yang lebih parah)
yang terdeteksi oleh studi pencitraan (misalnya ultrasonografi, computed tomography,
pencitraan resonansi magnetik, angiografi

PRESENTASI KLINIS
Penyakit ginjal kronis
CKD seringkali asimtomatik, yang merupakan alasan mengapa banyak pasien tidak didiagnosis
dengan penyakit ini sampai mereka mencapai CKD stadium 5 dan berada pada atau mendekati
titik membutuhkan terapi penggantian ginjal. Masalah ini telah mendorong pelaporan otomatis
oleh laboratorium klinis dari eGFR seperti yang ditentukan oleh persamaan MDRD atau
persamaan Kolaborasi Epidemiologi Penyakit Ginjal Kronis (persamaan CKD-EPI) untuk tujuan
mengidentifikasi individu dengan CKD lebih awal (lihat eChap. 17). Dokter harus memahami
bagaimana menafsirkan eGFR dan nilai ekskresi albumin urin untuk menentukan stadium
individu dengan CKD secara tepat (Tabel 29-1 dan 29-2). eBab 17 memberikan pembahasan
rinci tentang metode yang tersedia untuk mendeteksi albumin dan protein urin.
Rasio albumin-kreatinin (ACR) direkomendasikan sebagai pengukuran yang disukai
untuk pengujian protein urin karena relatif terstandarisasi dan albumin adalah protein terpenting
yang hilang dalam urin pada sebagian besar pasien PGK.1 Beberapa data menunjukkan, Namun,
ACR adalah prediktor yang buruk untuk kehilangan protein total 24 jam dibandingkan dengan
rasio protein-ke-kreatinin (PCR) dan itu bukan prediktor yang lebih baik untuk hasil ginjal dan
mortalitas pada pasien dengan PGK.1 Oleh karena itu, mungkin ada alasan klinis bagi seorang
spesialis untuk menggunakan PCR daripada ACR untuk mengukur dan memantau tingkat
proteinuria yang signifikan (misalnya, pasien dengan gammopathies monoklonal). Untuk
pengukuran ACR dan PCR, sampel urin pagi hari lebih disukai karena paling baik berhubungan
dengan ekskresi protein 24 jam dan memiliki variabilitas intra-individu yang relatif rendah.
Sampel urin acak dapat diterima jika sampel urin pagi hari tidak tersedia. Kondisi yang dapat
meningkatkan ACR untuk sementara termasuk darah menstruasi, infeksi saluran kemih,
olahraga, dan kondisi yang meningkatkan permeabilitas vaskular (misalnya, sepsis).
Pengumpulan urin selama dua puluh empat jam untuk protein tetap menjadi acuan
standar, tetapi proses pengumpulan urin ini rentan terhadap kesalahan, terutama dalam
pengaturan rawat jalan atau pada pasien rawat inap yang tidak memiliki kateter urin.
Ketidakakuratan, seperti pengumpulan sampel urin yang terlewat selama periode 24 jam, dapat
berkontribusi untuk meremehkan proteinuria yang sebenarnya.
Temuan subjektif dan obyektif CKD yang mungkin ada pada individu bergantung pada tingkat
keparahan penyakit dan lebih mungkin diamati pada CKD stadium 4 atau 5. Kerusakan ginjal
memiliki konsekuensi yang merugikan bagi banyak sistem organ lainnya, terutama sekali pasien
mengembangkan ESRD. Anemia, CKD-MBD, malnutrisi, dan kelainan cairan dan elektrolit
menjadi lebih umum karena fungsi ginjal memburuk. Komplikasi sekunder bahkan dapat
dikenali sebelum membuat diagnosis CKD dan adanya komplikasi tersebut memerlukan
pemeriksaan lebih lanjut.
Karena pasien seringkali asimtomatik, CKD harus dicurigai pada individu dengan kondisi
seperti diabetes, hipertensi, kelainan genitourinari, dan penyakit autoimun. Selain itu, individu
dengan usia yang lebih tua dan mereka yang memiliki riwayat penyakit ginjal dalam keluarga
harus dipertimbangkan untuk skrining CKD. Studi skrining yang direkomendasikan termasuk
kreatinin serum dan penilaian GFR, urinalisis, dan / atau studi pencitraan ginjal. Peningkatan
kreatinin serum yang abnormal, yang mencerminkan penurunan GFR, atau adanya kelainan
pemeriksaan urin atau pencitraan adalah indikasi untuk evaluasi penuh CKD. Tingkat
kehilangan GFR dapat bervariasi pada CKD karena perbedaan dalam proses penyakit yang
mendasari dan luasnya kerusakan ginjal, daya tanggap pengobatan, dan kepatuhan terhadap
terapi.

PERTIMBANGAN DIAGNOSTIK UNTUK KOMPLIKASI SEKUNDER

Sebagai dua komplikasi CKD yang paling umum, anemia dan CKD-MBD harus didiagnosis di
awal perjalanan CKD.

Anemia Penyakit Ginjal Kronis

Tanda dan gejala anemia CKD meliputi kelelahan, sesak napas, intoleransi dingin, nyeri dada,
kesemutan pada ekstremitas, takikardia, sakit kepala, dan malaise umum. Terlepas dari
hubungan perkembangan LVH dengan memburuknya anemia, tidak ada studi prospektif yang
menunjukkan bahwa pengobatan dini dan agresif meningkatkan titik akhir kardiovaskular atau
mengurangi LVH pada populasi CKD. Peningkatan kualitas hidup telah diamati dengan
peningkatan Hb, tetapi peningkatan tersebut harus dipertimbangkan terhadap risiko yang
dilaporkan terkait dengan penggunaan ESA untuk mencapai tingkat Hb yang mendekati normal
pada populasi CKD.50
Karena individu dengan anemia CKD mungkin asimtomatik, evaluasi laboratorium
biasanya merupakan pendekatan awal untuk mendiagnosis anemia CKD. Menurut pedoman
KDOQI untuk manajemen anemia, Hb harus diukur pada semua individu dengan CKD tanpa
memandang stadium.51 KDIGO merekomendasikan pengukuran konsentrasi Hb setiap tahun
pada pasien PGK stadium 3, dua kali setahun pada stadium 4 hingga 5 pasien CKD, dan
setidaknya setiap 3 bulan pada pasien dialisis.42 Diagnosis anemia ditegakkan dan pemeriksaan
anemia lebih lanjut diperlukan bila Hb kurang dari 13 g / dL (130 g / L; 8,07 mmol / L) untuk
pria dewasa dan kurang dari 12 g / dL (120 g / L; 7,45 mmol / L) untuk wanita dewasa
menggunakan definisi KDIGO.42 Kekurangan zat besi adalah penyebab utama resistensi
terhadap pengobatan anemia dengan ESA; oleh karena itu, penilaian status zat besi perlu
dilakukan. Indeks besi saturasi transferin (TSat) dan serum feritin memberikan informasi
tentang besi yang segera tersedia untuk digunakan di sumsum tulang untuk produksi sel darah
merah (TSat) dan penyimpanan besi (serum ferritin). TSat dihitung sebagai berikut: (besi serum
/ TIBC) × 100, di mana TIBC adalah total kapasitas pengikatan besi. Jika nilai TSat dan serum
feritin di bawah ambang batas yang diinginkan (lihat bagian Perawatan nanti di bab ini),
suplementasi zat besi diperlukan.
Pemeriksaan tambahan harus dilakukan untuk mengevaluasi penyebab anemia lain
seperti kehilangan darah, kekurangan vitamin B12 atau folat, atau keadaan penyakit lain yang
berkontribusi pada anemia, termasuk infeksi virus human immunodeficiency dan keganasan.
Indeks sel darah merah (rata-rata volume korpuskuler, konsentrasi Hb korpuskular rata-rata),
jumlah sel darah putih, diferensial dan jumlah trombosit, dan jumlah retikulosit absolut juga
harus dinilai. Tes guaiac feses harus dilakukan untuk menyingkirkan perdarahan GI.
Pengukuran konsentrasi eritropoietin serum umumnya tidak berguna karena kadarnya mungkin
termasuk dalam apa yang dianggap kisaran "normal", tetapi relatif tidak mencukupi untuk tingkat
penurunan Hb.

Gangguan Tulang dan Mineral Terkait CKD

Pasien dengan CKD-MBD umumnya asimtomatik sampai manifestasi tulang seperti perombakan
tulang tinggi yang berkepanjangan berkembang atau pasien mengalami kalsifikasi. Kelainan
biokimia atau pencitraan biasanya mendahului manifestasi klinis. Kelainan biokimia CKD-
MBD yang harus dievaluasi pada pasien CKD stadium 3 meliputi fosfor serum, kalsium, produk
Ca × P, dan PTH. Frekuensi yang direkomendasikan untuk memantau kalsium, fosfor, dan PTH
dengan stadium CKD berdasarkan pedoman KDOQI dan KDIGO ditunjukkan pada Tabel 29-
4.43,52 Pedoman KDIGO juga merekomendasikan pemantauan alkali fosfatase spesifik tulang
setiap tahun pada pasien PGK stadium 4 dan 5. Frekuensi pemantauan parameter ini dapat
meningkat setelah diagnosis CKD-MDB dibuat, dan informasi lebih lanjut diperlukan untuk
menilai respons pasien terhadap pengobatan dan untuk memandu keputusan tentang perubahan
terapi.

Tabel 29-4. Frekuensi Pemantauan Kalsium, Fosfor, PTH, dan 25OHD yang
Direkomendasikan berdasarkan Tahapan CKD (Pedoman KDOQI dan KDIGO)

Selain pemantauan kelainan biokimia yang menentukan CKD-MBD, evaluasi arsitektur

tulang juga diperlukan dalam beberapa kasus. Tes standar emas untuk mendiagnosis manifestasi
tulang CKD-MBD adalah biopsi tulang untuk analisis histologis; namun, ini adalah tes invasif
yang tidak mudah dilakukan. Pedoman KDOQI dan KDIGO merekomendasikan biopsi tulang
hanya pada pasien yang etiologi gejalanya tidak jelas atau pada individu dengan kelainan
biokimia yang lebih unik.43,52 Ini termasuk pasien yang mengalami patah tulang yang tidak
dapat dijelaskan, hiperkalsemia persisten, dan kemungkinan toksisitas aluminium. Jika
konsentrasi aluminium meningkat (60 hingga 200 mcg / L [2,2 hingga 7,4 μmol / L]), uji
deferoksamin harus dilakukan. KDIGO juga menyarankan agar biopsi tulang dipertimbangkan
pada pasien PGK sebelum memulai pengobatan dengan bifosfonat karena penyakit tulang
adinamik merupakan kontraindikasi penggunaan agen ini. Temuan biopsi tulang dijelaskan
berdasarkan kecepatan pergantian, mineralisasi, dan volume. Pengujian kepadatan mineral
tulang umumnya tidak direkomendasikan pada pasien dengan CKD lanjut karena tes ini belum
terbukti memprediksi risiko patah tulang dan tidak menunjukkan jenis ROD.43
Kelainan metabolisme mineral sangat terkait dengan kalsifikasi vaskular dan jaringan
lunak, faktor risiko yang diketahui untuk kematian; Oleh karena itu, pengujian diagnostik untuk
kalsifikasi harus dipertimbangkan dalam evaluasi CKD-MBD. Electron-beam computed
tomography (EBCT) adalah metode noninvasif dan sensitif yang tersedia untuk mendeteksi
kalsifikasi kardiovaskular dan telah digunakan secara klinis dan dalam penelitian pada populasi
CKD. Metode lain yang dianjurkan termasuk radiografi abdomen lateral untuk mendeteksi
kalsifikasi vaskular dan ekokardiogram untuk mendeteksi kalsifikasi katup. KDIGO
menyarankan tes ini adalah alternatif yang masuk akal untuk EBCT berdasarkan kepekaan untuk
mendeteksi kalsifikasi dan biaya yang lebih rendah.

PENGOBATAN
Pendekatan Umum untuk Perawatan Pasien
Individu dengan CKD harus sering dievaluasi untuk menilai laju perkembangan CKD, untuk
mendiagnosis komplikasi sekunder dan kondisi komorbiditas, dan untuk menerima pengobatan
untuk komplikasi ini sebelum pengembangan ESRD. Secara historis, komplikasi umum anemia
dan CKD-MBD belum didiagnosis atau ditangani dengan tepat pada tahap awal PGK. Rujukan
yang terlambat ke nephrologist mungkin sebagian menyebabkan manajemen yang buruk ini;
Namun, bahkan dalam lingkungan klinis yang ideal seperti klinik nefrologi, komplikasi sekunder
ini mungkin tidak dikenali pada tahap awal PGK.
Manajemen CKD harus didasarkan pada pedoman konsensus terbaru dan praktik klinis
terbaik seperti yang dikembangkan oleh National Yayasan Ginjal Ginjal / Inisiatif Kualitas Hasil
Dialisis (NKF-KDOQI), KDigo, dan profesional terkait lainnya Dengan mengingat hal ini,
rekomendasi ini tidak boleh menggantikan penilaian klinis, tetapi harus memberikan dasar pada
keputusan pengobatan mana dapat dibuat dalam konteks bukti dan pendapat. Komplikasi
sekunder CKD yang ditujukan dalam pedoman KDOQI yang saat ini tersedia termasuk anemia
CKD, metabolisme tulang dan penyakit, CVD pada pasien dialisis, dislipidemias, hipertensi, dan
nutrisi. Pedoman praktik klinis KDIGO berkaitan dengan evaluasi dan manajemen alamat CKD
CKD, tekanan darah MBD, anemia, manajemen lipid, hepatitis C dalam CKD, dan
glomerulonefritis.
Manajemen CKD yang tepat secara ideal melibatkan pendekatan multidisiplin untuk
mengatasi intervensi nonfarmakologis dan farmakologis, pendidikan diet, dan masalah sosial /
keuangan. Tim khas dalam fasilitas dialisis rawat jalan meliputi dokter (ahli nefrologi), perawat,
ahli gizi, dan pekerja sosial sebagaimana diamanatkan oleh pemerintah AS. Di beberapa
pengaturan klinis apoteker juga merupakan anggota aktif dari tim perawatan. Pasien ESRD
diresepkan rata-rata 10 hingga 12 obat, yang meningkatkan potensi masalah terkait narkoba
(DRP) .3.3.53 apoteker yang terlibat dengan populasi CKD telah mengidentifikasi DRP (mis.,
Dosis atau indikasi yang tidak pantas untuk obat-obatan, Apoteker harus siap memberikan
manajemen terapi obat (MTM) untuk individu dengan CKD karena populasi ini menerima obat
dan perawatan di pengaturan masyarakat. Pedoman dosis obat berdasarkan tingkat fungsi ginjal
harus diikuti, dan riwayat pengobatan lengkap obat resep dan non-resep, serta subyek dan
suplemen gizi, harus diperoleh dan secara rutin diperbarui. Rekomendasi dari dosis obat pada
pasien dengan CKD juga tersedia dari konferensi KDIGO yang mengatasi topik ini.57 Langkah-
langkah yang tepat juga harus diambil untuk pasien rawat inap untuk mengurangi risiko
nefrotoksisitas dari agen radiokontrast dan antibiotik seperti AM Ringkasan rekomendasi
nonfarmakologis dan farmakologis yang berlaku untuk semua individu dengan CKD tercantum
dalam Tabdikenaliz

Hasil yang diinginkan

Tujuan keseluruhan terapi pada individu dengan CKD adalah untuk menunda atau mencegah
perkembangan penyakit, sehingga meminimalkan perkembangan atau keparahan komplikasi
terkait dan pada akhirnya membatasi perkembangan menjadi ESRD ketika hemodialisis, dialisis
peritoneal, atau transplantasi ginjal diperlukan. Setelah pasien didiagnosis dengan PGK,
penerapan terapi untuk mengatasi penyebab utama (misalnya diabetes, hipertensi, atau
glomerulonefritis) menjadi prioritas. Pasien yang mencapai CKD stadium 4 hampir pasti
mengalami perkembangan menjadi ESRD, dan dengan demikian pada suatu waktu dalam waktu
dekat akan memerlukan dialisis atau transplantasi untuk mempertahankan hidup. Selama stadium
4 CKD itulah perencanaan terapi penggantian ginjal (hemodialisis atau dialisis peritoneal) harus
dimulai, termasuk pendidikan pasien tentang modalitas dialisis dan pilihan untuk transplantasi
(lihat Bab 30 dan 70). Dengan ESRD, tujuan utamanya adalah mempertahankan kualitas hidup
yang baik dan mencegah hasil yang merugikan dengan menangani komplikasi CKD secara
agresif.
 Hasil yang Diinginkan
Tujuan keseluruhan terapi pada individu dengan CKD adalah untuk menunda
atau mencegah perkembangan penyakit, sehingga meminimalkan perkembangan atau
keparahan komplikasi terkait dan pada akhirnya membatasi perkembangan menjadi
ESRD ketika hemodialisis, dialisis peritoneal, atau transplantasi ginjal diperlukan.
Hasil yang diinginkan dari penatalaksanaan anemia adalah meningkatkan
kapasitas pembawa oksigen, meningkatkan kualitas hidup pasien, dan mengurangi
kebutuhan transfusi darah.
Tujuan keseluruhan dari manajemen CKD-MBD adalah untuk "menormalkan"
parameter biokimia dan mencegah konsekuensi yang merugikan, termasuk manifestasi
tulang, kalsifikasi kardiovaskular dan ekstravaskular, serta morbiditas dan mortalitas
yang terkait.

Terapi Nonfarmakologis
Diet Meta-analisis untuk menentukan efek restriksi protein pada progresi CKD hanya
menunjukkan manfaat yang relatif kecil dari restriksi protein diet.58-60 Batasan protein hingga
0.8 g / kg / hari direkomendasikan hanya pada pasien dengan eGFR kurang dari 30 mL /min/1.73
m2 dengan pemantauan yang tepat oleh ahli gizi untuk menghindari malnutrisi. Asupan natrium
yang tinggi dapat meningkatkan tekanan darah dan proteinuria, menumpulkan respons terhadap
blokade sistem renin-angiotensin, dan menyebabkan hiperfiltrasi glomerulus; Oleh karena itu,
disarankan untuk mengurangi asupan garam hingga kurang dari 2 g atau 90 mEq (mmol) per hari
natrium (sesuai dengan 5 g natrium klorida), terutama pada pasien dengan hipertensi atau
proteinuria.

Merokok Penghentian dan Latihan Penghentian merokok dianjurkan untuk memperlambat

perkembangan CKD dan untuk mengurangi risiko CVD.1 Dokter harus mendidik pasien
mengenai risiko dan menerapkan pilihan terapeutik yang tepat, baik nonfarmakologis dan
farmakologis, untuk berhenti merokok. Opsi-opsi ini dibahas lebih rinci di Bab 49. Orang dengan
PGK didorong untuk berolahraga setidaknya 30 menit lima kali seminggu dan mencapai berat
badan yang sehat untuk mempertahankan BMI 20 hingga 25 kg / m2.

Terapi Farmakologis
Diabetes dengan CKD Gambar 29-4 memberikan algoritma untuk penatalaksanaan diabetes
pada pasien PGK. ACEI dan / atau penghambat reseptor angiotensin (ARB) harus digunakan
sebagai terapi lini pertama jika ekskresi albumin urin atau tes yang setara (Tabel 29-2)> 30 mg /
24 jam. Dosis biasanya ditingkatkan sampai albuminuria berkurang 30% sampai 50% atau terjadi
efek samping seperti penurunan eGFR yang signifikan atau peningkatan kalium serum (Tabel
29-6).

(GAMBAR 29-4 Diabetes dengan algoritma CKD. Strategi skrining dan pengobatan
diabetes dengan PGK berdasarkan ekskresi albumin urin, tekanan darah target, dan eGFR.
(Data dari National Kidney Foundation. Pedoman praktik klinis KDOQI dan rekomendasi
praktik klinis untuk diabetes dan penyakit ginjal kronis. Am J Kidney Dis 2007; 49 (Suppl 2): S1
– S180; referensi 1.)

TABEL 29-6 ACEI dan ARB Drug Monitoring di CKD

 Bukti dari uji klinis telah mengkonfirmasi efek menguntungkan ACEI pada fungsi ginjal
untuk pasien diabetes, dan ACEI dan ARB tetap menjadi andalan terapi.61,62 Studi ini
menunjukkan manfaat ACEI pada individu dengan diabetes tipe 1 dan tipe 2 dengan diabetes.
berbagai tingkat kerusakan ginjal. Sebuah meta-analisis yang mengumpulkan beberapa studi
terkontrol acak kecil dan besar menunjukkan efek menguntungkan dari terapi ACEI pada
diabetes dengan CKD.63 Perkembangan menjadi proteinuria berkurang sebesar 65% untuk
pasien dengan diabetes mellitus dan mikroalbuminuria, dan kreatinin serum) berkurang 40%
untuk penderita diabetes dan non diabetes dengan makroalbuminuria.
ARB juga telah terbukti memperlambat perkembangan diabetes pada pasien CKD.64-66
Saat ini, ACEI dan ARB mengurangi laju perkembangan pada diabetes tipe 2, sedangkan hanya
ACEI yang telah dievaluasi secara memadai untuk pasien dengan diabetes tipe 1. Namun, dalam
praktiknya, agen ini digunakan secara bergantian. Bab 3 mencakup pembahasan menyeluruh
tentang dosis, titrasi dosis, pemantauan, dan efek samping ACEI dan ARB. Perawatan obat
alternatif untuk mengurangi proteinuria dibahas di bawah ini.
Gambar 29-4 memberikan target hemoglobin glikosilasi (HgbA1C) saat ini pada populasi
pasien ini. Namun, perlu dicatat bahwa pengukuran HgbA1C didasarkan pada asumsi rentang
hidup sel darah merah selama 90 hari. Pada CKD, rentang hidup sel darah merah menurun,
sehingga nilai HgbA1C mungkin salah rendah.1 HgbA1C harus diinterpretasikan bersama
dengan pembacaan glukosa darah pasien sebelum membuat penentuan pengendalian diabetes.
Penting juga untuk dicatat bahwa pasien dengan stadium 3 dan 4 CKD berisiko lebih tinggi
mengalami hipoglikemia karena ginjal memetabolisme insulin. Ketika GFR menurun, degradasi
insulin endogen atau injeksi menurun dan pasien mungkin memerlukan dosis hipoglikemik oral
atau injeksi yang dikurangi. Akibatnya, pasien dengan eGFR <30 mL / menit / 1,73 m2 harus
dididik tentang cara mengenali dan mengobati episode hipoglikemik. Penyesuaian dosis atau
penghindaran hipoglikemik yang dihilangkan melalui ginjal diperlukan. Tinjauan menyeluruh
tentang dosis, pemantauan, dan tujuan terapi untuk mengobati diabetes mellitus disajikan pada
Bab 57.

Hipertensi Gambar 29-5 memberikan algoritma untuk tujuan tekanan darah yang
direkomendasikan berdasarkan derajat albuminuria yang ada dan pilihan agen antihipertensi
untuk pasien PGK tanpa diabetes mellitus. Pedoman sebelumnya menyarankan target tekanan
darah kurang dari 130/80 mm Hg untuk semua pasien CKD. Sebuah meta-analisis dari 2.272
subjek dengan penyakit ginjal nondiabetes menyimpulkan bahwa tidak ada manfaat pada hasil
ginjal atau kardiovaskular atau kematian yang dicapai pada pasien yang dirawat dengan tekanan
darah tujuan 125 hingga 130/75 hingga 80 mm Hg dibandingkan dengan 140/90 mm Hg. 0,67
Subjek dengan proteinuria lebih dari 300 mg / hari mendapatkan keuntungan dari target tekanan
darah yang lebih rendah. Uji Coba Intervensi Tekanan Darah Sistolik (SPRINT) yang sedang
berlangsung dapat memberikan bukti yang diperlukan untuk menentukan apakah target tekanan
darah yang bahkan lebih rendah dari tekanan sistolik 120 mm Hg diinginkan pada pasien dengan
proteinuria kisaran nefrotik.68 Pedoman KDIGO merekomendasikan tekanan darah target ≤
140/90 mm Hg jika ekskresi albumin urin atau setara (Tabel 29-2) <30 mg / 24 jam.

(GAMBAR 29-5 Pengobatan hipertensi pada pasien penyakit ginjal kronis, ND-CKD
nondialisis tanpa diabetes mellitus. Strategi pengobatan hipertensi berdasarkan ekskresi
albumin urin dan tekanan darah target. (Data dari referensi 1.).

Pada pasien dengan ekskresi albumin urin> 30 mg / 24 jam atau setara (Tabel 29-2),
tekanan darah target adalah ≤130 / 80 mm Hg dan dianjurkan terapi lini pertama dengan ACEI
atau ARB.15 Jika gagal untuk mencapai tekanan darah target, maka diuretik thiazide dapat
menawarkan pengurangan tambahan proteinuria dalam kombinasi dengan ARB.69,70 Telah
banyak dikutip bahwa diuretik thiazide tidak efektif untuk kontrol tekanan darah ketika klirens
kreatinin kurang dari 30 mL / menit (0,5 mL / s), tetapi ada bukti terbatas untuk mendukung
pernyataan ini.71 Meskipun ekskresi garam dan air pada awalnya dapat menjelaskan efek
antihipertensi, penurunan tekanan darah jangka panjang tampaknya melibatkan vasodilatasi yang
tidak dipengaruhi oleh penurunan fungsi ginjal . Meskipun ada beberapa kontroversi, peralihan
ke loop diuretik harus dipertimbangkan pada pasien dengan stadium 4 atau 5 CKD dengan
kontrol tekanan darah yang tidak memadai saat menerima rejimen yang mencakup diuretik
tiazid. Pilihan agen antihipertensi tambahan harus didasarkan pada keadaan penyakit yang terjadi
bersamaan dan indikasi kuat lainnya seperti yang dibahas dalam Bab 3. Saat ini, tidak ada cukup
bukti untuk merekomendasikan kombinasi ACEI ditambah ARB untuk mencegah perkembangan
CKD.1 Pasien dan dokter harus menyadari bahwa menargetkan tekanan darah kurang dari
130/80 mm Hg akan membutuhkan tiga atau lebih obat.

Proteinuria Efek antiproteinuric dari ACEIs dan ARBs adalah efek kelas dan tidak spesifik
untuk satu agen.63,72 Untuk pasien dengan hipertensi, tujuan utamanya adalah untuk mencapai
target tekanan darah sedangkan tujuan sekunder adalah untuk mengontrol proteinuria. Untuk
pasien normotensi, dosis ACEI / ARB harus dititrasi untuk menurunkan derajat proteinuria.
Pasien dengan hipertensi dan proteinuria mungkin mengalami efek samping yang terkait dengan
penurunan tekanan darah, dan dosis obat harus dititrasi untuk mencapai pengurangan maksimum
proteinuria tanpa menurunkan tekanan darah ke tingkat yang terkait dengan efek samping
termasuk penurunan lebih lanjut dalam fungsi ginjal. Rekomendasi dosis khusus untuk ACEI dan
ARB belum ditetapkan; akibatnya, dosis terendah yang direkomendasikan harus dimulai untuk
pengelolaan hipertensi. Selain itu, seseorang perlu mempertimbangkan adanya penyakit lain
yang menyertai dan riwayat pengobatan sebelumnya, serta setiap efek samping yang ditunjukkan
dengan agen tertentu. Jika pasien menunjukkan efek samping seperti batuk dengan ACEI, beralih
ke ARB mungkin tepat.

Kontroversi Klinis…
Studi awal menunjukkan bahwa kombinasi ACEI dan ARB mungkin memiliki manfaat
tambahan; Namun, data terbaru menunjukkan bahwa kombinasi tersebut mungkin
terkait dengan insiden hasil yang merugikan yang lebih tinggi termasuk seringnya
hiperkalemia dan kebutuhan untuk dialisis akut. Pedoman CKD menyatakan bahwa
tidak ada cukup bukti untuk merekomendasikan kombinasi ini untuk mencegah
perkembangan CKD. Percobaan untuk mengevaluasi terapi kombinasi pada pasien
diabetes dan PGK sedang berlangsung dan akan memberikan informasi lebih lanjut
tentang topik ini.
 Kurangnya respon beberapa pasien terhadap terapi ACEI atau ARB mungkin disebabkan
oleh pelepasan aldosteron dalam blokade sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS). Terapi
kombinasi dengan ACEI dan ARB telah diselidiki berdasarkan alasan bahwa blokade aldosteron
lebih lanjut dapat meningkatkan hasil.73-75 Singkatnya, penelitian ini menunjukkan penurunan
proteinuria yang lebih besar, dengan beberapa penelitian menunjukkan kecenderungan
peningkatan kalium serum dan kreatinin serum. konsentrasi. Sayangnya, tidak satupun dari
penelitian ini memiliki durasi yang cukup untuk menentukan apakah penurunan proteinuria
berarti pelestarian fungsi ginjal. Studi ONTARGET menyuarakan keprihatinan dengan
penggunaan ACEI plus ARB. Penelitian ini mengacak 25.620 pasien dengan penyakit vaskuler
aterosklerotik atau diabetes dengan kerusakan organ akhir pada telmisartan, ramipril, atau
kombinasi kedua obat.76 Hasil gabungan dari dialisis, transplantasi ginjal, penggandaan
kreatinin serum, atau kematian terjadi lebih sering. pada pasien yang menerima pengobatan
kombinasi dibandingkan pada salah satu dari dua kelompok lain, meskipun tingkat albuminuria
lebih rendah dan perkembangan yang lebih rendah menjadi mikroalbuminuria atau
makroalbuminuria. Penemuan ini telah membuat beberapa orang menyarankan agar kombinasi
dari kedua agen ini; Namun, kritik penelitian berpendapat bahwa temuan ini tidak dapat
diekstrapolasi untuk individu dengan penyakit ginjal proteinurik karena hanya 4% dari pasien
dalam penelitian ini memiliki proteinuria yang jelas.77 Terapi kombinasi dengan ACEI dan ARB
kemungkinan memang memiliki peran untuk pasien dengan penyakit ginjal. diabetes dan CKD
dengan makroalbuminuria dan sedang dievaluasi lebih dekat dalam uji klinis multisenter acak
tersamar ganda yang sedang berlangsung dari pasien Administrasi Veteran (VA NEPHRON D).
Konsep pelepasan aldosteron telah mengarah pada pencarian metode lain untuk menekan
RAAS dalam upaya meningkatkan hasil ginjal. Sebuah tinjauan sistematis Cochrane meneliti
penambahan antagonis aldosteron (misalnya, spironolakton, eplerenon) ke ACEI, ARB, atau
ACEI plus ARB terutama pada pasien dengan diabetes dan CKD.79 Penurunan proteinuria yang
signifikan diamati; Namun, ada juga peningkatan yang signifikan pada risiko hiperkalemia
(risiko relatif [RR] 3,06, 95% CI 1,26 hingga 7,41). Saat ini, efek jangka panjang pada hasil
ginjal, mortalitas, dan keamanan tidak diketahui.
Aliskiren, penghambat renin langsung, telah terbukti mengurangi proteinuria bila
digunakan dalam kombinasi dengan ARB atau diuretik.80,81 Sementara manfaat jangka pendek
telah dibuktikan, ada kekhawatiran mengenai penggunaan aliskiren dalam kombinasi dengan
ACEI atau ARB. Uji coba ALTITUDE membandingkan plasebo atau aliskiren 300 mg / hari
yang ditambahkan ke ACEI atau ARB pada pasien diabetes yang mengalami peningkatan
albumin urin atau eGFR 30 hingga 60 mL / menit / 1,73 m2 dan membentuk CVD.82 Uji coba
ini dihentikan awal karena masalah keamanan yang termasuk peningkatan hiperkalemia dan
hipotensi pada kelompok kombinasi aliskiren tanpa manfaat pada hasil kardiovaskular dan ginjal
komposit primer. FDA kemudian mengeluarkan peringatan bahwa aliskiren dalam kombinasi
dengan ACEI atau ARB merupakan kontraindikasi pada pasien dengan diabetes dan bahwa
penggunaan aliskiren dengan ACEI atau ARB pada pasien dengan eGFR <60 mL / menit / 1,73
m2 harus dihindari.
Beberapa CCB menurunkan cedera glomerulus tanpa mengubah hemodinamik ginjal
secara negatif.84 Mekanisme yang didalilkan untuk penurunan cedera ginjal ini termasuk
penekanan hipertrofi glomerulus, penghambatan agregasi platelet, dan penurunan akumulasi
garam. Meskipun data mengenai CCB dihydropyridine tidak menunjukkan efek menguntungkan
selain yang dapat dikaitkan dengan penurunan tekanan darah, ada beberapa saran bahwa agen
nondihydropyridine (diltiazem dan verapamil) memiliki efek menguntungkan pada proteinuria,
meskipun tidak sedalam ACEI.85 Agen ini memiliki telah digunakan untuk mengurangi
proteinuria bila digunakan dalam kombinasi dengan ACEI atau ARB meskipun fakta bahwa
datanya terbatas untuk mendukung strategi ini. Secara umum, CCB nondihidropiridin digunakan
sebagai obat antiproteinur lini kedua bila ACEI atau ARB dikontraindikasikan atau tidak
ditoleransi. Ada juga uji coba untuk mendukung penggunaan CCB yang juga mempengaruhi
saluran kalsium tipe-T (misalnya, benidipine, klinidipine); namun, agen ini saat ini tidak tersedia
di Amerika Serikat. Penyakit ginjal yang menyebabkan glomerulonefritis berhubungan dengan
proteinuria yang signifikan. Tinjauan menyeluruh tentang jenis dan perawatan tambahan untuk
glomerulonefritis disediakan di Bab 32.

Farmakoterapi Personalisasi
Pembersihan semua ACEI (dengan pengecualian fosinopril) berkurang pada CKD; Oleh karena
itu, perlu untuk memulai terapi pada dosis awal yang lebih rendah dan selanjutnya dosis dititrasi
untuk mencapai efek terapeutik yang optimal seperti penurunan proteinuria dan penurunan
tekanan darah. Efek antiproteinurik ACEI / ARB tidak harus dicapai pada dosis yang sama
dengan efek antihipertensi. Oleh karena itu, terapi individualisasi diperlukan untuk pasien yang
telah mencapai tujuan tekanan darahnya namun membutuhkan pengurangan lebih lanjut dalam
ekskresi protein urin.

Evaluasi Hasil Terapi

Rencana pemantauan untuk terapi ACEI dan ARB pada populasi PGK diuraikan pada Tabel 29-6
dengan beberapa rekomendasi berdasarkan pedoman KDOQI tentang hipertensi pada PGK.87
Frekuensi pemeriksaan laboratorium dan urin berdasarkan stadium PGK dan derajat albuminuria
sebagaimana didefinisikan oleh KDIGO ditunjukkan pada Tabel 29-7. Pemantauan yang
diperlukan untuk pasien dengan hipertensi dan diabetes adalah sama pada populasi PGK seperti
pada populasi non-CKD, dan pembaca harus mengacu pada.

TABEL 29-7 Interval Pemantauan Pengukuran Hasil yang Direkomendasikan untuk

Pasien CKD1

Anemia Penyakit Ginjal Kronis

Hasil yang diinginkan
Hasil yang diinginkan dari penatalaksanaan anemia adalah meningkatkan kapasitas pembawa
oksigen, mengurangi tanda dan gejala anemia, meningkatkan kualitas hidup pasien, dan
menurunkan kebutuhan transfusi darah. Pencapaian tujuan ini membutuhkan kombinasi ESA dan
suplementasi zat besi untuk mempromosikan dan mempertahankan eritropoiesis. Hb adalah
parameter pemantauan yang disukai untuk produksi sel darah merah karena, tidak seperti Hct,
konsentrasinya tidak dipengaruhi oleh kondisi penyimpanan darah dan instrumentasi yang
digunakan untuk analisis. Tabel 29-8 mencantumkan indeks Hb dan besi untuk pasien CKD yang
tidak dialisis dan tergantung dialisis seperti yang disarankan oleh pedoman KDOQI dan KDIGO.
TABEL 29-8 Indeks Hb dan Zat Besi yang Disarankan pada Orang Dewasa dengan
Anemia Penyakit Ginjal Kronis: Pedoman KDOQI dan KDIGO

Target Hemoglobin dan Penggunaan ESA

Inisiasi terapi ESA harus dipertimbangkan pada semua pasien CKD ketika Hb antara 9 dan 10 g /
dL (90 dan 100 g / L; 5,59 dan 6,21 mmol / L) dan pada pasien nondialisis jika kriteria tambahan
berikut terpenuhi: (a ) tingkat penurunan Hb menunjukkan kemungkinan membutuhkan transfusi
sel darah merah dan (b) mengurangi risiko aloimunisasi dan / atau risiko terkait transfusi sel
darah merah adalah tujuannya. Menurut pelabelan untuk ESA yang tersedia, dosis ESA harus
dikurangi atau diinterupsi jika Hb di atas 10 g / dL (100 g / L; 6,21 mmol / L) pada pasien CKD
yang tidak menerima dialisis atau di atas 11 g / dL (110 g / L; 6,83 mmol / L) pada pasien yang
menerima dialisis. Ini berbeda dengan KDOQI dan rekomendasi KDIGO yang lebih baru. Pada
tanggal 1 November 2011, Pusat Layanan Medicare dan Medicaid (CMS) menghapus
persyaratan bahwa penyedia dialisis mempertahankan tingkat Hb di atas 10 g / dL (100 g / L;
6,21 mmol / L) karena tidak ada tingkat Hb yang lebih rendah yang terbukti aman untuk pasien
yang diobati dengan ESA.88 Perubahan ini berlaku pada tahun pembayaran 2013.
Kisaran target untuk Hb pada populasi PGK merupakan topik yang banyak
diperdebatkan. Studi observasi dan data USRDS telah menunjukkan penurunan rawat inap,
kematian yang lebih rendah, dan peningkatan kualitas hidup dengan kadar Hb di atas 11 g / dL
(110 g / L; 6.83 mmol / L) .89,90 Sementara data ini mendukung Hb yang lebih tinggi,
menargetkan Kadar Hb di atas 13 g / dL (130 g / L; 8.07 mmol / L) dengan terapi ESA telah
menghasilkan peningkatan risiko mortalitas dan kejadian kardiovaskular dibandingkan dengan
pasien yang dipertahankan dalam dosis 11 hingga 12 g / dL (110 hingga 120 g / L). ; Kisaran
6,83 hingga 7,45 mmol / L). Kesimpulan ini didasarkan pada uji klinis (uji CHOIR dan
CREATE) yang mencakup individu dengan CKD tahap awal dan dari data sebelumnya yang
dilaporkan dalam populasi hemodialisis (Uji Coba Jantung Hematokrit Normal [NHCT]). 38-41
Ringkasan uji coba kunci ini ditampilkan pada Tabel 29-9. Peningkatan risiko semua penyebab
kematian dengan pengobatan ESA juga dilaporkan dalam meta-analisis dari sembilan uji coba
terkontrol secara acak yang mencakup lebih dari 5.100 pasien CKD yang diobati dengan target
Hb dalam kisaran 12 hingga 16 g / dL (120 hingga 160 g / L; 7,45 sampai 9,93 mmol / L) .91
Ada juga risiko yang lebih tinggi dari trombosis akses dialisis dan tekanan darah yang tidak
terkontrol pada kelompok Hb yang lebih tinggi. Analisis selanjutnya dari uji coba CHOIR juga
menunjukkan hubungan antara menargetkan Hb yang lebih tinggi dan peningkatan laju
perkembangan CKD.

TABEL 29-9 Percobaan Mengevaluasi ESA dan Target Hb / Hct

Hasil dari Percobaan untuk Mengurangi Kejadian Kardiovaskular dengan Terapi Aranesp
(TREAT) (Tabel 29-9) juga gagal mendukung Hb yang lebih tinggi.93 Terlepas dari hubungan
antara anemia dan penurunan rawat inap dan kejadian kardiovaskular yang mendorong banyak
orang untuk mengharapkan hasil yang positif dari ini. studi, individu yang diobati dengan target
Hb yang lebih tinggi tidak mengalami penurunan pada titik akhir primer. Selain itu, ada juga
peningkatan hampir dua kali lipat dalam risiko stroke (5% pada kelompok pengobatan vs 2,6%
pada kelompok plasebo), sebuah temuan yang tidak terkait dengan karakteristik dasar pasien atau
faktor risiko potensial lainnya. Pasien dengan riwayat kanker pada kelompok Hb yang lebih
tinggi juga memiliki risiko kematian yang lebih tinggi, sebuah temuan yang memerlukan
penyelidikan tambahan.

Kontroversi Klinis…
Risiko kematian dan kejadian kardiovaskular yang lebih tinggi pada pasien PGK yang
dirawat untuk mencapai Hb yang lebih tinggi dengan ESA telah menyebabkan
pembaruan target untuk Hb. Ada perbedaan, bagaimanapun, dalam pelabelan yang
disetujui FDA untuk ESA dan pedoman KDIGO dan KDOQI dalam hal kapan harus
memulai terapi dan target Hb. Ada juga praktisi yang menganjurkan bahwa untuk pasien
tanpa faktor risiko kardiovaskular tertentu (misalnya, aterosklerosis), Hb 11 hingga 12 g
/ dL (120 hingga 130 g / L) atau lebih besar yang dicapai dengan ESA dosis rendah
adalah wajar. Penyedia layanan kesehatan harus mempertimbangkan risiko dan manfaat
penggunaan ESA pada pasien individu dan mempertimbangkan struktur penggantian
untuk ESA dan zat besi dalam lingkungan praktik saat membuat keputusan tentang
manajemen anemia.
Hubungan hasil yang buruk dengan dosis ESA yang digunakan dalam penelitian tersebut
telah menimbulkan kekhawatiran. Analisis selanjutnya dari studi CHOIR menunjukkan bahwa
penggunaan ESA dosis tinggi dikaitkan dengan risiko kematian yang lebih besar.95 Orang-orang
yang mampu mencapai target Hb dalam studi CHOIR tidak memiliki hasil yang lebih buruk.
Analisis lebih lanjut dari data NHCT juga menunjukkan penurunan mortalitas sebesar 60% pada
individu yang menanggapi terapi epoetin dibandingkan dengan yang tidak menanggapi.96
Temuan tersebut telah mengarah pada diskusi tentang apakah hiporesponsif terhadap ESA
karena kondisi lain seperti peradangan dapat menjelaskan lebih tinggi. tingkat acara dalam
kelompok individu ini. Hasil kardiovaskular negatif secara keseluruhan yang diamati dengan
target Hb yang lebih tinggi dalam uji coba acak telah mendorong banyak diskusi tentang
penyebab potensial, termasuk tidak hanya dosis ESA dan target Hb tetapi juga tingkat kenaikan
Hb dan variabilitas Hb dari waktu ke waktu (misalnya, derajat fluktuasi dalam Hb).
Sejak uji coba CHOIR dan CREATE pada tahun 2006 dan evaluasi laporan selanjutnya
yang mempertanyakan keamanan ESA, ada beberapa nasihat FDA dan perubahan yang
dilakukan pada pelabelan produk ESA untuk penggunaan ESA yang lebih konservatif. Yang
terbaru terjadi pada bulan Juni 2011 ketika FDA memberi tahu profesional perawatan kesehatan
tentang rekomendasi yang dimodifikasi.98 Produsen ESA merevisi tindakan pencegahan,
peringatan kotak hitam, dan bagian dosis pelabelan produk ESA. Pelabelan untuk semua ESA
memperingatkan bahwa pemberian dosis ESA untuk menargetkan tingkat Hb yang lebih besar
dari 11 g / dL (110 g / L; 6,83 mmol / L) untuk pasien CKD meningkatkan risiko kematian,
reaksi kardiovaskular yang serius, dan stroke. 99-102 Praktisi disarankan untuk
mempertimbangkan ESA pada pasien dengan CKD hanya jika Hb di bawah 10 g / dL (100 g / L;
6.21 mmol / L) dan untuk terapi individual untuk menggunakan dosis ESA terendah yang
diperlukan untuk mengurangi kebutuhan transfusi sel darah merah .
Sebagai catatan, rekomendasi dalam pelabelan produk yang direvisi berbeda dari target
11 hingga 12 g / dL (110 hingga 120 g / L; 6,83 hingga 7,45 mmol / L) yang direkomendasikan
dalam pedoman KDOQI untuk pengelolaan anemia CKD dan dari sebelumnya. pelabelan yang
merekomendasikan target 10 hingga 12 g / dL (100 hingga 120 g / L; 6,21 hingga 7,45 mmol / L)
pada pasien yang diobati dengan ESA dengan CKD. 103 pedoman anemia KDIGO dari tahun
2012 ditunjukkan pada Tabel 29-8. Penting untuk diperhatikan bahwa dalam membuat
rekomendasi mengenai target Hb yang tercantum pada Tabel 29-8, panel ahli KDIGO
menganggap kualitas bukti rendah atau sangat rendah. Dokter harus selalu memperhitungkan
tren Hb saat menyesuaikan dosis ESA. Sebelum membuat keputusan pengobatan, pemberi resep
harus mempertimbangkan risiko penggunaan ESA dan nilai Hb yang lebih tinggi terhadap
manfaat transfusi darah yang lebih sedikit dan memastikan bahwa pasien memahami risiko dan
manfaat ini.

Status Besi
Suplementasi zat besi dibutuhkan oleh sebagian besar pasien PGK yang menerima ESA karena
peningkatan kebutuhan zat besi yang dihasilkan dari stimulasi produksi sel darah merah. Saat
CKD memburuk, penurunan progresif Hb meskipun terapi ESA dapat diamati. Indeks zat besi
yang harus dipantau termasuk TSat, indikator zat besi yang segera tersedia untuk dikirim ke
sumsum tulang, dan serum ferritin, ukuran tidak langsung dari penyimpanan zat besi. Kandungan
hemoglobin dalam retikulosit (CHr) juga direkomendasikan sebagai parameter untuk menilai
status zat besi pada pasien hemodialisis, meskipun tidak umum digunakan dalam praktek klinis.
Transferin adalah protein pembawa zat besi dan, sebagai protein, dapat dipengaruhi oleh status
gizi. Serum ferritin adalah reaktan fase akut, yang berarti dapat meningkat dalam kondisi
inflamasi tertentu dan memberikan indikasi yang salah tentang penyimpanan zat besi. Versi
sebelumnya dari pedoman anemia KDOQI merekomendasikan tingkat atas TSat 50% (0,50) dan
serum feritin 800 ng / mL (800 mcg / L; 1.800 pmol / L) untuk mengurangi risiko kelebihan zat
besi. Tidak ada level atas untuk indeks besi ini yang telah ditetapkan dalam rekomendasi saat ini;
Namun, pedoman menyatakan bahwa tidak ada cukup bukti untuk merekomendasikan pemberian
rutin zat besi IV jika kadar feritin serum pasien lebih dari 500 ng / mL (500 mcg / L; 1.100 pmol
/ L) .51 Pedoman KDIGO tidak menyarankan zat besi yang ketat indeks, tetapi
merekomendasikan bahwa suplementasi zat besi diberikan jika TSat ≤30% (≤0.30) dan serum
feritin ≤500 ng / mL (≤500 mcg / L; ≤1.100 pmol / L) jika tujuannya adalah untuk meningkatkan
Hb atau menurunkan dosis ESA (Tabel 29-8) .42 Karena feritin adalah reaktan fase akut,
keputusan apakah akan memberikan zat besi IV dalam kondisi peningkatan feritin harus
didasarkan pada parameter obyektif seperti TSat dan Hb sebagai tambahan kondisi klinis pasien
(misalnya infeksi, peradangan).
Suplementasi zat besi diperlukan untuk defisiensi zat besi absolut, ketika simpanan zat
besi di seluruh tubuh rendah, tetapi mungkin juga diperlukan pada individu dengan defisiensi zat
besi fungsional. Pada kondisi terakhir, individu dengan anemia mungkin memiliki TSat yang
rendah, tetapi serum feritin berada pada atau di atas tujuan. Dalam situasi ini, penyimpanan besi
gagal melepaskan zat besi dengan cukup cepat untuk memenuhi permintaan eritropoiesis. Telah
terbukti bahwa pasien hemodialisis anemia dengan TSat kurang dari 25% (0,25) dan serum
feritin antara 200 dan 1.200 ng / mL (200 dan 1.200 mcg / L; 450 dan 2.700 pmol / L) memiliki
respons yang lebih baik terhadap ESA ketika mereka juga menerima 1 gram zat besi IV.

Terapi Nonfarmakologis
Terapi nonfarmakologis untuk anemia CKD termasuk menjaga asupan zat besi serta folat dan
B12 yang memadai. Pasien hemodialisis atau dialisis peritoneal harus secara rutin diberikan
vitamin yang larut dalam air (vitamin B, C, dan asam folat) karena vitamin ini sering habis
dengan terapi dialisis. Jumlah zat besi yang relatif kecil, sekitar 1 hingga 2 mg (atau sekitar
10%), diserap setiap hari, terutama di duodenum. Meskipun ada beberapa perdebatan mengenai
apakah absorpsi GI zat besi berubah secara signifikan pada pasien dengan CKD berat, jelas
bahwa asupan oral dari sumber makanan saja tidak cukup untuk memenuhi peningkatan
kebutuhan zat besi dari permulaan terapi ESA.

Terapi Farmakologis
Terapi farmakologis untuk anemia CKD didasarkan pada dasar terapi ESA untuk memperbaiki
defisiensi eritropoietin dan suplementasi zat besi untuk memperbaiki dan mencegah defisiensi
besi yang disebabkan oleh kehilangan darah yang terus-menerus dan peningkatan kebutuhan zat
besi yang terkait dengan permulaan terapi eritropoietik. Suplementasi zat besi adalah terapi lini
pertama untuk anemia CKD jika defisiensi zat besi didiagnosis, dan untuk beberapa pasien target
Hb dapat dicapai tanpa terapi ESA bersamaan. Namun, bagi kebanyakan individu dengan C

Suplementasi Zat Besi

Suplemen zat besi menyediakan zat besi unsur yang diperlukan untuk produksi Hb dan
penggabungan selanjutnya dalam sel darah merah, hasil bersihnya adalah peningkatan
pengangkutan oksigen ke jaringan.

Pilihan Terapi
Pilihan untuk suplementasi zat besi termasuk terapi oral dan IV. Sediaan besi oral termasuk
garam besi (sulfat besi, fumarat besi, dan glukonat besi), kompleks besi polisakarida, dan
formulasi polipeptida besi heme. Banyak produk nonprescription tersedia dan berbeda dalam
kandungan unsur besi. Sekitar 10% zat besi yang diberikan secara oral diserap di duodenum dan
jejunum bagian atas. Penyerapan zat besi diturunkan oleh makanan dan achlorhydria. Bentuk
heme dari besi oral mengikat reseptor yang berbeda di saluran GI dibandingkan besi nonheme,
diserap lebih luas, dan dapat ditoleransi dengan lebih baik.105 Beberapa formulasi besi oral juga
termasuk asam askorbat untuk meningkatkan penyerapan zat besi. Konsentrasi besi serum dan
area di bawah kurva tidak berguna untuk menilai kemanjuran karena regulasi kompleks serapan
besi oleh eritrosit dan penggabungan sebagai simpanan besi setelah pemberian.
Sediaan zat besi IV adalah koloid yang terdiri dari inti yang mengandung zat besi yang
dikelilingi oleh cangkang karbohidrat untuk menstabilkan kompleks zat besi. Agen yang tersedia
berbeda dalam ukuran inti dan komposisi karbohidrat di sekitarnya. Perbedaan ini mempengaruhi
laju disosiasi besi dari kompleks ke fagosit dalam sistem retikuloendotelial di mana besi
disimpan atau dilepaskan ke transferin protein pembawa ekstraseluler, yang mengangkut besi ke
sumsum tulang untuk produksi sel darah merah.
Lima produk besi IV saat ini tersedia di Amerika Serikat (lihat Tabel 29-10):

TABEL 29-10 IV Olahan Besi 107–111

Pemberian zat besi secara oral atau IV dianjurkan pada pasien PGK stadium 3 sampai 4
dan mereka yang menerima dialisis peritoneal. Suplementasi zat besi oral lebih nyaman bagi
pasien yang tidak memiliki akses IV secara teratur; namun, pada titik tertentu mereka mungkin
memerlukan suplementasi zat besi IV untuk memenuhi kebutuhan zat besi dan memperbaiki
defisiensi zat besi absolut, terutama jika mereka menerima ESA. Pada pasien HD dengan ESRD,
absorpsi GI besi seringkali tidak memadai untuk memenuhi peningkatan kebutuhan zat besi dari
terapi ESA dan kehilangan darah kronis. Pedoman KDOQI merekomendasikan besi IV sebagai
rute pemberian yang disukai pada populasi HD.51 Besi parenteral meningkatkan responsivitas
terhadap terapi ESA dan dengan demikian dosis yang lebih rendah dapat digunakan untuk
mempertahankan target Hb pada pasien hemodialisis.
 Pemberian zat besi pada pasien dengan defisiensi besi fungsional masih dipertanyakan.
Percobaan terapi besi IV mungkin diperlukan jika Hb kurang dari yang diinginkan.

Dampak buruk
Efek samping zat besi oral terutama GI dan termasuk sembelit, mual, dan kram perut. Efek
samping ini lebih mungkin terjadi karena dosis ditingkatkan dan mungkin ada pada lebih dari
50% pasien yang menerima 200 mg zat besi per hari. Efek yang tidak menguntungkan ini sering
kali membuat pasien enggan untuk menggunakan obat-obatan ini secara kronis. Beberapa dari
efek samping GI ini dapat diminimalkan jika produk zat besi oral dikonsumsi bersama makanan;
Namun, makanan dapat menurunkan absorpsi zat besi oral.
Efek samping zat besi IV termasuk reaksi alergi, hipotensi, pusing, dispnea, sakit kepala,
nyeri punggung bawah, artralgia, sinkop, dan artritis. Beberapa reaksi ini, khususnya hipotensi,
dapat diminimalkan dengan menurunkan dosis atau kecepatan infus zat besi. Konsekuensi yang
paling memprihatinkan dari pemberian zat besi IV adalah anafilaksis. Reaksi anafilaksis terhadap
dekstran besi telah dilaporkan pada 1,8% pasien, dengan reaksi serius termasuk komplikasi
pernapasan dan kolaps kardiovaskular terjadi pada sekitar 0,6% hingga 0,7% pasien.42 Reaksi
tersebut diyakini sebagian merupakan respons terhadap pembentukan antibodi terhadap
komponen dekstran. Reaksi yang merugikan telah dilaporkan lebih sering pada mereka yang
menerima Dexferrum dibandingkan dengan INFeD.
Sodium ferric gluconate, iron sukrose, dan ferumoxytol memiliki catatan keamanan yang
lebih baik daripada produk dekstran besi, berdasarkan sejarah penggunaannya di Eropa selama 4
dekade terakhir (sodium ferric gluconate dan iron sukrose) dan data di Amerika Serikat sejak
saat itu. produk ini telah disetujui. Perbandingan tingkat efek samping yang dilaporkan ke FDA
untuk produk besi IV mengungkapkan bahwa ferumoxytol memiliki tingkat efek samping yang
lebih tinggi daripada natrium besi glukonat atau sukrosa besi.113 Efek samping yang serius
termasuk reaksi tipe anafilaksis dan serangan jantung mendorong perubahan dalam pelabelan
produk pascapemasaran.110 Sebagai oksida superparamagnetik, ferumoxytol dapat
mempengaruhi kemampuan diagnostik studi pencitraan resonansi magnetik; oleh karena itu,
studi pencitraan ini harus dilakukan sebelum pemberian ferumoxytol bila memungkinkan. Efek
ini dapat bertahan hingga 3 bulan setelah pemberian ferumoxytol. Ferumoxytol tidak akan
mengganggu x-ray, computed tomography, positron emission tomography, single photon
emission computed tomography, ultrasonografi, atau pencitraan kedokteran nuklir.
Pemberian zat besi IV juga menimbulkan risiko kelebihan zat besi. Deposisi zat besi yang
berlebihan dapat mempengaruhi beberapa sistem organ, menyebabkan disfungsi hati, pankreas,
dan jantung. Biopsi sumsum tulang memberikan diagnosis yang paling pasti dari kelebihan zat
besi, tetapi karena ini adalah prosedur yang sangat invasif, maka tidak banyak digunakan di
sebagian besar pengaturan klinis. Mempertahankan nilai feritin dan TSat serum yang
menunjukkan kemanjuran dalam mencegah defisiensi zat besi, namun aman, adalah pendekatan
yang paling masuk akal untuk meminimalkan risiko keracunan zat besi. Tantangannya adalah
dalam menentukan batas atas ini, terutama untuk serum feritin, yang mungkin meningkat dalam
kondisi inflamasi dan tidak mencerminkan simpanan zat besi yang sebenarnya dalam situasi
seperti itu. Jika gejala berlebih memang terjadi, deferoxamine (Desferal), deferiprone
(Ferriprox), atau phlebotomy mungkin diperlukan.

Dosis dan Administrasi Jika terapi oral dimulai, dosis yang dianjurkan adalah 200 mg zat besi
per hari. Dengan banyaknya pilihan agen oral, pilihan terbaik adalah yang menyediakan zat besi
yang cukup dengan jumlah unit dosis paling sedikit yang dibutuhkan per hari. Pedoman KDIGO
menyarankan percobaan terapi oral selama 1 sampai 3 bulan pada populasi CKD nondialisis.42
Untuk populasi hemodialisis, pemberian 1 g zat besi IV dianjurkan untuk awalnya memenuhi
pasien dengan defisiensi zat besi absolut. Regimen dosis replesi khas untuk besi IV adalah 100
mg sebagai sukrosa besi atau dekstran besi selama 10 sesi dialisis, atau 125 mg natrium besi
glukonat selama 8 sesi dialisis (lihat Tabel 29-10). Ferumoxytol diberikan sebagai 510 mg
dengan kecepatan tidak melebihi 30 mg / s (1 mL / s) dengan dosis kedua diberikan dalam 3
sampai 8 hari, dosis dan tingkat administrasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan formulasi
zat besi IV lainnya yang tersedia.110 Tanpa berkelanjutan suplementasi zat besi, banyak pasien
dengan cepat menjadi kekurangan zat besi. Untuk mencegah defisiensi zat besi, dosis
pemeliharaan zat besi IV diberikan pada pasien hemodialisis (misalnya, sukrosa besi atau
dekstran besi 25 hingga 100 mg / minggu; natrium besi glukonat 62,5 hingga 125 mg / minggu)
berdasarkan bukti peningkatan Hb dan dosis ESA yang lebih rendah dengan rejimen ini.
Pemberian dosis uji 25 mg diperlukan untuk semua produk dekstran besi. Dosis uji ini
harus diberikan selama setidaknya 30 detik untuk InFeD dan 5 menit untuk Dexferrum.107,108
Dianjurkan agar selang waktu ≥1 jam sebelum memberikan sisa dosis. Pasien yang menerima
agen besi IV non-dekstran harus diamati dengan cermat untuk tanda-tanda hipersensitivitas
selama dan setidaknya 30 menit setelah pemberian.109–111 Pedoman KDIGO menganjurkan
pemantauan selama 60 menit setelah infus produk besi IV yang tersedia, dengan penekanan yang
lebih kuat pada rekomendasi ini untuk produk dekstran besi.
Keamanan dan kemanjuran rejimen zat besi IV dosis tinggi telah dievaluasi. Dekstran
besi telah diberikan dengan aman kepada pasien dialisis dengan infus dosis total mulai dari 400
mg hingga 2 g dan untuk pasien dengan stadium 3 atau 4 CKD dengan dosis hingga 500
mg.114.115 Sodium ferric gluconate telah diberikan dengan aman pada dosis 250 mg diinfuskan
lebih dari 1 jam (4.2 mg / menit) .116 Besi sukrosa dengan dosis hingga 500 mg yang diberikan
selama 3 jam pada hari-hari berturut-turut telah berhasil dalam mempertahankan simpanan zat
besi tanpa menyebabkan efek samping yang serius.117 Regimen dosis tinggi untuk sukrosa besi
telah disetujui pada pasien dengan PGK stadium awal dan pasien dialisis peritoneal (lihat Tabel
29-10), populasi yang pemberian dosis lebih tinggi lebih nyaman karena pasien ini lebih jarang
terlihat oleh penyedia layanan kesehatan daripada populasi hemodialisis.111 Secara umum
Prakteknya, jika dosis besi IV lebih tinggi dari yang saat ini disetujui digunakan dalam praktik,
mereka harus diberikan selama setidaknya 2 sampai 4 jam tergantung pada dosis karena risiko
reaksi hipersensitivitas. tions, hipotensi, pusing, dan mual.
Meskipun ada laporan yang bertentangan, sebagian besar dokter percaya bahwa paparan
zat besi dapat berkontribusi terhadap risiko infeksi bakteri karena zat besi digunakan oleh
mikroorganisme untuk fungsi metabolisme. Hubungan zat besi IV dengan stres oksidatif,
akselerasi aterosklerosis, dan kondisi kardiovaskular lainnya juga telah disarankan.118 Potensi
risiko jangka panjang terapi zat besi IV ini tidak didefinisikan dengan jelas, dan tidak ada data
yang secara tegas memastikan bahwa penggunaan IV secara agresif zat besi pada pasien PGK
yang diobati dengan terapi ESA meningkatkan morbiditas atau mortalitas pasien. Pedoman
KDIGO menyarankan agar zat besi IV dihindari pada pasien dengan infeksi sistemik aktif.

Terapi Agen Perangsang Erythropoietic

Sejak persetujuan FDA atas epoetin alfa pada tahun 1989, terapi ESA telah menjadi bagian
integral dari perawatan pasien CKD. ESA yang tersedia di Amerika Serikat termasuk epoetin
alfa (didistribusikan sebagai Epogen dan Procrit), dan darbepoetin alfa (Aranesp) .99-101
Peginesatide, peptida pegilasi sintetis yang tidak memiliki homologi urutan asam amino dengan
eritropoietin, tersedia pada Maret 2012 dan disetujui untuk digunakan pada pasien dialisis, tetapi
ditarik dari pasar pada awal 2013 karena laporan efek samping yang serius.

Farmakologi dan Mekanisme Kerja

Epoetin alfa adalah glikoprotein yang diproduksi dengan teknologi DNA rekombinan yang
memiliki urutan asam amino yang sama dengan eritropoietin endogen. Darbepoetin alfa memiliki
dua rantai karbohidrat terkait N tambahan yang menurunkan afinitas untuk reseptor eritropoietin,
tetapi menghasilkan durasi aktivitas yang lebih lama dibandingkan dengan eritropoietin. Semua
ESA memiliki aktivitas biologis yang sama dengan eritropoietin endogen karena mereka
mengikat dan mengaktifkan reseptor eritropoietin untuk merangsang eritropoiesis.

Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Semua ESA yang tersedia dapat dikelola oleh rute IV atau SubQ. Meskipun ketersediaan hayati
lebih sedikit dengan SubQ dibandingkan dengan pemberian IV, fase absorpsi yang
berkepanjangan menyebabkan perpanjangan waktu paruh (lihat Tabel 29-11). Waktu paruh yang
diperpanjang dengan administrasi SubQ mengarah pada stimulasi fisiologis prekursor eritroid
yang lebih berkelanjutan. Percobaan telah menunjukkan bahwa target Hb yang sama dapat
dicapai dan dipertahankan pada dosis epoetin SubQ 15% sampai 30% lebih rendah dari dosis
IV.51,119 Waktu paruh darbepoetin yang lebih lama menawarkan keuntungan dari dosis yang
lebih jarang, dimulai sekali seminggu atau sekali setiap minggu. Ini adalah keuntungan khusus
pada pasien PGK stadium 4 dan 5 yang belum menerima dialisis dan mereka yang menerima
dialisis peritoneal karena pasien ini tidak berada dalam pengaturan klinis sesering pasien
hemodialisis dan tidak memiliki akses IV reguler.

TABEL 29-11 Agen Perangsang Erythropoietin 99–101

 Farmakodinamik ESA penting untuk dipertimbangkan saat mengevaluasi respons
terhadap terapi. Dengan dimulainya terapi ESA atau perubahan dosis, Hb mungkin mulai
meningkat sebagai akibat dari demarginasi retikulosit; Namun, dibutuhkan sekitar 10 hari
sebelum sel progenitor eritrosit matang dan dilepaskan ke sirkulasi. Hb terus meningkat sampai
umur sel yang dirangsang oleh terapi ESA tercapai (rata-rata 2 bulan; kisaran 1 sampai 4 bulan
pada pasien dengan ESRD). Pada titik ini, kondisi mapan baru tercapai (yaitu, laju di mana sel
darah merah diproduksi sama dengan laju mereka meninggalkan sirkulasi). Untuk alasan ini,
penting untuk mengevaluasi respons Hb selama beberapa minggu.

Khasiat Pasien biasanya akan merespon terapi ESA dengan cara yang berhubungan dengan
dosis. Penyebab resistensi yang paling umum adalah defisiensi zat besi, penyakit akut,
pemasangan kateter, hipoalbuminemia, peningkatan protein C-reaktif, perdarahan kronis,
toksisitas aluminium, malnutrisi, hiperparatiroidisme, kanker dan kemoterapi, HIV, inflamasi,
dan infeksi.51 Defisiensi folat dan infeksi. vitamin B12 juga harus dipertimbangkan sebagai
penyebab potensial resistensi terhadap terapi ESA, karena keduanya penting untuk eritropoiesis
yang optimal.

Dampak buruk Hipertensi adalah efek samping yang paling umum dilaporkan dengan ESA dan
mungkin terkait dengan tingkat kenaikan Hb.51 Protokol yang dibuat di beberapa pengaturan
klinis merekomendasikan untuk menahan terapi ESA jika tekanan darah di atas ambang batas
yang ditentukan. Pedoman KDOQI untuk anemia tidak merekomendasikan untuk menahan terapi
ESA untuk tekanan darah tinggi, tetapi sebaliknya menganjurkan penggunaan agen antihipertensi
dan dialisis yang lebih bijaksana untuk mengontrol tekanan darah; Namun, menurut label produk
yang disetujui FDA, ESA tidak boleh digunakan pada mereka dengan tekanan darah yang tidak
terkontrol. 99-101 Kejang telah terjadi pada pasien yang diobati dengan epoetin, terutama dalam
90 hari pertama setelah memulai terapi. Trombosis akses vaskular juga mungkin lebih sering
selama terapi ESA.42 Potensi efek samping ini memerlukan pemantauan ketat terhadap laju
peningkatan Hb, perubahan tekanan darah, dan gejala neurologis setelah dimulainya terapi atau
perubahan dosis ESA.
 Aplasia sel darah merah murni terkait antibodi (PRCA) dilaporkan pada akhir 1990-an
dan awal 2000, tetapi hanya ada sangat sedikit kasus sejak saat itu. Evaluasi PRCA harus
dipertimbangkan untuk pasien yang menerima terapi ESA selama lebih dari 8 minggu yang
mengalami penurunan cepat tingkat Hb (tingkat 0,5 hingga 1 g / dL / minggu [5 hingga 10 g / L /
minggu; 0,31 hingga 0,62) mmol / L / wk]) atau memerlukan satu hingga dua transfusi darah per
minggu, dan memiliki jumlah retikulosit absolut kurang dari 10.000 / μL (10 × 109 / L) dengan
trombosit normal dan jumlah sel darah putih.42 Penghentian ESA terapi dianjurkan pada PRCA
yang dimediasi antibodi karena antibodi bersifat reaktif silang dan paparan yang berkelanjutan
dapat menyebabkan reaksi anafilaksis. Terapi imunosupresif telah efektif hingga 50% pasien
dengan PRCA.120 Tidak ada kasus PRCA yang dilaporkan dengan peginesatide dalam uji klinis
awal dan ada bukti bahwa peginesatide menstimulasi eritropoiesis dalam kondisi PRCA atau
hiporesponsivitas karena antibodi antierythropoietin.

Interaksi Obat-Obat Tidak ada interaksi obat yang signifikan yang dilaporkan dengan ESA yang
tersedia.

Dosis dan Administrasi Dosis awal ESA yang direkomendasikan tercantum dalam Tabel 29-11.
Dosis epoetin alfa yang lebih jarang (misalnya, setiap 1 hingga 2 minggu) efektif dan mungkin
lebih disukai untuk pasien PGK stadium 3 dan 4 karena pasien ini terlihat dalam pengaturan
klinis rawat jalan pada dasar yang relatif jarang.122 Dosis subkutan juga lebih nyaman pada
populasi ini dan pada pasien dialisis peritoneal yang tidak memiliki akses IV reguler. Tabel
konversi untuk pasien yang akan dialihkan dari epoetin alfa (unit per minggu) ke darbepoetin
alfa (mikrogram per minggu) tersedia di informasi pelabelan untuk darbepoetin.
Saat memulai ESA, tingkat Hb harus dipantau setidaknya setiap minggu sampai stabil
dan kemudian setidaknya setiap bulan. Penyesuaian dosis harus dilakukan berdasarkan respons
Hb dengan mempertimbangkan data risiko yang terkait dengan tingkat Hb yang lebih tinggi dan
laju kenaikan Hb. Tingkat kenaikan Hb yang dapat diterima adalah 1 hingga 2 g / dL (10 hingga
20 g / L; 0,62 hingga 1,24 mmol / L) per bulan. Sebagai aturan umum, dosis ESA tidak boleh
ditingkatkan lebih sering dari setiap 4 minggu, meskipun penurunan dosis dapat terjadi lebih
sering sebagai respons terhadap peningkatan Hb yang cepat. Berdasarkan label untuk ESA, dosis
harus dikurangi setidaknya 25% jika Hb meningkat lebih dari 1 g / dL (10 g / L; 0,62 mmol / L)
dalam periode 2 minggu. Dosis harus dikurangi atau dihentikan sementara jika tingkat Hb
mendekati atau melebihi 11 g / dL (110 g / L; 6,83 mmol / L) pada pasien dialisis (semua ESA)
atau 10 g / dL (100 g / L; 6,21 mmol / L) pada pasien CKD yang tidak memerlukan dialisis.
Rekomendasi KDIGO menganjurkan penurunan dosis daripada menahan ESA ketika penurunan
konsentrasi Hb diinginkan.42 Peningkatan dosis 25% dapat dipertimbangkan jika Hb tidak
meningkat 1 g / dL (10 g / L; 0,62) mmol / L) setelah 4 minggu pengobatan ESA dan jika tidak
ada penyebab resistensi terhadap ESA yang teridentifikasi. Untuk pasien yang tidak merespons
secara memadai selama periode eskalasi 12 minggu, peningkatan dosis ESA kemungkinan tidak
akan meningkatkan respons dan dapat meningkatkan risiko. Hiporesponsivitas awal terhadap
ESA harus dipertimbangkan jika tidak ada peningkatan Hb dari baseline setelah bulan pertama
pemberian dosis berdasarkan berat badan yang sesuai. Hiporesponsivitas ESA yang didapat
dapat dicurigai ketika pasien yang sebelumnya menggunakan dosis ESA stabil memerlukan dua
peningkatan dosis ESA hingga 50% di luar dosis stabil.42 Dalam situasi ini, peningkatan
berulang dalam dosis ESA melebihi dua kali lipat dosis awal berdasarkan berat badan harus
dihindari. Dosis terendah ESA harus digunakan untuk mempertahankan tingkat Hb yang cukup
untuk mengurangi kebutuhan transfusi sel darah merah. 99–101 Gambar 29-6 memberikan
pendekatan untuk penatalaksanaan anemia dengan menggunakan ESA dan terapi zat besi pada
pasien dengan PGK.
GAMBAR 29-6 Algoritma penatalaksanaan anemia menggunakan terapi besi dan ESA.

Transfusi dan Terapi Tambahan Transfusi sel darah merah membawa banyak risiko dan oleh
karena itu hanya boleh digunakan dalam situasi tertentu, seperti manajemen akut gejala anemia,
setelah kehilangan darah akut yang signifikan, dan sebelum prosedur pembedahan yang
membawa risiko tinggi kehilangan darah, dengan tujuan mencegah oksigenasi jaringan yang
tidak adekuat atau gagal jantung. Suplementasi L-Carnitine dan vitamin C sebelumnya
disarankan sebagai pengobatan tambahan untuk anemia yang berhubungan dengan penyakit
ginjal, tetapi tidak dianjurkan karena kurangnya bukti yang mendukung perbaikan manajemen
anemia dengan terapi ini.

Farmakoterapi Personalisasi
Terlepas dari kenyataan bahwa anemia umum terjadi pada populasi PGK dan pedoman
pengobatan tersedia, penatalaksanaan tidak dapat dibakukan untuk semua pasien. Perubahan
pelabelan untuk ESA tidak merekomendasikan target Hb spesifik untuk semua pasien, melainkan
pendekatan individual yang mempertimbangkan risiko penggunaan ESA, laju peningkatan Hb,
kemungkinan memerlukan transfusi darah, dan kondisi klinis lainnya. Misalnya, dosis ESA yang
lebih rendah mungkin rasional untuk pasien dengan riwayat CVD, tromboemboli, atau tekanan
darah tinggi yang tidak terkontrol. Keputusan untuk menahan terapi ESA harus dipertimbangkan
pada pasien dengan riwayat keganasan (terutama keganasan aktif saat penyembuhan diharapkan)
atau stroke. Penggunaan ESA secara konservatif dan tujuan Hb yang lebih rendah mungkin juga
diinginkan pada pasien dengan kemungkinan transplantasi yang tinggi di mana paparan transfusi
darah meningkatkan risiko pengembangan antibodi terhadap beberapa antigen leukosit manusia
dan menurunkan keberhasilan mereka dalam menemukan donor yang cocok. Sementara risiko
menargetkan Hb di atas 11 g / dL (110 g / L; 6,83 mmol / L) telah dibuktikan, kisaran Hb yang
tepat untuk ditargetkan dan kapan memulai terapi juga dapat lebih bergantung pada faktor lain
termasuk kualitas yang dirasakan pasien. hidup. Peningkatan kelelahan yang dilaporkan pasien,
tingkat energi, rasa vitalitas, dan fungsi fisik dengan pengobatan anemia telah dibuktikan. Pasien
harus diberi tahu tentang risiko terapi ESA, tetapi juga manfaat potensial dari perspektif pasien.
Ini adalah salah satu alasan untuk memiliki ESA di bawah program REMS.
 Kekhawatiran akan keselamatan pasien, kebutuhan akan kontrol yang lebih ketat
terhadap kadar Hb, dan biaya terapi ESA juga telah menyebabkan pengembangan klinik
manajemen anemia. Klinik yang dikelola apoteker telah menunjukkan nilai Hb dalam kisaran
target dan penggunaan ESA yang lebih rendah dibandingkan dengan perawatan berbasis dokter
dan mungkin merupakan lingkungan yang ideal untuk pendekatan individual untuk mengelola
anemia CKD.

Evaluasi Hasil Terapi

Status zat besi harus dinilai setidaknya setiap 3 bulan pada pasien yang menerima rejimen ESA
yang stabil atau untuk pasien hemodialisis yang tidak diobati dengan ESA untuk mendeteksi
defisiensi zat besi sebagai penyebab anemia.42,51 Status zat besi harus dipantau lebih sering
(misalnya, setiap bulan) ketika memulai atau meningkatkan dosis ESA, setelah pemberian zat
besi IV, atau ketika faktor lain menempatkan pasien pada risiko kehilangan zat besi (misalnya,
perdarahan). Untuk semua ESA, dosis awal dan penyesuaian selanjutnya harus ditentukan oleh
tingkat Hb pasien dan laju peningkatan Hb yang diamati. Pada pasien dengan anemia yang tidak
diobati dengan ESA, kadar Hb harus dipantau setidaknya setiap 3 bulan pada pasien PGK
stadium 3 sampai 5 tidak memerlukan hemodialisis dan setidaknya setiap bulan pada pasien
hemodialisis. 42 Hb harus dipantau setidaknya setiap bulan (lebih disukai mingguan) pada pasien
mulai terapi ESA sampai Hb stabil. Setelah Hb stabil, frekuensi pemantauan yang
direkomendasikan adalah setiap bulan pada pasien dialisis dan setiap 3 bulan pada pasien CKD
nondialisis (lihat Gambar 29-6).

Gangguan Tulang dan Mineral Terkait CKD

Hasil yang diinginkan
Tujuan keseluruhan dari manajemen CKD-MBD adalah untuk "menormalkan" parameter
biokimia dan mencegah konsekuensi yang merugikan, termasuk manifestasi tulang, kalsifikasi
kardiovaskular dan ekstravaskular, serta morbiditas dan mortalitas yang terkait. Sayangnya, uji
coba prospektif untuk mengevaluasi efek pengendalian CKD-MBD pada hasil ini terbatas. Saat
ini ada dua dokumen panduan — KDOQI dan KDIGO — yang dapat digunakan oleh dokter
dalam proses pengambilan keputusan mereka. Panduan praktik klinis KDOQI untuk
metabolisme dan penyakit tulang telah tersedia sejak saat itu 2003 dan memberikan rekomendasi
untuk pemeriksaan dan pengobatan CKD-MBD.52 Pada tahun 2009 pedoman praktik klinis
KDIGO untuk CKD-MDB diterbitkan. Perlu dicatat bahwa banyak rekomendasi dalam kedua
dokumen tersebut didasarkan pada opini atau bukti terbatas yang diberikan. kurangnya studi
terkontrol secara acak untuk mengevaluasi hasil pengobatan.
Target yang direkomendasikan KDOQI untuk kalsium, fosfor, produk Ca × P, dan PTH
berdasarkan stadium CKD ditunjukkan pada Tabel 29-12.52 Tidak ada perbedaan substansial
antara KDOQI dan KDIGO sehubungan dengan rekomendasi untuk kalsium serum (dikoreksi
untuk serum albumin) dan fosfor. Baik KDOQI dan KDIGO merekomendasikan untuk menjaga
serum fosfor dalam kisaran normal untuk pasien CKD stadium 3 sampai 4 dan menurunkan
fosfor ke kisaran normal untuk pasien dialisis. KDIGO merekomendasikan bahwa kalsium serum
yang telah dikoreksi dipertahankan dalam kisaran normal untuk semua pasien CKD; namun,
KDOQI merekomendasikan kisaran yang lebih konservatif pada pasien PGK stadium 5
berdasarkan peningkatan risiko jaringan lunak dan kalsifikasi vaskular. Strategi yang paling tepat
adalah mengevaluasi tren kalsium yang dikoreksi untuk memprediksi apakah hiperkalsemia
merupakan masalah yang memerlukan perubahan dalam terapi.

TABEL 29-12 Pedoman Kalsium, Fosfor, Kalsium-Fosfor, dan Hormon Paratiroid

Evaluasi Dokter PTH yang terlibat dalam perawatan pasien dengan PGK harus mengetahui tes
PTH mana yang tersedia di fasilitas mereka. PTH disekresikan dari kelenjar paratiroid sebagai
PTH utuh, 84-rantai peptida asam amino (1 hingga 84 PTH) yang aktif secara biologis, dan
sebagai fragmen PTH terminal karboksih yang lebih kecil. Tingkat sirkulasi dari fragmen ini
(misalnya, 7 hingga 84 PTH) dapat meningkat secara substansial pada pasien dengan CKD dan
secara aktif memusuhi efek menjadi 1 hingga 84 PTH. Tes imunoradiometrik yang tersedia tidak
hanya mengukur molekul PTH utuh tetapi juga fragmen, yang dapat menyebabkan perkiraan
berlebihan PTH yang aktif secara biologis. Meskipun faktor koreksi telah diusulkan, faktor-
faktor tersebut tidak dapat diterapkan secara seragam pada semua pengujian yang tersedia secara
komersial yang mengukur berbagai jenis dan jumlah fragmen PTH dan memberikan hasil yang
tidak konsisten. Karena variabilitas dalam pengukuran PTH, KDIGO tidak menentukan target
PTH tertentu, melainkan menganjurkan melihat tren PTH serum untuk membuat keputusan
pengobatan. Untuk populasi dialisis, KDIGO merekomendasikan rentang PTH dua hingga
sembilan kali batas atas rentang normal untuk pengujian (sesuai dengan PTH sekitar 130 hingga
600 pg / mL atau 130 hingga 600 ng / L [14 hingga 64 pmol /L]).43 Pendekatan yang diusulkan
oleh KDIGO ini dianjurkan untuk mengontrol hiperparatiroidisme, namun mencegah penekanan
PTH yang berlebihan dan mengurangi risiko penyakit tulang adinamik.

Terapi Nonfarmakologis
Pembatasan Fosfor Diet Pembatasan fosfor makanan harus menjadi intervensi lini pertama
untuk pengelolaan hiperfosfatemia dan CKD-MBD dan harus dimulai untuk kebanyakan pasien
dengan stadium 3 sampai 5 CKD. Panduan KDOQI merekomendasikan pembatasan fosfor
menjadi 800 hingga 1.000 mg / hari ketika kadar fosfor serum atas tercapai. Rekomendasi ini
juga berlaku untuk pasien dengan kadar PTH di atas kisaran yang direkomendasikan mengingat
bukti bahwa menurunkan konsumsi fosfor secara langsung menurunkan sintesis dan sekresi
PTH. Tantangan dengan pembatasan makanan fosfor menyediakan cukup protein untuk
mencegah malnutrisi, masalah umum pada populasi ESRD karena makanan tinggi fosfor
umumnya tinggi protein. Contoh makanan atau minuman yang mengandung fosfor dalam jumlah
tinggi termasuk daging, produk susu, kacang kering, kacang-kacangan, cola, selai kacang, dan
bir. Tujuan nutrisi harus dievaluasi secara individual, lebih disukai oleh ahli diet yang
mengkhususkan diri dalam perawatan pasien CKD. Pasien dialisis membutuhkan asupan protein
yang lebih tinggi (1,2 hingga 1,3 g / kg / hari), membuat pembatasan fosfor menjadi lebih sulit.
 Salah satu hambatan paling umum untuk pembatasan fosfor makanan adalah
ketidakpatuhan pasien karena makanan yang diperbolehkan tidak enak dimakan. Konseling rutin
oleh ahli diet diperlukan untuk merancang diet realistis yang sesuai dengan gaya hidup pasien.

Dialisis Hemodialisis dan dialisis peritoneal menurunkan serum fosfor dan kalsium, yang
besarnya bergantung pada konsentrasi masing-masing dalam dialisat dan durasi dialisis.
Konsentrasi kalsium dialisat pada hemodialisis atau dialisis peritoneal harus antara 2,5 dan 3
mEq / L (1,25 dan 1,5 mmol / L). Penghapusan fosfor terjadi dengan dialisis peritoneal dan
hemodialisis (kira-kira 2 sampai 3 g / minggu, tergantung resep dialisis); namun, dialisis saja
biasanya tidak mengontrol hiperfosfatemia. Pasien yang menjalani hemodialisis harian atau
hemodialisis nokturnal yang biasanya menjalani sesi dialisis yang lebih lama dan / atau lebih
sering mungkin memiliki kontrol fosfor yang lebih baik dan memerlukan lebih sedikit agen
pengikat fosfat karena peningkatan pembuangan fosfor.
Paratiroidektomi Paratiroidektomi adalah pilihan terapeutik untuk pasien CKD-MBD berat
yang tidak merespons terapi farmakologis. Pembedahan direkomendasikan untuk pasien dengan
PTH yang terus meningkat (PTH> 800 pg / mL [> 800 ng / L;> 86 pmol / L]) yang berhubungan
dengan hiperkalsemia dan / atau hiperfosfatemia yang refrakter terhadap terapi medis.
Pendekatan bedah termasuk baik paratiroidektomi subtotal atau paratiroidektomi total dengan
autotransplantasi jaringan paratiroid ke tempat yang dapat diakses, seperti lengan bawah.
Hipokalsemia pasca operasi, hipofosfatemia, dan hipomagnesemia dapat terjadi karena
peningkatan produksi tulang yang nyata dalam kaitannya dengan absorpsi tulang ("sindrom
tulang lapar"). Setelah operasi, pemantauan kalsium dan fosfor yang sering diperlukan.
Perawatan dengan kalsium dan vitamin D tambahan mungkin diperlukan selama berminggu-
minggu atau berbulan-bulan.

Terapi Farmakologis
Agen Pengikat Fosfat Pasien dengan CKD, terutama mereka dengan ESRD, biasanya
memerlukan agen pengikat fosfat sebagai tambahan pada intervensi diet untuk mengontrol fosfor
serum.
Farmakologi dan Mekanisme Kerja Obat yang mengikat fosfor makanan dalam saluran GI
membentuk senyawa fosfat yang tidak dapat larut yang diekskresikan dalam tinja, sehingga
mengurangi penyerapan fosfor makanan. Berbagai zat pengikat fosfat tersedia, termasuk
senyawa yang mengandung kalsium, lantanum, aluminium, dan magnesium, dan zat
nonelemental sevelamer karbonat (Tabel 29-13). Pasien harus diinstruksikan untuk mengonsumsi
agen ini dengan makanan untuk memaksimalkan pengikatan fosfor di saluran GI.
TABEL 29-13 Agen Pengikat Fosfat untuk Pengobatan Hyperphosphatemia pada Pasien
PGK

Kemanjuran Senyawa kalsium oral mapan sebagai agen lini pertama untuk mengontrol
konsentrasi fosfor serum dan kalsium, setidaknya pada tahap awal CKD ketika hipokalsemia
lebih sering terjadi. Kalsium karbonat dan kalsium asetat adalah sediaan utama yang digunakan;
kalsium sitrat juga tersedia tetapi lebih jarang digunakan karena komponen sitrat meningkatkan
absorpsi aluminium, meskipun masalah ini lebih kecil kemungkinannya saat ini karena paparan
sumber aluminium telah berkurang pada pasien PGK. Kalsium karbonat dipasarkan dalam
berbagai bentuk sediaan dan relatif murah. Sayangnya, banyak produk kalsium karbonat yang
dianggap sebagai suplemen makanan sehingga tidak memenuhi persyaratan disintegrasi dan
disolusi United States Pharmacopeia (USP). Secara umum, merek yang diiklankan secara
nasional memang memenuhi persyaratan ini, tetapi sulit untuk menentukan apakah label pribadi
atau merek rumah sesuai dengan standar ini. Variabilitas pH lambung juga dapat mempengaruhi
disintegrasi atau disolusi, dan dengan demikian efektivitas pengikatan fosfat. Kalsium karbonat
lebih larut dalam medium asam dan oleh karena itu harus diberikan sebelum makan ketika
keasaman lambung tertinggi. Selain itu, agen penekan asam seperti ranitidine dan inhibitor
pompa proton dapat mengurangi aktivitas pengikatan fosfat kalsium karbonat dengan
meningkatkan pH lambung. Kalsium asetat mengikat fosfor dua kali lebih banyak dari kalsium
karbonat pada dosis yang sebanding dari kalsium unsur. Peningkatan potensi pengikatan
membatasi penyerapan kalsium GI; Namun, kalsium asetat lebih mudah larut dan karena itu
lebih baik diserap daripada kalsium karbonat dalam pH basa, yang mungkin menjelaskan
kejadian hiperkalsemia yang serupa dengan agen-agen ini. Untuk pasien dengan hipokalsemia,
kalsium karbonat atau kalsium asetat juga dapat diberikan sebagai suplemen kalsium yang
diminum di antara waktu makan untuk meningkatkan penyerapan kalsium.
Meskipun agen pengikat fosfat yang mengandung kalsium terus digunakan sebagai terapi
lini pertama, penggunaan kronisnya dapat meningkatkan risiko kalsifikasi vaskular dan jaringan.
Pedoman KDOQI merekomendasikan bahwa dosis total kalsium unsur yang disediakan oleh
pengikat yang mengandung kalsium tidak boleh melebihi 1.500 mg / hari dan total asupan harian
kalsium unsur dari semua sumber tidak boleh melebihi 2.000 mg. Pedoman KDIGO kurang
spesifik dan menyarankan pembatasan dosis pengikat yang mengandung kalsium hanya jika
terdapat hiperkalsemia atau jika kalsifikasi arteri atau penyakit tulang adinamik terlihat jelas.
Kedua rekomendasi mengenai asupan kalsium ini didasarkan terutama pada pendapat.
Sevelamer adalah zat pengikat fosfat hidrogel nonelemental yang tidak dapat diserap
yang secara efektif menurunkan fosfor dan juga telah terbukti secara signifikan menurunkan
LDL dan meningkatkan kolesterol HDL. Dosis bubuk sevelamer karbonat sekali sehari juga
telah terbukti secara signifikan menurunkan kadar fosfor, meskipun ini rejimen tidak seefektif
dosis tiga kali sehari. Apakah sevelamer menurunkan risiko kalsifikasi dibandingkan dengan
pengikat yang mengandung kalsium adalah masalah yang masih diperdebatkan. Pedoman
KDOQI menyarankan penggunaan pengikat yang tidak mengandung kalsium pada pasien dialisis
dengan vaskular parah atau kalsifikasi jaringan lunak, meskipun ini adalah rekomendasi
berdasarkan opini. KDIGO merekomendasikan agar pilihan pengikat dibuat dengan
mempertimbangkan stadium CKD dan risiko kalsifikasi.

Kontroversi Klinis…
Hiperfosfatemia dan kalsifikasi vaskular berhubungan dengan mortalitas yang lebih tinggi. Ada
bukti bahwa pengikat fosfat yang mengandung kalsium meningkatkan progresi kalsifikasi
vaskular; Namun, tidak semua penelitian mendukung temuan ini dan bukti terbaru menunjukkan
bahwa efek ini dapat terjadi dengan bahan pengikat yang tidak mengandung kalsium juga. Efek
pilihan pengikat pada mortalitas juga kontroversial. Ada bukti manfaat kelangsungan hidup
dengan sevelamer pada pasien hemodialisis, tetapi ini bukan temuan yang seragam. Saat ini,
pedoman KDIGO merekomendasikan bahwa pengikat fosfat berbasis kalsium dibatasi pada
pasien dengan hiperkalsemia, kalsifikasi vaskular, dan / atau penyakit tulang adinamik; namun,
lebih banyak bukti diperlukan untuk membantu memandu pemilihan pengikat fosfat.

Lanthanum karbonat adalah pengikat fosfat yang disetujui untuk pasien dengan ESRD
dan telah menunjukkan kemanjuran dalam mengendalikan fosfor dan mempertahankan PTH
dalam kisaran target dengan risiko yang lebih rendah hiperkalsemia dari pada pengikat yang
mengandung kalsium. Dosis harian awal 1.500 mg (diberikan dalam dosis terbagi dengan
makanan) sering dititrasi ke kisaran 1.500 sampai 3.000 mg untuk mempertahankan fosfor target.
Absorpsi GI yang buruk, yang membatasi efek sistemik, dan kapasitas pengikatan yang tinggi
dengan fosfor menjadikannya sebagai agen pengikat fosfat yang menarik, terutama ketika
pengikat yang mengandung kalsium tidak direkomendasikan karena hiperkalsemia. Lanthanum
tersedia sebagai tablet kunyah, yang mungkin menarik bagi beberapa pasien. Lanthanum
karbonat (2.250 hingga 3.000 mg / hari) sama efektifnya dalam menurunkan serum fosfor seperti
sevelamer hidroklorida (4.800 hingga 6.400 mg / hari) pada pasien hemodialisis.
Garam aluminium banyak digunakan pada 1980-an sebagai agen pengikat fosfat karena
potensi pengikatannya yang tinggi. Obat ini tidak boleh lagi digunakan sebagai obat lini pertama,
melainkan digunakan untuk pengobatan akut hiperfosfatemia berat atau digunakan pada dosis
rendah dalam kombinasi dengan agen pengikat yang mengandung kalsium atau sevelamer dalam
kasus hiperfosfatemia yang tidak merespons terapi dengan obat tunggal. agen. Menurut pedoman
KDOQI, durasi terapi aluminium harus dibatasi hingga 4 minggu jika agen ini digunakan sama
sekali.
Antasida yang mengandung magnesium juga merupakan pengikat fosfat yang efektif dan
dapat menurunkan jumlah pengikat yang mengandung kalsium yang diperlukan untuk
mengontrol fosfor; namun, penggunaannya dibatasi oleh seringnya timbulnya efek samping GI
(yaitu diare) dan potensi akumulasi magnesium.
Uji klinis turunan niacin dan niacin telah dilakukan untuk mengevaluasi potensi
penggunaannya sebagai agen pengikat fosfat. Sementara penurunan yang signifikan dalam serum
fosfor telah diamati dengan agen ini pada pasien dengan stadium 2 sampai 3 CKD dan pada
pasien hemodialisis, reaksi pembilasan kemungkinan akan membatasi penggunaannya dalam
praktek klinis.

Efek Merugikan Efek merugikan dari semua pengikat fosfat yang tersedia umumnya terbatas
pada efek samping GI, termasuk konstipasi, diare, mual, muntah, dan nyeri perut. Risiko
hiperkalsemia mungkin memerlukan pembatasan penggunaan pengikat yang mengandung
kalsium dan / atau pengurangan asupan makanan. Pengikat aluminium telah dikaitkan dengan
toksisitas SSP dan memburuknya anemia, sedangkan penggunaan pengikat magnesium dapat
menyebabkan hipermagnesemia dan hiperkalemia; oleh karena itu, aluminium dan magnesium
tidak dianjurkan untuk digunakan secara teratur pada pasien dengan penyakit ginjal.

Interaksi Obat-Obat dan Obat-Makanan Agen pengikat fosfat yang mengandung kalsium
mengganggu penyerapan beberapa obat oral yang biasanya diresepkan untuk pasien CKD,
termasuk zat besi, seng, dan antibiotik kuinolon. Tidak ada studi interaksi obat yang telah
dilakukan dengan sevelamer karbonat; namun, penelitian dengan sevelamer hidroklorida belum
menunjukkan interaksi dengan digoksin, warfarin, metoprolol, enalapril, atau besi. Pemberian
bersama dengan ciprofloxacin menghasilkan penurunan 50% dalam bioavailabilitas antibiotik.
Informasi ini termasuk dalam pelabelan untuk sevelamer karbonat. Potensi interaksi antara
sevelamer dan siklosporin (penurunan bioavailabilitas siklosporin) dan pengikatan fosfor yang
berubah dengan adanya agen yang meningkatkan pH lambung (misalnya, omeprazole) telah
dilaporkan. Pemberian bersamaan lantanum dengan tetrasiklin, fluoroquinolones, levothyroxine,
atau obat yang diketahui mengikat dengan antasida kationik dapat menyebabkan penurunan
ketersediaan hayati dari agen ini. Ketersediaan hayati warfarin, digoksin, dan metoprolol tidak
dipengaruhi oleh pemberian bersama lantanum. Secara umum, rasional untuk memisahkan waktu
pemberian obat oral dimana pengurangan ketersediaan hayati memiliki efek klinis yang
signifikan (misalnya, kuinolon) dari fosfat pengikat setidaknya 1 jam sebelum atau 3 jam setelah
pemberian pengikat fosfat. Ini adalah rekomendasi utama konseling pasien karena pasien sering
berpindah dari satu pengikat fosfat ke pengikat fosfat lainnya, dan lebih mudah bagi mereka
untuk mengingat konsep umum mengenai pengikat fosfat dan obat-obatan lainnya. Banyak
pengikat fosfat dipasarkan sebagai antasida atau suplemen kalsium, dan seringkali pasien PGK
tidak tahu mengapa agen ini diresepkan. Konseling pasien secara teratur penting untuk
meningkatkan kepatuhan dan meminimalkan potensi interaksi obat.

Dosis dan Administrasi Regimen dosis awal untuk agen pengikat fosfat dan skema titrasi dosis
yang disarankan ditunjukkan pada Tabel 29-13. Dosis harus dititrasi untuk mencapai konsentrasi
fosfor serum yang direkomendasikan berdasarkan stadium CKD pasien. Dosis harian kalsium
unsur harus dibatasi pada individu dengan peningkatan kadar kalsium.

Terapi Vitamin D Ada beberapa senyawa vitamin D yang tersedia di Amerika Serikat (lihat
Tabel 29-14). Ergocalciferol (D2) dan cholecalciferol (D3) harus diubah menjadi bentuk aktif di
ginjal sementara analog vitamin D tidak memerlukan langkah konversi ini.
TABEL 29-14 Agen Vitamin D.

Farmakologi dan Mekanisme Kerja Kalsitriol (1,25-dihidroksivitamin D3) menekan sekresi

PTH dengan merangsang penyerapan kalsium serum oleh sel usus dan melalui aktivitas langsung
pada kelenjar paratiroid untuk menurunkan sintesis PTH. Akibatnya, konsentrasi kalsium serum
meningkat dan kelenjar paratiroid menurunkan laju pembentukan dan sekresi PTH. Titik setel
untuk kalsium (yaitu, konsentrasi kalsium di mana sekresi PTH menurun hingga 50%), yang
umumnya meningkat dalam CKD-MBD, diturunkan saat terapi vitamin D aktif dimulai. Hal ini
menunjukkan bahwa konsentrasi kalsium terionisasi yang lebih rendah efektif untuk menekan
sekresi PTH. Semua tindakan ini dimediasi oleh interaksi vitamin D dengan reseptor vitamin D,
yang terletak di banyak organ, termasuk kelenjar paratiroid, saluran GI, dan ginjal. Calcitriol
juga meningkatkan reseptor vitamin D, yang pada akhirnya dapat mengurangi hiperplasia
paratiroid. Sayangnya, peningkatan absorpsi GI kalsium dan fosfor dengan terapi kalsitriol sering
menyebabkan hiperkalsemia dan hiperfosfatemia dan peningkatan produk Ca × P, yang
berhubungan dengan jaringan lunak dan kalsifikasi vaskular.
Interaksi unik vitamin D dengan reseptor vitamin D telah menyebabkan pengembangan
analog vitamin D yang memiliki afinitas yang bervariasi terhadap reseptor vitamin D.
Paricalcitol dan doxercalciferol mempertahankan aktivitas dengan reseptor vitamin D pada
kelenjar paratiroid untuk menurunkan PTH secara efektif, tetapi memiliki risiko hiperkalsemia
dan hiperfosfatemia yang lebih kecil. Paricalcitol berbeda dari kalsitriol karena tidak adanya
karbon eksosiklik 19 dan fakta bahwa itu adalah vitamin D2 turunan (19-nor-1,25-
dihydroxyvitamin D2). Doxercalciferol adalah prohormon yang diaktifkan oleh CYP27 di hati
untuk membentuk metabolit D2 aktif utama 1,25-dihidroksivitamin D2. Analog ini tersedia
dalam bentuk IV dan oral.
D2 dan D3 mengikat protein pengikat vitamin D dalam sirkulasi dan dikirim ke hati di
mana mereka diubah menjadi 25OHD, oleh enzim 25-hidroksilase. Bentuk 25OHD diubah
menjadi bentuk aktif biologis 1,25-dihidroksivitamin D (baik D2 atau D3 tergantung pada
senyawa induk) oleh enzim 1-α-hidroksilase. Konversi ini terjadi terutama di ginjal, tetapi enzim
ini juga terdapat di jaringan ekstrarenal. Tidak jelas apakah vitamin D aktif yang diproduksi di
jaringan ekstrarenal memberikan efeknya hanya secara lokal atau berkontribusi pada keseluruhan
fungsi endokrin vitamin D aktif. Ini adalah 25OHD (bentuk prekursor vitamin D aktif) yang
diukur secara klinis untuk mendiagnosis defisiensi vitamin D. Suplementasi dengan nutrisi
vitamin D direkomendasikan untuk pasien dengan kadar vitamin D rendah (didefinisikan sebagai
25OHD kurang dari 30 ng / mL [75 nmol / L]). Rekomendasi ini terutama berlaku untuk pasien
dengan stadium 3 dan 4 CKD yang mungkin memiliki kemampuan lebih besar untuk mengubah
25OHD menjadi bentuk aktif melalui hidroksilasi di ginjal.
Farmakokinetik Absorpsi kalsitriol secara oral terjadi dengan cepat; oleh karena itu, terapi oral
dan IV merupakan pilihan yang masuk akal untuk pengobatan CKD-MBD. Waktu paruh
kalsitriol aktif berkisar antara 15 sampai 38 jam pada pasien dengan ESRD. Waktu paruh
paricalcitol ketika diberikan secara IV atau secara oral adalah sekitar 14 sampai 20 jam. Rata-
rata waktu paruh doxercalciferol setelah pemberian oral kira-kira 32 hingga 37 jam dengan
rentang hingga 96 jam. Agen ini terikat secara luas pada protein plasma dan tidak dihilangkan
dengan dialisis.

Khasiat Calcitriol, paricalcitol, dan doxercalciferol semuanya efektif dalam menurunkan PTH
pada pasien CKD; namun, trade-off adalah efek yang tidak diinginkan dari peningkatan
konsentrasi kalsium dan fosfor karena peningkatan absorpsi usus. Meskipun efek ini lebih kecil
kemungkinannya dengan analog yang lebih baru (paricalcitol dan doxercalciferol), konsentrasi
kalsium yang meningkat telah diamati dengan agen ini juga. Meskipun perbandingan antara
analog vitamin D relatif terbatas, kejadian hiperfosfatemia dengan paricalcitol lebih rendah
dibandingkan dengan doxercalciferol ketika diberikan pada dosis tinggi untuk pasien
hemodialisis. Supresi PTH yang lebih cepat juga diamati pada pasien yang diobati dengan
paricalcitol dibandingkan dengan mereka yang menerima kalsitriol. Temuan klinis yang lebih
signifikan dari penelitian ini adalah penurunan kejadian hiperkalsemia dan peningkatan produk
Ca × P pada pasien yang diobati dengan paricalcitol.
Efek nontradisional vitamin D, termasuk manfaat kelangsungan hidup potensial, juga
telah dilaporkan pada pasien CKD dan ESRD. Harus dicatat bahwa ini adalah studi
observasional dan bahwa uji coba terkontrol acak prospektif diperlukan untuk lebih baik
memahami manfaat kelangsungan hidup yang terkait dengan terapi vitamin D. Ketika efek
paricalcitol pada massa ventrikel kiri dievaluasi pada pasien dengan CKD dan hipertrofi
ventrikel kiri ringan hingga sedang, tidak ada perbaikan pada massa ventrikel kiri setelah 48
minggu terapi. Efek antiproteinurik dari paricalcitol juga telah dilaporkan pada pasien dengan
stadium. 4 dan 5 CKD. Penurunan yang signifikan pada ACR urin diamati pada pasien PGK
dengan diabetes tipe 2 yang menerima 2 mg paricalcitol oral setiap hari dibandingkan dengan
plasebo. Temuan ini menarik ketika mempertimbangkan efek potensial lain dari vitamin D di
luar penekanan PTH.
 Sebuah tinjauan dan meta-analisis dari studi yang tersedia pada pasien CKD (termasuk
dialisis) menemukan bahwa suplementasi vitamin D nutrisi dengan D2 dan D3 menyebabkan
peningkatan kadar 25OHD dan penurunan PTH tanpa hiperkalsemia atau hiperfosfatemia yang
signifikan. Ada beberapa studi acak yang termasuk dalam penelitian ini. analisis dan tidak ada
studi yang mengevaluasi ukuran obyektif penyakit atau kematian tulang. Pada pasien ESRD,
nutrisi vitamin D menghasilkan peningkatan kadar 1,25-dihidroksivitamin D, yang menunjukkan
peran potensial jalur ekstrarenal aktivasi vitamin D.

Efek Merugikan Meskipun semua agen efektif dalam menekan kadar PTH, mereka dapat
menyebabkan hiperkalsemia dan hiperfosfatemia, efek yang paling mungkin terjadi pada
kalsitriol. Pemantauan PTH, kalsium, dan fosfor diperlukan untuk mengevaluasi efek ini dan
membuat perubahan dalam terapi obat.

Interaksi Obat-Obat dan Obat-Makanan Cholestyramine dapat mengurangi absorpsi kalsitriol

dan dokserkalsiferol yang diberikan secara oral. Data in vitro menunjukkan bahwa paricalcitol
dimetabolisme oleh enzim hati CYP3A4 dan memiliki potensi untuk berinteraksi dengan agen
lain yang dimetabolisme oleh enzim ini. Ketika ketokonazol, penghambat CYP3A4, diberikan
secara bersamaan, konsentrasi serum paricalcitol menjadi dua kali lipat. Perhatian juga
disarankan ketika penghambat CYP3A4 diberikan kepada mereka yang menerima
doxercalciferol karena hidroksilasi zat prekursor ini dapat dihambat. Ada juga peringatan dalam
label produk untuk menghindari penggunaan bersamaan antasida yang mengandung magnesium
dan doxercalciferol untuk mencegah perkembangan hipermagnesemia.

Dosis dan Administrasi Karena defisiensi prekursor vitamin D, 25OHD, umum terjadi pada
pasien CKD, pengukuran kadar 25OHD pada pasien dengan CKD stadium 3 atau 4 yang
memiliki nilai PTH di atas kisaran yang direkomendasikan atas adalah wajar (lihat Tabel 29-12).
Jika tingkat 25OHD kurang dari 30 ng / mL (75 nmol / L), vitamin D bergizi (misalnya, D2 atau
D3) direkomendasikan. Dosis dan durasi pengobatan tergantung pada tingkat keparahan
defisiensi. Untuk mencegah kekurangan vitamin D, direkomendasikan dosis 600 sampai 800 unit
/ hari D2. Calcitriol, doxercalciferol, atau paricalcitol harus diberikan jika PTH tetap tinggi
meskipun telah tercapai kadar 25OHD yang adekuat. Berdasarkan bukti jalur ekstrarenal
konversi vitamin D menjadi bentuk aktif, mungkin ada beberapa dasar untuk suplementasi nutrisi
vitamin D pada populasi ESRD, meskipun sebagian besar pasien ini membutuhkan vitamin D
sterol aktif (kalsitriol, dokserkalsiferol, atau paricalcitol).
Pemberian kalsitriol baik secara oral atau IV dapat didasarkan pada dosis harian
(biasanya 0,25 hingga 1 mcg / hari) atau dosis nadi (0,5 hingga 2 mcg dua hingga tiga kali per
minggu). Secara logistik, pemberian dosis IV lebih praktis pada pasien hemodialisis, sedangkan
terapi oral lebih praktis pada pasien CKD nondialisis dan dialisis peritoneal. Dosis yang
dianjurkan dari doxercalciferol dan paricalcitol ditunjukkan pada Tabel 29-14. Sebelum memulai
terapi, kalsium dan fosfor serum harus berada dalam kisaran normal untuk meminimalkan risiko
hiperkalsemia dan peningkatan produk Ca × P. Ini tidak berarti bahwa terapi vitamin D harus
ditahan atau dihentikan pada semua pasien dengan produk Ca × P lebih dari 55 mg2 / dL2 (4,4
mmol2 / L2) kecuali mereka jauh di atas ambang batas ini. Sebaliknya, penggunaan agen dengan
risiko hiperkalsemia dan hiperfosfatemia yang lebih rendah dan penggunaan pengikat fosfat yang
lebih hati-hati untuk menurunkan kalsium dan fosfor mungkin diperlukan pada pasien tersebut.
Penyesuaian dosis vitamin D harus dilakukan setiap 2 sampai 4 minggu berdasarkan konsentrasi
PTH dan tren kalsium dan fosfor.

Kalsimimetik
Farmakologi dan Mekanisme Kerja Cinacalcet hydrochloride (Sensipar) adalah agen
kalsimimetik yang disetujui untuk pengobatan sHPT pada pasien CKD pada dialisis. Senyawa ini
bekerja dengan meningkatkan sensitivitas reseptor penginderaan kalsium yang terletak di
permukaan sel utama kelenjar paratiroid terhadap kalsium ekstraseluler, kemudian mengurangi
sekresi PTH. Cinacalcet tidak meningkatkan penyerapan kalsium dan fosfor usus. Faktanya,
penurunan PTH dengan cinacalcet dikaitkan dengan penurunan kalsium serum

Farmakokinetik Konsentrasi plasma maksimum cinacalcet dicapai dalam waktu sekitar 2 sampai
6 jam setelah pemberian oral. Waktu paruh kira-kira 30 sampai 40 jam. Cinacalcet memiliki
volume distribusi yang besar (sekitar 1.000 L) dan 93% hingga 97% terikat pada protein plasma,
kedua karakteristik tersebut menunjukkan bahwa pembuangan dengan dialisis dapat diabaikan.
Ini dimetabolisme oleh hati, khususnya oleh isoenzim sitokrom P450 CYP3A4, CYP2D6, dan
CYP1A2.
Khasiat Dalam uji klinis yang dilakukan terutama pada pasien dialisis, cinacalcet secara
signifikan menurunkan PTH dan produk Ca × P, terlepas dari tingkat keparahan sHPT.43 Studi
pada pasien CKD yang tidak menjalani dialisis menunjukkan penurunan PTH yang efektif, tetapi
insidensi hipokalsemia dan hiperfosfatemia yang tinggi ; dengan demikian, agen ini tidak
disetujui pada populasi CKD nondialisis. Cinacalcet dapat digunakan sebagai agen tunggal untuk
mengontrol hiperparatiroidisme pada pasien ESRD; Namun, terapi kombinasi dengan vitamin D
adalah pendekatan yang efektif untuk mencapai target PTH, kalsium, dan fosfor seperti yang
ditunjukkan dalam uji klinis. Efek cinacalcet pada vaskular kalsifikasi juga telah dievaluasi.
Studi ADVANCE menilai efek cinacalcet ditambah vitamin D aktif dosis rendah versus dosis
fleksibel vitamin D aktif pada perkembangan KAK pada pasien hemodialisis. Studi ini
menunjukkan bahwa peningkatan skor KAK lebih sedikit pada pasien yang diobati dengan
cinacalcet, meskipun ada perubahan tidak signifikan untuk semua skor yang dievaluasi.
Penurunan semua penyebab dan mortalitas kardiovaskular juga ditunjukkan oleh hasil studi
observasi pada pasien hemodialisis yang diresepkan cinacalcet sebagai tambahan vitamin D
dibandingkan dengan mereka yang hanya mengonsumsi vitamin D. Meskipun temuan ini
menjanjikan, mereka tidak didukung oleh EVOLVE. percobaan (Evaluasi Terapi Cinacalcet
untuk Menurunkan Kejadian Kardiovaskular), sebuah studi prospektif yang dirancang untuk
mengevaluasi apakah pengobatan dengan cinacalcet mengurangi risiko semua penyebab
kematian dan kejadian kardiovaskular pada pasien HD. Meskipun pasien dalam kelompok
cinacalcet memiliki kejadian yang lebih sedikit, hasilnya tidak signifikan secara statistik.

Efek samping Efek samping yang paling sering dilaporkan dengan cinacalcet adalah mual dan
muntah. Cinacalcet menurunkan kalsium serum dan dapat menyebabkan hipokalsemia; oleh
karena itu, agen ini tidak boleh dimulai jika kalsium serum kurang dari batas bawah normal,
kira-kira 8,4 mg / dL (2,10 mmol / L). Kalsium serum harus diukur dalam 1 minggu setelah
inisiasi atau setelah penyesuaian dosis cinacalcet. Setelah dosis pemeliharaan ditetapkan, kalsium
serum harus diukur kira-kira setiap bulan. Manifestasi potensial dari hipokalsemia termasuk
paresthesia, mialgia, kram, tetani, dan kejang.
Interaksi Obat-Obat dan Obat-Makanan Karena cinacalcet sebagian dimetabolisme oleh
sitokrom P450 CYP3A4, ada potensi interaksi obat dengan agen yang menghambat jalur ini.
Pemberian bersama cinacalcet dan ketoconazole, penghambat kuat CYP3A4, menghasilkan
peningkatan area di bawah kurva dan konsentrasi maksimum masing-masing 2,3 dan 2,2 kali.
Cinacalcet juga merupakan penghambat enzim CYP2D6 yang kuat. Akibatnya, penyesuaian
dosis obat bersamaan yang sebagian besar dimetabolisme oleh enzim ini dan memiliki indeks
terapeutik yang sempit, seperti flecainide, thioridazine, vinblastine, dan sebagian besar
antidepresan trisiklik (misalnya, amitriptyline), mungkin diperlukan. Pemberian cinacalcet secara
bersamaan dengan amitriptyline meningkatkan paparan amitriptyline dan nortriptyline (metabolit
aktif) sekitar 20% pada metabolizers ekstensif CYP2D6.
Beberapa agen yang biasa digunakan dalam populasi CKD telah dievaluasi untuk
interaksinya dengan cinacalcet. Pemberian bersama kalsium karbonat, sevelamer, dan
pantoprazole tidak mempengaruhi farmakokinetik cinacalcet. Pemberian bersama cinacalcet
dengan warfarin juga tidak mempengaruhi farmakokinetik warfarin.
Makanan telah terbukti meningkatkan penyerapan cinacalcet hingga 81% dibandingkan
dengan puasa; Oleh karena itu, obat ini harus diminum bersama makanan untuk mencapai efek
maksimal.

Dosis dan Administrasi Dosis awal yang dianjurkan dari cinacalcet adalah 30 mg sekali sehari.
Kalsium dan fosfor harus diukur dalam 1 minggu dan PTH harus diukur dalam 1 hingga 4
minggu setelah memulai cinacalcet atau menyesuaikan dosis. Dosis harus dititrasi setiap 2
sampai 4 minggu sampai dosis maksimum 180 mg sekali sehari untuk mencapai kadar PTH yang
diinginkan dan untuk mempertahankan konsentrasi kalsium serum mendekati normal. Pasien
dengan penyakit hati mungkin memerlukan dosis yang lebih rendah, karena penelitian telah
menunjukkan penurunan metabolisme cinacalcet pada populasi pasien ini. Cinacalcet tersedia
sebagai tablet salut selaput yang mengandung 30, 60, atau 90 mg.

Farmakoterapi Personalisasi
Manajemen PTH, fosfor, dan kalsium penting dalam mencegah CKD-MBD dan
kalsifikasi kardiovaskular dan ekstravaskular. Pasien dengan CKD-MBD biasanya memerlukan
kombinasi intervensi diet, obat pengikat fosfat, vitamin D, dan terapi kalsimetik (untuk pasien
ESRD) untuk mencapai tujuan ini. Pedoman praktik klinis KDOQI untuk metabolisme dan
penyakit tulang menyarankan kisaran target spesifik untuk kalsium, fosfor, produk Ca × P, dan
PTH yang ditentukan berdasarkan opini dan bukti jika tersedia. Mengingat kurangnya uji coba
terkontrol secara acak untuk mendukung tingkat target tertentu untuk kalsium, fosfor, dan PTH,
rekomendasi KDIGO untuk tingkat target dan pendekatan pengobatan jauh lebih umum. Terlepas
dari kenyataan bahwa protokol untuk manajemen CKD-MBD ada yang mengikuti KDOQI atau
KDIGO, individualisasi terapi diperlukan dan bukti yang mendukung target spesifik tidak kuat.
Ketika terapi individual untuk pasien, dokter juga harus mempertimbangkan perubahan
terbaru dalam sistem bundling pembayaran untuk pusat dialisis rawat jalan. Penggantian
finansial yang diterima unit dialisis per sesi dialisis termasuk terapi vitamin D IV dan pada tahun
2016 juga akan mencakup agen vitamin D oral, cinacalcet, dan pengikat fosfat. Ada
kekhawatiran di komunitas nefrologi tentang efek sistem baru terhadap pengobatan CKD-MBD.
Penyedia dialisis dapat menganjurkan untuk mengubah pasien dari pengikat fosfat nonkalsemik
yang lebih mahal (misalnya, sevelamer karbonat dan lantanum karbonat) menjadi pengikat yang
mengandung kalsium yang lebih murah. Kalsitriol, yang lebih mungkin menyebabkan
hiperkalsemia dan hiperfosfatemia, dapat digunakan lebih banyak pada populasi ESRD karena
bentuk IV dan oral lebih murah daripada paricalcitol dan doxercalciferol. Juga diantisipasi
bahwa penggunaan cinacalcet dapat dikurangi karena biaya kalsimetik oral ini. Perubahan resep
untuk mengurangi beban biaya pada fasilitas dialisis berpotensi meningkatkan kejadian
hiperkalsemia, kalsifikasi, dan morbiditas pada populasi ESRD.

KOMPLIKASI LAIN DARI CKD

Penyakit kardiovaskular
Pasien dengan CKD berada pada peningkatan risiko CVD terlepas dari etiologi penyakit ginjal
mereka. Sebagai komorbiditas utama, gangguan kardiovaskular dan gejala sisa mereka adalah
penyebab utama kematian pada populasi ESRD. Angka kematian dan risiko kejadian
kardiovaskular yang lebih tinggi juga terjadi. telah diamati pada individu dengan stadium 3
sampai 5 CKD. Selain faktor risiko jantung tradisional seperti hipertensi dan hiperlipidemia,
diabetes, penggunaan tembakau, dan aktivitas fisik, pasien dengan penyakit ginjal memiliki
faktor risiko unik lainnya. Diantaranya adalah hiperhomosisteinemia, peningkatan kadar protein
C-reaktif, peningkatan stres oksidan, dan kelebihan hemodinamik.
 Skrining untuk mengetahui adanya faktor risiko kardiovaskular merupakan prioritas
tinggi pada populasi ini. Individu dengan stadium 4 CKD harus dinilai untuk faktor risiko
kardiovaskular. Faktor risiko kardiovaskular yang dapat dimodifikasi seperti hipertensi, diabetes
mellitus, hiperlipidemia, dan merokok harus ditangani secara agresif. Pedoman CVD KDOQI
merekomendasikan bahwa semua pasien yang memulai dialisis dinilai untuk kardiomiopati,
arteri koroner, jantung katup, serebrovaskular, dan penyakit pembuluh darah perifer. Mereka
juga harus diskrining untuk faktor risiko kardiovaskular tradisional (misalnya, hipertensi) dan
nontradisional. Rekomendasi untuk manajemen penyakit arteri koroner, sindrom koroner akut,
penyakit jantung katup, kardiomiopati, disritmia, penyakit serebrovaskular, dan penyakit
pembuluh darah perifer juga termasuk dalam pedoman KDOQI sebagaimana perbedaan dalam
pengelolaan gangguan ini pada pasien dialisis dibandingkan dengan populasi umum. Panduan
untuk manajemen faktor risiko kardiovaskular juga disertakan.

Hiperlipidemia
CKD dengan atau tanpa sindrom nefrotik sering kali disertai kelainan metabolisme lipoprotein.
Dislipidemia menyebabkan CVD aterosklerotik, dan ada banyak alasan kuat untuk mengobati
gangguan ini. Hubungan yang jelas antara hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia, dan
perubahan lipoprotein lainnya pada pasien CKD dan CVD belum dibuktikan dalam penelitian
prospektif besar karena individu dengan penyakit ginjal biasanya dikeluarkan dari uji coba ini.
Kolesterol serum yang rendah atau menurun pada pasien dengan ESRD dikaitkan dengan
mortalitas yang lebih tinggi, sebuah efek paradoks. Temuan ini menimbulkan pertanyaan apakah
penurunan lipid yang agresif diperlukan dalam populasi ini.
Meskipun konsentrasi LDL tidak meningkat secara seragam pada pasien dengan penyakit
ginjal, pasien ini tampaknya menghasilkan partikel LDL yang kecil dan padat yang lebih rentan
terhadap oksidasi dan lebih aterogenik daripada subfraksi LDL yang lebih besar. Kelainan
lipoprotein lainnya termasuk perubahan kandungan apoprotein molekul lipoprotein, HDL
rendah, peningkatan trigliserida, dan peningkatan lipoprotein densitas sangat rendah dan densitas
menengah. Untuk pasien CKD dan ekskresi protein urin lebih besar dari 3 g / hari, yang utama
kelainan lipid adalah peningkatan total plasma dan LDL kolesterol, dengan atau tanpa kolesterol
HDL rendah (<35 mg / dL [<0,91 mmol / L]), dan peningkatan trigliserida. Pengobatan
proteinuria mengatasi hiperlipidemia pada kebanyakan pasien dengan sindrom nefrotik.
 Manajemen dislipidemia pada pasien dengan PGK telah berpedoman pada rekomendasi
dari Program Pendidikan Kolesterol Nasional dan pedoman KDOQI untuk dislipidemia.
Berdasarkan bukti pengurangan risiko dan manfaat terapi penurun lipid pada populasi umum,
konsensusnya adalah bahwa PGK pasien harus diobati secara agresif dengan tujuan kolesterol
LDL di bawah 100 mg / dL (2.59 mmol / L). Namun, pedoman KDIGO untuk manajemen lipid
di CKD yang diterbitkan pada tahun 2013 tidak mendukung tujuan ini karena uji klinis belum
membuktikan strategi menargetkan tingkat LDL tertentu agar bermanfaat. KDIGO
merekomendasikan bahwa profil lipid dilakukan untuk semua orang dewasa dengan CKD untuk
memasukkan LDL, HDL, dan trigliserida. Tindak lanjut tingkat lipid tidak direkomendasikan
kecuali informasi dapat mengubah manajemen (misalnya, menilai kepatuhan terhadap terapi atau
menilai risiko kardiovaskular pada pasien berusia <50 tahun dan saat ini tidak menggunakan
statin). Pasien juga harus dievaluasi untuk kondisi lain yang diketahui menyebabkan dislipidemia
(misalnya, penyakit hati).
KDIGO mengakui bahwa pengurangan risiko kejadian buruk kardiovaskular pada pasien
dengan PGK hanya ditunjukkan dengan rejimen yang mencakup kombinasi statin atau statin plus
ezetimibe dan rekomendasi fokus pada agen ini untuk individu yang berisiko mengalami
kejadian kardiovaskular.

Statin di CKD
Statin telah terbukti menurunkan mortalitas dan kejadian kardiovaskular pada pasien dengan
PGK stadium awal; Namun, data tidak terlalu meyakinkan dalam populasi ESRD. Meskipun
studi observasi pada pasien hemodialisis yang menerima statin menunjukkan manfaat yang
signifikan, temuan dari studi prospektif belum menggembirakan. Hasil dari studi 4 tahun yang
mengevaluasi efek terapi atorvastatin pada mortalitas jantung pada lebih dari 1.200 pasien
hemodialisis dengan diabetes tipe 2 tidak menunjukkan manfaat yang signifikan pada titik akhir
komposit dibandingkan dengan kelompok plasebo. Faktanya, terdapat RR stroke fatal yang
secara signifikan lebih besar pada pasien yang diobati dengan atorvastatin. Temuan ini tidak
mendukung dimulainya terapi statin pada pasien ESRD, terutama mereka dengan diabetes tipe 2.
Percobaan AURORA menilai dampak rosuvastatin 10 mg setiap hari atau plasebo pada titik
akhir utama kematian akibat penyebab kardiovaskular, MI nonfatal, atau stroke nonfatal.
Meskipun terdapat penurunan kolesterol sebesar 43% pada kelompok rosuvastatin, tidak ada
perbedaan dalam titik akhir utama. Uji coba Study of Heart and Renal Protection (SHARP) yang
baru-baru ini diterbitkan mengevaluasi efek kombinasi simvastatin (20 mg) dan ezetimibe (10
mg) dibandingkan dengan plasebo tepat waktu untuk kejadian vaskular mayor pertama (MI
nonfatal atau kematian jantung, stroke, atau revaskularisasi) pada pasien tanpa riwayat MI atau
revaskularisasi koroner dan termasuk pasien dengan CKD (6.247) dan ESRD (3.023). Pada
pasien yang menerima terapi gabungan selama periode tindak lanjut 4,9 tahun, ada Penurunan
17% pada RR dari kejadian vaskular mayor dibandingkan dengan kelompok plasebo. Penurunan
32% dalam LDL (dari 103 menjadi 70 mg / dL [2,66 menjadi 1,81 mmol / L]) dicapai dalam
populasi yang dinilai sesuai dengan dua pertiga dengan terapi. Sementara secara keseluruhan
hasil ini positif, penelitian tidak didukung untuk mengevaluasi apakah efek yang diamati
signifikan pada pasien ESRD sebagai kelompok terpisah.
Berdasarkan bukti yang tersedia, pedoman KDIGO untuk pengelolaan lipid pada CKD
merekomendasikan pengobatan dengan statin pada orang dewasa berusia 50 tahun ke atas
dengan CKD stadium 1 sampai 5 (bukan pada dialisis). Kombinasi statin / ezetimibe juga dapat
menjadi pilihan pada pasien dalam kelompok usia ini pada stadium 3 sampai 5 CKD (bukan pada
dialisis). KDIGO hanya merekomendasikan statin pada orang dewasa berusia 18 hingga 49 tahun
dengan stadium 1 hingga 5 CKD (bukan pada dialisis) yang memiliki satu atau lebih dari yang
berikut: penyakit koroner yang diketahui, diabetes mellitus, stroke iskemik sebelumnya, dan
perkiraan kejadian 10 tahun kematian koroner atau infark miokard nonfatal> 10%. Tidak
direkomendasikan bahwa statin atau statin / ezetimibe dimulai pada pasien dengan CKD stadium
5 pada dialisis; akan tetapi, terapi dengan agen-agen ini dapat dilanjutkan jika pasien menerima
obat-obatan ini pada saat dimulainya dialisis. Karena risiko efek samping dengan statin dan tidak
adanya data keamanan pada pasien dengan CKD stadium 3 sampai 5, KDIGO
merekomendasikan penggunaan statin. pada dosis yang terbukti bermanfaat dalam studi acak
yang dilakukan pada populasi ini (misalnya, atorvastatin 20 mg, fluvastatin 80 mg, rosuvastatin
10 mg, simvastatin 20 mg).

Status Nutrisi
Malnutrisi energi protein sangat umum di antara pasien dengan PGK stadium lanjut (stadium 4
dan 5). Penyebab malnutrisi pada pasien ini termasuk asupan makanan yang tidak memadai
akibat anoreksia, sensasi rasa yang berubah, dan makanan yang diresepkan tidak dapat dimakan.
Faktor lain dalam populasi ESRD, seperti efek prosedur dialisis pada penghilangan nutrisi,
hiperkatabolisme yang disebabkan oleh kondisi inflamasi lain, dan kehilangan darah, juga
berkontribusi. Pembatasan protein sebagai intervensi yang berpotensi menunda perkembangan
penyakit ginjal pada pasien dengan stadium 4 CKD juga dapat menyebabkan malnutrisi protein
pada saat pasien mencapai ESRD; Oleh karena itu, risiko versus manfaat intervensi ini harus
dipertimbangkan secara individual karena hipoalbuminemia dan malnutrisi memiliki hubungan
yang kuat dengan kematian pada pasien dialisis kronis.
Pasien dengan ESRD mengalami peningkatan kebutuhan gizi relatif terhadap populasi
umum, berdasarkan pengaruh keadaan penyakit dan prosedur dialisis terhadap status gizi.
Asupan protein makanan yang dianjurkan pada pasien hemodialisis kronis adalah 1,2 g / kg berat
badan per hari. Asupan yang dianjurkan untuk pasien dialisis peritoneal kronis adalah minimal
1,2 hingga 1,3 g / kg berat badan per hari, berdasarkan peningkatan kehilangan protein yang
terjadi dengan modalitas dialisis ini. Total asupan energi harian yang direkomendasikan pada
pasien hemodialisis dan dialisis peritoneal adalah 35 kkal / kg (147 kJ / kg) berat badan per hari.
Untuk pasien dialisis peritoneal, ini termasuk asupan dari makanan dan glukosa yang diserap dari
dialisat peritoneal. Untuk pasien lebih tua dari 60 tahun, kriteria ini berbeda, karena
bertambahnya usia umumnya dikaitkan dengan berkurangnya aktivitas fisik dan massa tubuh
tanpa lemak. Asupan energi harian untuk pasien ini adalah 30 hingga 35 kkal / kg (126 hingga
147 kJ / kg) berat badan per hari. Dukungan nutrisi harus dipertimbangkan untuk pasien yang
tidak dapat mencapai tujuan ini dengan asupan oral saja. Pilihan lain untuk suplementasi nutrisi
pada pasien hemodialisis termasuk nutrisi parenteral interdialitik.
Kebutuhan vitamin untuk pasien ESRD yang menerima dialisis berbeda dari orang sehat
karena perubahan pola makan, disfungsi ginjal, dan terapi dialisis. Konsentrasi plasma vitamin A
dan E meningkat dalam ESRD, sedangkan vitamin yang larut dalam air (B1, B2, B6, B12, niasin,
asam pantotenat, asam folat, biotin, dan vitamin C) cenderung rendah dalam jumlah besar.
sebagian karena banyak yang dapat dialyzable. Tujuan suplementasi vitamin harus untuk
mencegah defisiensi subklinis dan terus terang. Suplemen vitamin khusus telah diformulasikan
untuk populasi dialisis, yang terutama mencakup vitamin B dan C dan asam folat.

GARIS BAWAH
Jumlah pasien dengan risiko CKD meningkat, dengan peningkatan substansial dalam populasi
dengan CKD stadium 5 diharapkan dalam dekade berikutnya. Meskipun upaya untuk menunda
perkembangan CKD termasuk penggunaan ACEI dan ARB secara hati-hati adalah yang
terpenting, langkah-langkah untuk mendiagnosis dan mengelola komplikasi sekunder terkait dan
kondisi komorbid di awal perjalanan penyakit juga penting. Komplikasi umum CKD stadium 4
dan 5 termasuk anemia dan CKD-MBD. Komplikasi kardiovaskular juga lazim pada populasi
dengan CKD, dan merupakan penyebab utama kematian pada pasien ESRD. Pendidikan pasien
memainkan peran penting dalam manajemen CKD yang tepat dan komplikasi terkait.
Struktur tim multidisiplin adalah pendekatan rasional untuk menyediakan pendidikan ini
dan secara efektif merancang dan menerapkan intervensi nonfarmakologis dan farmakologis
ekstensif yang diperlukan. Apoteker adalah salah satu penyedia layanan kesehatan yang
berkontribusi secara substansial untuk tim ini seperti yang ditunjukkan oleh aktivitas mereka di
MTM, meningkatkan kepatuhan pasien dengan terapi obat, dan menyediakan penggunaan obat
yang lebih hemat biaya di fasilitas dialisis. Ada banyak kesempatan bagi apoteker untuk terlibat
dalam dialisis rawat jalan atau pengaturan perawatan rawat jalan dan lingkungan rawat inap
untuk meningkatkan manajemen pasien dengan PGK dan komplikasi terkait.

SINGKATAN