Pengaruh pengobatan omeprazole pada kadar plasma diazepam dalam

metabolisme cepat lambat dibandingkan normal dari omeprazole

Efek pengobatan omeprazole pada kadar plasma diazepam dipelajari pada empat
metabolizer omepraz, ole, dan enam metabolizer cepat. Diazepam dosis tunggal
intravena (0,1 mg / kg) diberikan setelah 1 minggu pengobatan oral dengan
omeprazole (20 mg) dan plasebo. Ini adalah studi crossover tersamar ganda
dengan perawatan plasebo acak dan omeprazole. Darah dikumpulkan hingga 120
jam setelah pemberian diazepam (masih selama pemberian omeprazol dan
plasebo satu hari) untuk pengukuran diazepam dan metabolit utamanya
desmethyldiazepam. Pemetabolisme lambat dari omeprazol juga memetabolisme
diazepam secara perlahan, menunjukkan hanya separuh klirens diazepam plasma
dari yang lain. Clearance rata-rata diazepam menurun 26% setelah omeprazole
dalam metabolisme cepat, sedangkan kelompok lambat tidak menunjukkan
interaksi yang jelas. Rerata konsentrasi desmethyldiazepam dalam plasma
menunjukkan pembentukan yang lebih cepat secara cepat dibandingkan dengan
pemetabolisme lambat, yang merupakan konsekuensi logis dari laju metabolisme
diazepam.

Omeprazole adalah benzimidazol tersubstitusi yang merupakan penghambat

ampuh sekresi asam lambung. Ini adalah inhibitor kerja panjang yang berinteraksi
langsung dengan pompa proton lambung (H, -ATPase) di membran sekretori sel
parietal. '"2 Omeprazol dieliminasi terutama oleh metabolisme hati, dengan
eliminasi plasma rata-rata setengah- hidup (42) dari 1/2 sampai 1 jam. ' Ada
variabilitas antar individu yang besar dalam tingkat metabolisme omeprazole,
dengan beberapa individu (perkiraan kasar, 1 dari 20) menunjukkan pembersihan
metabolik yang jauh lebih lambat daripada mayoritas. Individu ini menampilkan
plasma 42 yang lebih panjang dan area yang lebih luas. di bawah kurva waktu
konsentrasi plasma (AUC) untuk omeprazol. Penelitian sebelumnya menunjukkan
bahwa omeprazol berinteraksi dengan eliminasi diazepam, menghasilkan
penurunan klirens 54% selama pengobatan omeprazol dengan 40 mg sekali sehari
'dan penurunan klirens 27% selama pengobatan omeprazol pengobatan
omeprazole dengan 20 mg sekali sehari (Anderson T. Mei 1989. Data tidak
dipublikasikan). Hal ini menunjukkan ketergantungan dosis dalam tingkat
interaksi. Oleh karena itu, muncul pertanyaan apakah tingkat interaksi akan lebih
menonjol pada individu-individu ini. omeprazol dengan nilai AUC yang tinggi, yaitu
omeprazol yang memiliki kapasitas rendah untuk memetabolisme omeprazol
pada dosis normal.Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan efek
omeprazol terhadap diaz. kadar epam plasma pada individu sehat yang memiliki
klirens metabolik omeprazol yang tinggi dan rendah.

METODE

Sepuluh pria sehat (berdasarkan pemeriksaan fisik, EKG, dan pemeriksaan laboratorium)
dilibatkan dalam penelitian ini. Empat dari mereka dipilih dari studi sebelumnya dengan
omeprazole, di mana mereka memiliki AUC setelah pemberian dosis oral yang kira-kira 10 kali
lebih tinggi daripada rata-rata untuk subjek yang berpartisipasi dalam studi ini. Mereka juga
menunjukkan eliminasi 42 kira-kira tiga kali lebih lama (> 11/2 jam) dibandingkan subjek lain.
Keempatnya disebut metabolisme lambat dari omeprazole. Usia rata-rata mereka adalah 25
tahun (kisaran, 24 hingga 36 tahun), dan berat rata-rata mereka adalah 79 kg (kisaran, 74
hingga 84 kg). Enam lainnya ditetapkan sebagai pemetabolisme cepat (normal). Usia rata-rata
mereka adalah 26 tahun (kisaran, 24 hingga 29 tahun), dan berat rata-rata mereka adalah 80 kg
(kisaran, 70 hingga 85 kg). Penelitian dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan disetujui
oleh Komite Etik Fakultas Kedokteran Universitas Goteborg dan oleh Dewan Kesehatan dan
Kesejahteraan Nasional Swedia. Persetujuan tertulis diperoleh dari setiap subjek sebelum
partisipasi penelitian.

Penelitian dilakukan sebagai studi crossover tersamar ganda dengan dua percobaan
yang dipisahkan dengan periode washout selama 2 minggu. Empat pemetabolisme lambat dan
enam pemetabolisme cepat normal merupakan kelompok yang terpisah. Sebuah desain persegi
Latin digunakan untuk setiap kelompok, dan pengacakan diseimbangkan setelah setiap subjek
kedua.

Omeprazole diberikan sekali sehari sebagai kapsul gelatin keras yang mengandung 20
mg omeprazol sebagai butiran berlapis enterik. Kapsul identik, mengandung butiran gula
dengan ukuran yang sama dengan butiran omeprazole, digunakan sebagai plasebo omeprazole.
Setiap kapsul ditelan dengan 200 ml air sebelum sarapan pagi.

Diazepam (Diazemuls, KabiVitrum, Stockholm, Swedia) diberikan sebagai infus

intravena. Dosis, 0,1 mg / kg, diencerkan dengan emulsi lemak untuk nutrisi intravena
(Intralipid, KabiVitrum) untuk memberikan volume total 10 ml dan diinfuskan selama 10 menit.

Setiap percobaan terdiri dari pemberian omeprazol dan plasebo selama 11 hari, dengan
pemberian dosis diazepam pada hari ke 7. Dosis ketujuh omeprazol dan plasebo diminum pada
pagi hari di laboratorium setelah puasa semalaman, dan diberikan diazepam 1 satu jam
kemudian. Sampel darah dikumpulkan dari vena antekubital di lengan kontra-lateral infus
sebelum dan 30 menit setelah dosis omeprazol dan plasebo dan pada 5, 15, 30, dan 45 menit
dan pada 1, 11/2, 2, 21 / 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 24, 36, 48, 72, 96, dan 120 jam setelah akhir infus
diazepam. Darah diambil dengan menggunakan kanula yang menetap sampai 10 jam dan
kemudian dengan venipuncture terpisah, dan heparin digunakan sebagai antikoagulan. Sampel
disentrifugasi dan plasma disimpan pada -20 ° C sampai analisis. Subjek menerima makanan
standar pada 11/2, 31/2, 6, dan 9 jam setelah dosis diazepam. Alkohol dan semua obat-obatan,
termasuk obat-obatan yang dijual bebas, dilarang selama 2 hari sebelum dan selama masing-
masing dari dua percobaan. Pemeriksaan laboratorium rutin diulangi pada akhir penelitian.

Semua subjek menggunakan debrisoquin dosis tunggal 10 mg untuk menentukan

apakah mereka merupakan hidroksilator debrisoquin ekstensif (EM) atau buruk (PM). Setiap
subjek meminum dosis dengan 200 ml air, setelah puasa semalaman dan setelah kandung
kemihnya dikosongkan. Tidak ada makanan yang diizinkan dalam 2 jam setelah pemberian
dosis, dan urin dikumpulkan selama 8 jam untuk pengukuran debrisoquin dan metabolit 4-
hidroksi nya. Subjek dianggap sebagai pemetabolisme yang buruk jika rasio antara debrisoquin
dan metabolitnya di atas 12,4, sebaliknya subjek diklasifikasikan sebagai pemetabolisme
ekstensif.

Diazepam dan desmethyldiazepam diekstraksi dari plasma dengan n-butil asetat dan
ditentukan dengan kromatografi gas dengan deteksi penangkapan elektron. Untuk volume 250
plasma sakit ditambahkan 500 p.1 n-butil asetat yang mengandung propildesmetildiazepam
standar internal pada konsentrasi 0,1 timol / L. Campuran dikocok selama 15 menit dan
disentrifugasi. Pemulihan ekstraksi adalah 95% untuk diazepam dan 97% untuk
desmethyldiazepam. Tiga mikroliter fasa organik diinjeksikan ke kromatograf gas (Vista 6000,
Varian Instrument Group, Walnut Creek, Calif.) Pada rasio split kira-kira 1:10 dan suhu injektor
300 ° C. Tutup silika yang menyatu - kolom iler dilapisi dengan fase diam metil silikon
tersubstitusi 20% fenil (panjang, 30 m; diameter dalam, 0,32 mm; ketebalan film, 0,25 pm). Gas
pembawa aluminium memiliki tekanan masuk 1,5 bar. Suhu oven diprogram dari 120 ° C sampai
280 ° C, memberikan perkiraan waktu retensi 14 menit untuk diazepam dan 16 menit untuk
desmetil diazepam. Batas penghitungan adalah 10 nmol / L dalam plasma, dengan standar
deviasi relatif (n = 10) 3,5% pada 311 nmol / L dan 6,9% pada 11,2 nmol / L. Rentang linier
untuk diazepam adalah 10 sampai 1500 nmol / L dan 10 hingga 700 nmol / L untuk
desmethyldiazepam. Sampel plasma hingga 10 jam juga dianalisis untuk omeprazol yang tidak
berubah dengan kromatografi cair. debrisoquin dan 4-hidroksi metabolitnya diuji di
Departemen Farmakologi Klinik, Rumah Sakit Huddinge, Huddinge, Swedia.

AUC diazepam dihitung dengan menggunakan aturan linier dan log-trapesium. AUC
dieksploitasi hingga tak terbatas dengan menggunakan konsentrasi plasma terukur terakhir dan
konstanta laju, yang ditentukan oleh analisis regresi log-linear dari titik waktu konsentrasi
terminal. Parameter farmakokinetik standar diazepam dihitung sebagai berikut: waktu paruh
terminal, tp2 = 0,693 / 13, di mana 13 adalah konstanta laju eliminasi terminal; izin sistemik, CL
= Dosis / AUC; volume distribusi selama fase terminal, V. = CL / 13; rata-rata waktu tinggal, AUC
MRT, di mana AUMC adalah area di bawah kurva momen pertama '; dan volume distribusi pada
kondisi tunak, Vss = MRT CL. AUMC adalah area di bawah kurva plot produk konsentrasi dan
waktu terhadap waktu. Itu juga dihitung dari nol hingga tak terbatas dengan menggunakan
aturan linier dan log-trapesium.

AUC desmethyldiazepam dihitung dari 0 sampai 24 jam dengan aturan trapesium linier.
Nilai AUC ini merupakan perkiraan dari laju pembentukan metabolit.

AUC omeprazol dihitung dengan menggunakan aturan trapesium linier hingga

konsentrasi plasma terukur terakhir. Tv2 dari omeprazole diperkirakan dengan regresi linier
dari konsentrasi log-plasma terminal versus waktu. Kapsul dengan butiran berlapis enterik
diberikan pada saat perut kosong, dan profil plasma omeprazol yang dihasilkan menunjukkan
fase eliminasi linier di semua percobaan. Oleh karena itu dapat dibenarkan untuk menghitung
tp, dalam percobaan ini, meskipun formulasi butiran berlapis enterik adalah bentuk sediaan
multiunit.

Nilai rata-rata dan standar deviasi (SD) disajikan untuk parameter farmakokinetik yang
berbeda. Perbedaan nilai rata-rata untuk pengobatan plasebo versus pengobatan omeprazole
disajikan sebagai interval kepercayaan 95%. Nilai p yang dihitung dengan menggunakan uji t
berpasangan juga disajikan pada Tabel I. Nilai tp2 untuk pemetabolisme cepat dibandingkan
dengan uji peringkat bertanda pasangan cocok Wilcoxon. Perbandingan antara metabolisme
lambat dan cepat mengenai nilai AUC dan CL untuk nilai diazepam dan AUC untuk
desmethyldiazepam didasarkan pada uji t tidak berpasangan. Nilai p 0,05 dianggap signifikan
secara statistik.

HASIL

Tidak ada pengalaman buruk serius yang dilaporkan. Profil konsentrasi-versus-waktu

plasma rata-rata untuk omeprazol pada kedua kelompok ditunjukkan pada Gambar. 1, dan
kinetika omeprazol disajikan pada Tabel II. Konsentrasi plasma maksimum (Cmax) menunjukkan
perbedaan lima kali lipat antara kedua kelompok, sedangkan waktu untuk mencapai Cmax
(tmax) adalah serupa. Nilai AUC kira-kira 10 kali lebih tinggi, dan rata-rata t1 / 2 tiga kali lebih
lama untuk pemetabolisme lambat dibandingkan dengan yang lain, konsisten dengan
perbedaan dalam klirens metabolik dan eliminasi lintasan pertama. Profil konsentrasi-versus-
waktu diazepam plasma rata-rata selama periode pengobatan plasebo dan omeprazol dalam
metabolizer omeprazol yang lambat dan cepat ditunjukkan pada Gambar. 2, dan parameter
farmakokinetik individu untuk diazepam ditunjukkan pada Tabel I. Selama pengobatan dengan
plasebo konsentrasi plasma diazepam secara konsisten lebih tinggi pada metabolizer lambat,
seperti yang ditunjukkan oleh nilai AUC yang lebih tinggi (p = 0,0001). Bersihan diazepam
selama pengobatan dengan plasebo pada metabolisme lambat kurang dari setengah dari pada
metabolizer cepat (p = 0,0001). Lebih lanjut, eliminasi diazepam pada kelompok pemetabolisme
lambat lebih sedikit dipengaruhi oleh pengobatan omeprazole bersamaan, dibandingkan
dengan kelompok lain. Clearance rata-rata diazepam dalam metabolisme lambat menurun
hanya 10% (tidak signifikan secara statistik) selama pengobatan omeprazole, sedangkan nilai
yang sesuai dalam metabolisme cepat adalah penurunan 26%. T2 rata-rata tidak terpengaruh
pada metabolisme lambat selama pengobatan omeprazole, sedangkan t2 pada kelompok lain
diperpanjang sebesar 20%. Waktu tinggal rata-rata (MRT) untuk diazepam, yaitu waktu rata-
rata molekul diazepam bertahan di dalam tubuh, tidak berubah selama pengobatan omeprazol
pada metabolisme lambat dan meningkat 32% pada yang lain.

Konsentrasi plasma rata-rata untuk desmethyldizepam (Gbr. 3) menunjukkan

pembentukan yang lebih cepat dari metabolit ini dalam pemetabolisme cepat, seperti yang
ditunjukkan oleh nilai AUC yang lebih tinggi selama 24 jam pertama (26,9 dalam waktu cepat
dibandingkan dengan 13,3 iLg min / ml lambat, p = 0,004). Hasil juga menunjukkan bahwa laju
pembentukan desmethyldiazepam agak terhambat selama pengobatan omeprazole pada
kelompok pemetabolisme cepat, karena rata-rata AUC (0-24) menurun 19% dibandingkan
dengan plasebo: p = 0,05. Tidak ada efek yang diamati pada pemetabolisme lambat selama
pengobatan omeprazole. Sayangnya, ti, 2 dari desmetildiazepam terlalu lama untuk dihitung
secara akurat dalam periode pengambilan sampel darah dalam penelitian ini, tetapi profil
plasma rata-rata menunjukkan bahwa eliminasi metabolit juga lebih cepat pada kelompok
pemetabolisme cepat dan tampaknya menjadi agak terbelakang selama pengobatan
omeprazole. Tampaknya tidak ada efek seperti itu pada pemetabolisme lambat. Tidak ada
korelasi yang terlihat antara kemampuan relatif untuk memetabolisme omeprazole dan
debrisoquin; satu dari setiap kelompok adalah hidroksilator debrisoquin yang buruk (subjek 3
dan 8

PEMBAHASAN

Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa pemetabolisme lambat dari omeprazole
juga memetabolisme diazepam secara perlahan dan bahwa interaksi dengan metabolisme
diazepam oleh omeprazole pada individu ini akan kecil, jika sama sekali. Di sisi lain, dalam
metabolisme cepat besarnya interaksi serupa dengan yang diamati sebelumnya, yaitu
penurunan klirens diazepam sekitar 25%. Baik Penelitian sebelumnya, termasuk penyelidikan in
vitro, telah menyarankan bahwa omeprazole adalah penghambat sistem enzim ini.4 Interaksi
yang terlihat pada metabolisme cepat oleh karena itu diusulkan menjadi efek penghambatan
enzim yang disebabkan oleh pengobatan omeprazole.

Pemetabolisme lambat dari omeprazol memiliki AUC untuk omeprazol yang kira-kira 10
kali lebih tinggi dibandingkan dengan pemetabolisme cepat normal. Metabolator lambat
omeprazol ini juga menunjukkan konsentrasi diazepam dalam plasma yang lebih tinggi, yang
menghasilkan penggandaan nilai AUC jika dibandingkan dengan subjek lainnya, menunjukkan
bahwa metabolisme lambat dari omeprazol juga memetabolisme diazepam dengan lambat.
Diazepam sebenarnya didemetilasi secara polimorfik baru-baru ini ditunjukkan oleh Bertilsson
et al. ' Hasil dari penelitian tersebut menunjukkan bahwa metabolisme diazepam (demetilasi)
dan metabolit desmetildiazepam (hidroksilasi) berhubungan dengan metoin, tetapi tidak
dengan debrisoquin, fenotipe hidroksilasi. Karena metabolisme omeprazol sesuai dengan
metabolisme diazepam, yaitu, metabolisme lambat dari omeprazol juga merupakan
metabolisme lambat dari diazepam, mungkin jenis sitokrom P-450 yang sama bertanggung
jawab atas metabolisme kedua obat ini. Studi sekarang sedang berlangsung untuk menguji
hipotesis ini, yaitu apakah S-mephenytoin hydroxylase bertanggung jawab atau tidak untuk
metabolisme omeprazole.
 Salah satu kemungkinan alasan subjek-subjek ini menjadi pemetabolisme lambat adalah
bahwa enzim intrinsik hingga metabolisme cepat tidak ada dalam metabolizer lambat. Demikian
penjelasan polimorfisme metabolisme debrisoquin. Enzim yang bertanggung jawab untuk
debrisoquin hidroksilasi dalam hidroksilator ekstensif tidak ada pada hidroksilator yang buruk.9
Jadi omeprazol dan diazepam dapat dimetabolisme oleh isoenzim lain dalam metabolisme
lambat, tetapi enzim postulatif ini tampaknya tidak dihambat oleh omeprazol karena inter-
tindakan rendah atau bahkan tidak ada dalam mata pelajaran ini. Penjelasan lain mungkin
bahwa metabolisme lambat memiliki perubahan fungsional dari enzim yang bertanggung
jawab, menghasilkan afinitas yang lebih rendah untuk obat dan, akibatnya, pengikatan
omeprazol yang lebih lemah, yaitu, penghambatan yang lebih sedikit. Akhirnya, orang mungkin
berspekulasi bahwa par- enzim ticular memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk diazepam
daripada untuk omeprazole dalam metabolisme lambat ini.

Profil plasma desmethyldiazepam, metabolit utama diazepam, menunjukkan

pembentukan yang lebih cepat dari metabolit ini dalam metabolisme cepat, jelas terkait dengan
eliminasi diazepam yang lebih cepat pada orang-orang ini. Perlakuan omeprazole cenderung
menurunkan laju pembentukan desmethyldiazepam sesuai dengan pengaruh omeprazole
terhadap laju metabolisme diazepam pada kelompok ini. Profil plasma juga menunjukkan
tingkat eliminasi yang lebih tinggi dari metabolit ini dalam pemetabolisme cepat, dan
pengobatan omeprazole juga tampaknya menghambat laju eliminasi desmethyldizepam pada
subjek ini. Oleh karena itu disarankan bahwa metabolisme lebih lanjut dari metabolit ini,
hidroksilasi menjadi oxazepam, 1 ° juga agak terhambat oleh pengobatan omeprazole, seperti
N-demethylation dari diazepam. Oleh karena itu, orang mungkin berspekulasi bahwa
subspesies yang sama dari sitokrom P-450 terlibat dalam dua jalur metabolisme yang berbeda.
Spekulasi ini mendapat dukungan dalam pekerjaan oleh Bertilsson et al. , 8 yang menyarankan
bahwa enzim S-mephenytoin hydroxylase bertanggung jawab untuk metabolisme diazepam
dan desmethyldiaze- pam karena hubungan yang erat antara pembersihan kedua obat ini.

Sebaliknya, pada pemetabolisme lambat, pengobatan omeprazole tidak berpengaruh

pada laju pembentukan metabolit ini. Tidaklah mungkin untuk menarik kesimpulan apapun
tentang efek pengobatan omeprazole pada tingkat eliminasi metabolit ini dalam metabolizer
lambat karena pengumpulan darah tidak cukup lama untuk mencapai fase eliminasi.

Karena diazepam memiliki jangkauan terapeutik yang luas, penurunan pembersihan

diazepam sebesar 25% sampai 30% pada pemetabolisme cepat dan peningkatan kadar plasma
yang sesuai tidak mungkin menyebabkan interaksi yang signifikan secara klinis. Lebih lanjut,
disimpulkan dari penelitian ini bahwa metabolisme lambat dari omeprazole, yang jelas juga
merupakan metabolizer diazepam yang lambat, menunjukkan interaksi yang lebih kecil atau
tidak ada interaksi selama pengobatan diazepam dan omeprazole bersamaan.
 Kami berterima kasih kepada Inger Brostrom dan Lena Lund atas bantuan teknis mereka
yang luar biasa.
 RINGKASAN

Pemetabolisme lambat dari omeprazol juga memetabolisme diazepam secara

perlahan, menunjukkan hanya separuh klirens diazepam plasma dari yang
lain. Clearance rata-rata diazepam menurun 26% setelah omeprazole dalam
metabolisme cepat, sedangkan kelompok lambat tidak menunjukkan interaksi yang
jelas. Rerata konsentrasi desmethyldiazepam dalam plasma menunjukkan
pembentukan yang lebih cepat secara cepat dibandingkan dengan pemetabolisme
lambat, yang merupakan konsekuensi logis dari laju metabolisme
diazepam. Omeprazole adalah benzimidazol tersubstitusi yang merupakan penghambat
ampuh sekresi asam lambung.

Ini adalah inhibitor kerja panjang yang berinteraksi langsung dengan pompa proton
lambung di membran sekretori sel parietal. ' Ada variabilitas antar individu yang besar
dalam tingkat metabolisme omeprazole, dengan beberapa individu menunjukkan
pembersihan metabolik yang jauh lebih lambat daripada mayoritas. Individu ini
menampilkan plasma 42 yang lebih panjang dan area yang lebih luas. omeprazol
dengan nilai AUC yang tinggi, yaitu omeprazol yang memiliki kapasitas rendah untuk
memetabolisme omeprazol pada dosis normal.

kadar epam plasma pada individu sehat yang memiliki klirens metabolik omeprazol
yang tinggi dan rendah. Empat dari mereka dipilih dari studi sebelumnya dengan
omeprazole, di mana mereka memiliki AUC setelah pemberian dosis oral yang kira-kira
10 kali lebih tinggi daripada rata-rata untuk subjek yang berpartisipasi dalam studi
ini. Penelitian dilakukan sebagai studi crossover tersamar ganda dengan dua
percobaan yang dipisahkan dengan periode washout selama 2 minggu. Empat
pemetabolisme lambat dan enam pemetabolisme cepat normal merupakan kelompok
yang terpisah.

Omeprazole diberikan sekali sehari sebagai kapsul gelatin keras yang mengandung 20
mg omeprazol sebagai butiran berlapis enterik. Kapsul identik, mengandung butiran
gula dengan ukuran yang sama dengan butiran omeprazole, digunakan sebagai
plasebo omeprazole. Darah diambil dengan menggunakan kanula yang menetap
sampai 10 jam dan kemudian dengan venipuncture terpisah, dan heparin digunakan
sebagai antikoagulan. Alkohol dan semua obat-obatan, termasuk obat-obatan yang
dijual bebas, dilarang selama 2 hari sebelum dan selama masing-masing dari dua
percobaan.

Tidak ada makanan yang diizinkan dalam 2 jam setelah pemberian dosis, dan urin
dikumpulkan selama 8 jam untuk pengukuran debrisoquin dan metabolit 4-hidroksi
nya. Subjek dianggap sebagai pemetabolisme yang buruk jika rasio antara debrisoquin
dan metabolitnya di atas 12,4, sebaliknya subjek diklasifikasikan sebagai
pemetabolisme ekstensif. 1 n-butil asetat yang mengandung propildesmetildiazepam
standar internal pada konsentrasi 0,1 timol / L. Campuran dikocok selama 15 menit dan
disentrifugasi. Tiga mikroliter fasa organik diinjeksikan ke kromatograf gas Pada rasio
split kira-kira 1:10 dan suhu injektor 300 ° C. Tutup silika yang menyatu - kolom iler
dilapisi dengan fase diam metil silikon tersubstitusi 20% fenil .

Sampel plasma hingga 10 jam juga dianalisis untuk omeprazol yang tidak berubah
dengan kromatografi cair. AUC dieksploitasi hingga tak terbatas dengan menggunakan
konsentrasi plasma terukur terakhir dan konstanta laju, yang ditentukan oleh analisis
regresi log-linear dari titik waktu konsentrasi terminal. Kapsul dengan butiran berlapis
enterik diberikan pada saat perut kosong, dan profil plasma omeprazol yang dihasilkan
menunjukkan fase eliminasi linier di semua percobaan. Nilai rata-rata dan standar
deviasi disajikan untuk parameter farmakokinetik yang berbeda.

Nilai p yang dihitung dengan menggunakan uji t berpasangan juga disajikan pada Tabel
I. Nilai tp2 untuk pemetabolisme cepat dibandingkan dengan uji peringkat bertanda
pasangan cocok Wilcoxon.

HASIL

Tidak ada pengalaman buruk serius yang dilaporkan. Nilai AUC kira-kira 10 kali lebih
tinggi, dan rata-rata t1 / 2 tiga kali lebih lama untuk pemetabolisme lambat dibandingkan
dengan yang lain, konsisten dengan perbedaan dalam klirens metabolik dan eliminasi
lintasan pertama. Profil konsentrasi-versus-waktu diazepam plasma rata-rata selama
periode pengobatan plasebo dan omeprazol dalam metabolizer omeprazol yang lambat
dan cepat ditunjukkan pada Gambar. 2, dan parameter farmakokinetik individu untuk
diazepam ditunjukkan pada Tabel I. Selama pengobatan dengan plasebo konsentrasi
plasma diazepam secara konsisten lebih tinggi pada metabolizer lambat, seperti yang
ditunjukkan oleh nilai AUC yang lebih tinggi .

Bersihan diazepam selama pengobatan dengan plasebo pada metabolisme lambat

kurang dari setengah dari pada metabolizer cepat . Lebih lanjut, eliminasi diazepam
pada kelompok pemetabolisme lambat lebih sedikit dipengaruhi oleh pengobatan
omeprazole bersamaan, dibandingkan dengan kelompok lain. Clearance rata-rata
diazepam dalam metabolisme lambat menurun hanya 10% selama pengobatan
omeprazole, sedangkan nilai yang sesuai dalam metabolisme cepat adalah penurunan
26%. Waktu tinggal rata-rata untuk diazepam, yaitu waktu rata-rata molekul diazepam
bertahan di dalam tubuh, tidak berubah selama pengobatan omeprazol pada
metabolisme lambat dan meningkat 32% pada yang lain.
Konsentrasi plasma rata-rata untuk desmethyldizepam menunjukkan pembentukan
yang lebih cepat dari metabolit ini dalam pemetabolisme cepat, seperti yang ditunjukkan
oleh nilai AUC yang lebih tinggi selama 24 jam pertama . Tidak ada efek yang diamati
pada pemetabolisme lambat selama pengobatan omeprazole.

PEMBAHASAN

Di sisi lain, dalam metabolisme cepat besarnya interaksi serupa dengan yang diamati
sebelumnya, yaitu penurunan klirens diazepam sekitar 25%. 4 Interaksi yang terlihat
pada metabolisme cepat oleh karena itu diusulkan menjadi efek penghambatan enzim
yang disebabkan oleh pengobatan omeprazole. Pemetabolisme lambat dari omeprazol
memiliki AUC untuk omeprazol yang kira-kira 10 kali lebih tinggi dibandingkan dengan
pemetabolisme cepat normal. Metabolator lambat omeprazol ini juga menunjukkan
konsentrasi diazepam dalam plasma yang lebih tinggi, yang menghasilkan
penggandaan nilai AUC jika dibandingkan dengan subjek lainnya, menunjukkan bahwa
metabolisme lambat dari omeprazol juga memetabolisme diazepam dengan lambat.

Karena metabolisme omeprazol sesuai dengan metabolisme

diazepam, yaitu, metabolisme lambat dari omeprazol juga merupakan metabolisme
lambat dari diazepam, mungkin jenis sitokrom P-450 yang sama bertanggung jawab
atas metabolisme kedua obat ini. Enzim yang bertanggung jawab untuk debrisoquin
hidroksilasi dalam hidroksilator ekstensif tidak ada pada hidroksilator yang
buruk. Penjelasan lain mungkin bahwa metabolisme lambat memiliki perubahan
fungsional dari enzim yang bertanggung jawab, menghasilkan afinitas yang lebih
rendah untuk obat dan, akibatnya, pengikatan omeprazol yang lebih
lemah, yaitu, penghambatan yang lebih sedikit. Akhirnya, orang mungkin berspekulasi
bahwa par- enzim ticular memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk diazepam daripada
untuk omeprazole dalam metabolisme lambat ini.

Profil plasma desmethyldiazepam, metabolit utama diazepam, menunjukkan

pembentukan yang lebih cepat dari metabolit ini dalam metabolisme cepat, jelas terkait
dengan eliminasi diazepam yang lebih cepat pada orang-orang ini. Profil plasma juga
menunjukkan tingkat eliminasi yang lebih tinggi dari metabolit ini dalam pemetabolisme
cepat, dan pengobatan omeprazole juga tampaknya menghambat laju eliminasi
desmethyldizepam pada subjek ini. Oleh karena itu, orang mungkin berspekulasi bahwa
subspesies yang sama dari sitokrom P-450 terlibat dalam dua jalur metabolisme yang
berbeda. , 8 yang menyarankan bahwa enzim S-mephenytoin hydroxylase bertanggung
jawab untuk metabolisme diazepam dan desmethyldiaze- pam karena hubungan yang
erat antara pembersihan kedua obat ini.

Karena diazepam memiliki jangkauan terapeutik yang luas, penurunan pembersihan

diazepam sebesar 25% sampai 30% pada pemetabolisme cepat dan peningkatan kadar
plasma yang sesuai tidak mungkin menyebabkan interaksi yang signifikan secara
klinis. Lebih lanjut, disimpulkan dari penelitian ini bahwa metabolisme lambat dari
omeprazole, yang jelas juga merupakan metabolizer diazepam yang
lambat, menunjukkan interaksi yang lebih kecil atau tidak ada interaksi selama
pengobatan diazepam dan omeprazole bersamaan.