OPIOID YANG DIKOMBINASIKAN DENGAN OBAT ANTIDEPRESAN ATAU

ANTIEPILEPSI UNTUK NYERI KANKER: TINJAUAN SISTEMATIS DAN META-

ANALISIS

ABSTRAK
Latar belakang: Mengkombinasikan obat antidepresan atau antiepilepsi dengan opioid telah
memberikan hasil peningkatan hilangnya rasa nyeri ketika digunakan untuk nyeri neuropatik
pada kondisi non-kanker. Namun, bukti untuk mendukung efektivitasnya dalam nyeri kanker
masih kurang.
Tujuan: Untuk menentukan apakah ada manfaat tambahan ketika opioid
dikombinasikan dengan obat antidepresan atau antiepilepsi untuk nyeri kanker.
Desain: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. Uji kontrol acak membandingkan antara
monoterapi opioid dan analgesia opioid yang dikombinasikan dengan obat antidepresan atau
antiepilepsi. Data tentang rasa nyeri dan efek samping diekstraksi. Data dikumpulkan dengan
menggunakan meta-analisis DerSimonian-Laird random-effects, dan menilai heterogenitas.
Hasil: Tujuh uji kontrol acak yang mengacak 605 pasien dimasukkan dalam tinjauan. Nyeri
pasien digambarkan sebagai nyeri kanker neuropatik, nyeri tulang akibat kanker dan nyeri
kanker non-spesifik. Empat uji kontrol acak dimasukkan dalam meta-analisis di mana opioid
yang dikombinasikan dengan gabapentin atau pregabalin dibandingkan dengan monoterapi
opioid. Perbedaan rata-rata terstandardisasi yang dikumpulkan adalah 0.16 (interval
kepercayaan 95%, -0.19, 0.51), menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan pada
penghilang rasa nyeri di antara kelompok. Efek samping lebih sering terjadi pada kelompok
kombinasi. Data tentang amitriptilin, fluvoxamine dan fenitoin tidak meyakinkan.
Kesimpulan: Mengkombinasikan analgesia opioid dengan gabapentinoid tidak secara
signifikan memberikan hasil peningkatan hilangnya rasa nyeri pada pasien dengan nyeri kanker
yang berkaitan dengan tumor dibandingkan dengan monoterapi opioid. Karena heterogenitas
sampel pasien, manfaat pada pasien dengan nyeri kanker neuropatik tidak dapat dikecualikan.
Dokter harus menyeimbangkan kemungkinan kecil manfaat pada pasien dengan nyeri kanker
yang berkaitan dengan tumor terhadap peningkatan risiko efek samping dari terapi kombinasi.

LATAR BELAKANG
Nyeri mempengaruhi hingga dua pertiga pasien dengan kanker. 1 Nyeri adalah gejala yang paling
ditakuti oleh pasien dengan penyakit kanker. Sekitar 80% dari rasa nyeri kanker disebabkan
oleh kanker itu sendiri (nyeri kanker yang berkaitan dengan tumor) 3,4 dan dianggap sebagai
nyeri dengan mekanisme campuran antara nosiseptif, inflamasi dan neuropatik yang umumnya
terjadi bersamaan, khususnya dalam metastasis tulang. 5,6 Semakin lama, rasa nyeri yang
disebabkan ole h paparan terapi anti-kanker (seperti kemoterapi, pembedahan atau radioterapi)
diakui sebagai penyebab nyeri yang penting pada pasien kanker. Nyeri kanker yang berkaitan
dengan pengobatan dianggap lebih mirip dengan mekanisme dan karakter nyeri neuropatik
perifer klasik.6,7 Tinjauan sistematis terbaru memperkirakan bahwa 40% pasien kanker dengan
pengalaman nyeri didominasi oleh mekanisme neuropatik. Nyeri kanker neuropatik dikaitkan
dengan kebutuhan analgesik yang lebih besar dan kualitas hidup yang lebih buruk. 3,8
Opioid yang kuat tetap menjadi pengobatan andalan untuk nyeri kanker yang berkaitan dengan
tumor.9-11 Ketika diberikan per-protokol dalam pengaturan penelitian, 73% -75% pasien kanker
dapat merasakan hilangnya rasa nyeri dengan baik menggunakan pendekatan ini. 9,12 Namun,
dalam praktik klinis, setidaknya sepertiga dari pasien kanker melaporkan perawatan nyeri yang
tidak adekuat.13 Farmakoterapi yang berbasis bukti untuk mekanisme neuropatik antara lain
antidepresan trisiklik (TCA) seperti amitriptilin dan obat antiepilepsi seperti gabapentin. 14 Agen
ini menargetkan jalur nonopioid yang terlibat dalam nyeri neuropatik. 15 Mengkombinasikan
obat-obatan ini dengan opioid telah menghasilkan manfaat yang secara klinis sederhana tetapi
secara statistik signifikan untuk nyeri neuropatik pada kondisi non-kanker. 16 Oleh karena itu,
opioid ditambah terapi kombinasi adjuvan direkomendasikan untuk nyeri kanker yang berkaitan
dengan tumor.
Namun, bukti tinjauan sistematis menunjukkan bahwa terdapat kurangnya bukti kuat untuk
mendukung efektivitas opioid ditambah dengan terapi kombinasi adjuvan dalam manajemen
nyeri kanker.20 Selanjutnya, monoterapi opioid hanya efektif pada sekitar tiga perempat pasien
dengan nyeri kanker yang berkaitan dengan tumor, kemungkinan karena kurangnya identifikasi
dan manajemen mekanisme neuropatik. Kami ingin menentukan efektivitas opioid yang
dikombinasikan dengan obat antidepresan atau antiepilepsi untuk nyeri kanker terkait tumor
dibandingkan dengan monoterapi opioid.

METODE
Kami melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis dari uji kontrol secara acak (RCT)
sebagai bagian dari pembaruan pedoman European Association for Palliative Care tentang
opioid untuk nyeri kanker.17 Tinjauan ini dilakukan sesuai dengan Pedoman Center for Reviews
and Dissemination21 yang termasuk item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan Meta-
Analisis (PRISMA) tentang pelaporan pemilihan studi.22

Kriteria dalam mempertimbangkan studi untuk tinjauan ini

Jenis studi dan intervensi. RCT yang mengevaluasi terapi opioid dikombinasikan dengan
antidepresan atau antidepresan dibandingkan dengan opioid yang sama sebagai monoterapi.
Kami mengecualikan laporan kasus, seri kasus dan studi observasi.
Jenis pasien. Studi yang menyertakan pasien dengan diagnosis kanker dan penilaian klinis nyeri
kanker yang berkaitan dengan tumor. Semua nyeri kanker yang berkaitan dengan tumor
dianggap memenuhi syarat karena patologi mekanisme campuran. Studi yang hanya
menyertakan pasien dengan nyeri yang terkait pengobatan, atau dimana data pada nyeri kanker
yang berkaitan dengan tumor tidak dilaporkan secara terpisah dari nyeri kanker yang
berhubungan dengan pengobatan, akan dikeluarkan.
Jenis hasil. Kami memasukkan studi yang mengukur hasil pada awal, setidaknya satu kali
setelah memulai intervensi. Hasil primer termasuk hasil yang melaporkan penilaian intensitas
nyeri menggunakan skala nyeri yang diakui (mis. Visual Analogue Scale (VAS) atau Numeric
Rating Scale (NRS)), atau jumlah pasien yang mencapai pengurangan nyeri yang spesifik
(misalnya pengurangan 50% atau 30%).

Metode pencarian
Database elektronik MEDLINE (Ovid), EMBASE (Ovid) dan CINAHL (EBSCO) dicari dari
awal hingga Desember 2014 dan diperbarui pada Juli 2016 menggunakan kata-kata teks,
sinonim dan istilah indeks (mis. MeSH) untuk konsep pencarian (strategi pencarian untuk
MEDLINE dilaporkan dalam Lampiran 1). Daftar referensi studi yang ditemukan dicari untuk
studi tambahan. Kami juga mencari basis data uji coba yang sedang berjalan, perpustakaan
Cochrane dan PubMed untuk studi potensial lainnya yang dapat disertakan. Website dan
database dari National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Scottish Intercollegiate
Guidelines Network (SIGN) dan Association for Palliative Medicine and the European
Association for Palliative Care (EAPC) juga mencari studi potensial.

Seleksi studi
Dua penulis tinjauan (C.M.K. dan M.I.B.) secara independen menilai inklusi semua studi
potensial yang diidentifikasi sebagai hasil dari strategi pencarian. Teks lengkap diperoleh untuk
setiap artikel yang diidentifikasi dan tampaknya memenuhi kriteria inklusi atau tidak memiliki
informasi yang cukup untuk membuat keputusan berdasarkan judul dan ringkasan abstrak.
Keputusan akhir dibuat dengan konsensus setelah membaca teks lengkap artikel. Setiap
perbedaan pendapat diselesaikan melalui diskusi.

Ekstraksi data
Untuk studi yang memenuhi syarat, data berikut diekstraksi: desain percobaan (termasuk
blinding atau open-label), rincian pengobatan eksperimental dan kontrol, rejimen dosis, durasi
pengobatan sebelum penilaian nyeri akhir, jumlah pasien di setiap kelompok uji coba, deskripsi
nyeri ( apakah nyeri kanker neuropatik ditentukan atau tidak) dan skala nyeri digunakan untuk
menilai nyeri.
Data hasil primer berikut untuk masing-masing kelompok penelitian tersedia: skor nyeri rata-
rata pada awal dan penilaian akhir, dengan standar kesalahan atau standar deviasi; perubahan
rata-rata rasa nyeri dari awal, dengan kesalahan standar atau standar deviasi; dan jumlah pasien
yang mencapai pengurangan nyeri yang ditentukan.

Penilaian risiko bias dalam studi yang disertakan

Kami menilai risiko bias untuk setiap studi yang disertakan menggunakan versi modifikasi dari
tujuh kriteria garis besar dalam Cochrane Handbook for Systematic Review of Intervention.23
Deskripsi lengkap penilaian risiko metodologi bias dilaporkan dalam Lampiran 2:
1. Pembuatan urutan acak (bias seleksi);
2. Penyembunyian alokasi (bias seleksi);
3. Mengaburkan peserta atau tenaga studi (bias kinerja);
4. Mengaburkan penilaian hasil (bias deteksi);
5. Data hasil tidak lengkap (bias karena data hasil tidak lengkap);
6. Pelaporan selektif (bias pelaporan);
7. Bias lainnya dinilai untuk setiap studi yang disertakan, dan setiap kekhawatiran penting yang
kami miliki tentang kemungkinan sumber bias lainnya.

Analisis statistik
Skor nyeri dilaporkan pada awal dan waktu penilaian hasil diubah menjadi perubahan skor nyeri
dari awal, dengan kesalahan standar. Perubahan dalam skor nyeri ini dibandingkan dengan
lintas kelompok perawatan untuk menghitung perbedaan rata-rata dalam perubahan skor nyeri
pada seluruh kelompok. Di mana perbedaan dalam skor rasa nyeri terjadi dalam percobaan yang
berbeda, perbedaan rata-rata diubah menjadi perbedaan rata-rata terstandarisasi (SMDs) untuk
analisis sesuai dengan Cochrane Handbook for Systematic Reviews.23 Hal itu dimaksudkan
bahwa uji coba melaporkan skor nyeri median dan rentang interkuartil, ini digunakan untuk
secara langsung memperkirakan rata-rata dan standar deviasi untuk percobaan ketika ukuran
sampel lebih besar (25) dan dengan mengasumsikan distribusi normal untuk skor nyeri.
Uji coba dikumpulkan menggunakan meta-analisis DerSimonian-Laird, dengan heterogenitas
dinilai menggunakan I2. Kami melakukan analisis berdasarkan jenis obat adjuvan yang
digunakan (amitriptilin, gabapentin atau pregabalin). Akhirnya, kami mengumpulkan semua
percobaan untuk menentukan efektivitas kombinasi adjuvan dengan opioid dibandingkan
dengan monoterapi opioid. Hal itu dimaksudkan bahwa analisis lebih lanjut untuk mengamati
asimetri plot corong, potensi bias publikasi dan untuk menganalisis lebih lanjut sumber
heterogenitas yang dilakukan jika jumlah penelitian yang memadai memenuhi syarat.

HASIL
Deskripsi studi
Pencarian kami mengembalikan 5771 hasil yang mana 1881 duplikat dihapus (Gambar 1).
Sebanyak 3890 yang direkam disaring, 3865 dikeluarkan dan 25 laporan teks lengkap dinilai
untuk kelayakan. Secara total, tujuh studi dimasukkan dalam sintesis kualitatif kami dan empat
dalam meta-analisis. Secara total, ada 605 pasien yang termasuk dalam semua tujuh studi, 319
di kelompok eksperimen dan 286 di kelompok kontrol. Rata-rata tindak lanjut adalah 19.2 hari,
kisaran 7-28 hari; 403 dari 605 pasien menyelesaikan masa percobaan.
Tabel 1 menyajikan karakteristik studi yang disertakan. Tujuh studi yang disertakan terdiri dari
dua percobaan gabapentin, 25,26 dua pregabalin, 27,28 satu amitriptilin, 29 satu fenitoin30 dan satu
fluvoxamine.31 Empat RCT adalah double blind 25,27,29,30 dan tiga open-label.26,28,31 Enam studi
adalah desain paralel dan satunya adalah desain crossover (Tabel 1). Dosis amitriptilin dan
gabapentin berada dalam kisaran yang direkomendasikan untuk monoterapi: amitriptilin 25–150
mg setiap hari dan gabapentin 900-3600 mg setiap hari. 14 Namun, dosis pregabalin dalam dua
studi termasuk lebih rendah daripada yang direkomendasikan untuk monoterapi (minimal 150
mg dalam Sjolund et al., 27 dan antara 25 dan 150 mg dalam Mercadante et al. 28), dibandingkan
dengan minimum 300 mg sesuai anjuran. 14 Komparator opioid termasuk morfin, oksikodon,
buprenorfin dan tramadol. Kami menstandarisasi dosis opioid setara morfin oral menggunakan
tabel konversi klinis.32 Regimen obat dan dosis untuk uji coba ini ditunjukkan pada Tabel 2.

Penilaian risiko bias

Terdapat risiko rendah bias terkait dengan generasi urutan acak, pelaporan data hasil tidak
lengkap dan pelaporan selektif data hasil (Tabel 3). Untuk semua penelitian, ada risiko bias
tinggi atau tidak jelas terkait dengan penyembunyian alokasi, pengaburan peserta dan tenaga
studi, serta pengaburan penilai hasil. Secara keseluruhan, kualitas metodologis dan pelaporan
studi termasuk rendah.

Hasil Utama
Kumpulan data berdasarkan jenis obat adjuvan. Untuk amitriptilin dikombinasikan dengan
opioid, hanya satu percobaan crossover dari 16 pasien yang memenuhi kriteria inklusi, dan tidak
ada perbedaan yang signifikan antara kelompok percobaan yang ditunjukkan. Perbedaan rata-
rata (dengan kesalahan standar) dalam VAS adalah 0.7 (0.86). SMD adalah 0,3 (−0.42, 1.01).
Xiao et al.31 menunjukkan pengurangan NRS untuk rasa nyeri yang berat ketika fluvoxamine
dikombinasikan dengan opioid yang lebih besar dari kontrol; Namun, penulis tidak melakukan
perbandingan head-to-head, oleh karena itu tidak mungkin untuk menyatakan apakah perbedaan
ini signifikan atau tidak.
Untuk gabapentin yang dikombinasikan dengan opioid, hanya dua percobaan, total 196 pasien,
yang memenuhi kriteria inklusi. 25,26 Tidak ada manfaat signifikan yang ditunjukkan ketika uji
coba dikumpulkan: SMD adalah 0.32 (-0.25, 0.89). Kami menemukan dua studi pregabalin yang
dikombinasikan dengan opioid, total 222 pasien.27,28 Data yang dikumpulkan menunjukkan tidak
ada manfaat yang signifikan: SMD adalah -0.02 (-0.62, 0.58). Kami menemukan satu percobaan
dari 50 pasien yang mengkombinasikan fenitoin dengan opioid. 30 Ini menggunakan
pengurangan persentase nyeri sebagai ukuran hasilnya. Ini menunjukkan bahwa 21/25 (84%)
pasien mencapai> 50% pereda nyeri dengan monoterapi opioid dibandingkan dengan 22/25
(88%) pasien memperoleh > 50% ketika dikombinasikan dengan fenitoin. Perbedaan ini tidak
signifikan.
 Gambar 1. Diagram alur PRISMA.

Tabel 1. Penelitian yang disertakan

Penulis
Tahun Negara Desain Jenis nyeri dan jumlah pasien
pertama
Kelompok paralel Nyeri yang berkaitan dengan tumor =
Yajnik 1992 India
double-blind 50
Double-blind Nyeri yang berkaitan dengan tumor
Mercadante 2002 Italia
crossover neuropatik = 16
Caraceni 2004 Italia dan Kelompok paralel Nyeri yang berkaitan dengan tumor
Spanyol double-blind neuropatik = 121
Nyeri yang berkaitan dengan tumor
Kelompok paralel
neuropatik = 65
Keskinbora 2007 Turki open-label
Nyeri yang berkaitan dengan
pengobatan neuropatik = 10
Amerika
Utara, Kelompok paralel
Nyeri tulang yang berkaitan dengan
Sjolund 2013 Amerika double-blind
tumor = 152
Selatan, Asia
dan Eropa
Kelompok paralel Nyeri yang berkaitan dengan tumor =
Mercadante 2013 Italia
open-label 70
Xiao 2015 Cina Kelompok paralel Nyeri yang berkaitan dengan tumor =
 open-label 120

Meta-analisis. Kami mengecualikan tiga percobaan dari metaanalisis. Yajnik et al. 30 tidak dapat
dimasukkan dalam metaanalisis karena ukuran hasil pengurangan persentase skor nyeri tidak
dapat dibandingkan dengan ukuran hasil uji coba lainnya (skor nyeri absolut). Selanjutnya,
penulis mengevaluasi efek analgesik dari fenitoin yang jarang digunakan dalam praktik klinis
untuk nyeri neuropatik. Penelitian oleh Mercadante et al. 29 tidak dimasukkan karena
mempelajari obat dari kelas yang berbeda dengan studi yang disertakan lainnya dan bukan
merupakan perbandingan yang masuk akal. Meskipun penelitian oleh Xiao et al. 31 menunjukkan
skor nyeri NRS, itu tidak dapat dimasukkan karena data dibagi menjadi kelompok nyeri sedang
dan berat tanpa peringkat nyeri terperinci. Oleh karena itu data tidak dapat dibandingkan dengan
studi yang disertakan lainnya. Kami menghubungi penulis untuk informasi lebih lanjut tetapi
mereka tidak merespons.
Termasuk dalam meta-analisis adalah dua studi gabapentin 25,26 dan dua studi pregabalin.27,28
Percobaan oleh Keskinbora et al.26 memasukkan 10 pasien dengan nyeri yang berkaitan dengan
pengobatan, kami memasukkan ini karena sebagian besar pasien (n = 65) memiliki rasa nyeri
yang berkaitan dengan tumor. Oleh karena itu, Meta-analisis akhir memasukkan 419 pasien
(218 eksperimental, 201 kontrol) dimana 333 (76%) menyediakan data hasil. Ketika semua
studi gabapentinoid dikumpulkan, tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan antara
pengobatan kombinasi dibandingkan dengan monoterapi opioid. SMD yang dikumpulkan
adalah 0.16 (−0.19, 0.51); data ditunjukkan pada Gambar 2. Terdapat heterogenitas moderat
pada seluruh uji coba (I2 = 56%).

Efek Samping
Semua makalah melaporkan efek samping, tetapi ada banyak variasi dalam cara ini dilaporkan.
Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah mengantuk, pusing, dan mual (Tabel 2).
Secara umum, frekuensi efek samping pada kelompok kombinasi lebih besar daripada
kelompok monoterapi; dua penelitian menemukan perbedaan ini menjadi signifikan. 28,29 Tidak
mungkin untuk melakukan metaanalisis efek samping, karena tidak ada pelaporan yang
konsisten antara uji coba.

DISKUSI
Analisis yang disajikan di sini tidak menunjukkan manfaat tambahan ketika menambahkan
analgesia adjuvan ke opioid untuk nyeri kanker yang berkaitan dengan tumor. Namun,
tampaknya ada peningkatan efek samping yang terkait dengan analgesia adjuvan. 28,29,31 Kami
mengidentifikasi risiko bias penting dalam setiap penelitian, dan secara keseluruhan penilaian
kami terhadap kualitas bukti rendah. Akibatnya, pertukaran manfaat-bahaya tetap tidak pasti
ketika mengkombinasikan opioid dengan adjuvant untuk nyeri kanker yang berkaitan dengan
pengobatan.
Mungkin ada beberapa penjelasan potensial untuk kurangnya efek yang diamati dalam sebagian
besar studi individu dan khususnya ketika dinilai secara keseluruhan sebagai data yang
dikumpulkan. Pertama, meskipun kami menentukan nyeri kanker sebagai kriteria inklusi luas
karena biasanya mencakup mekanisme nyeri campuran, sampel hanya memasukkan tiga studi
khusus dalam nyeri kanker neuropatik. Salah satunya adalah positif 26 dan dua negatif.25,29 Secara
keseluruhan, 212 (44%) dari total jumlah pasien dalam metaanalisis memiliki nyeri kanker
neuropatik. Adjuvan mungkin diharapkan bekerja lebih baik bila ada mekanisme neuropatik
yang pasti. Kedua, meskipun dosis adjuvan berada dalam kisaran yang direkomendasikan untuk
amitriptilin dan gabapentin, dua studi yang meneliti pregabalin mungkin kurang dosis. Hal ini
sangat relevan karena meskipun tidak ada hubungan dosis-respons yang jelas untuk amitriptilin
dan gabapentin, dosis pregabalin yang lebih tinggi (600 mg) telah terbukti lebih efektif daripada
dosis yang lebih rendah (300 mg) ketika digunakan sebagai monoterapi. 14 Ketiga, durasi
pengobatan yang relatif singkat (10-28 hari) dan pengurangan 21% selama uji coba secara
keseluruhan (24% untuk data yang digunakan dalam meta-analisis) mungkin berarti bahwa studi
tersebut kurang kuat untuk mendeteksi perbedaan yang sebenarnya. Heterogenitas sedang (I2 =
56%) dalam data yang dikumpulkan juga menunjukkan perbedaan penting yang mungkin telah
mengaburkan efek pengobatan yang jelas.

Tabel 3. Risiko penilaian bias dari studi yang disertakan

Penulis pertama,
A B C D E F G Kriteria Penilaian
Tahun
Caraceni, 2004 + - + + + + + A. Pembuatan urutan acak
Keskinbora, 2007 + ? - - + + + B. penyembunyian alokasi
Mercadante, 2002 + ? + + + + + C. Mengaburkan peserta
Mercadante, 2013 + ? - - + + + D. Mengaburkan penilaian hasil
Sjolund, 2013 + ? + + + + + E. Data hasil tidak lengkap
Xiao, 2015 + ? ? ? + + + F. Pelaporan selektif
Yajnik, 1992 + - + + + + + G. Bias lainnya
+: risiko rendah; -: risiko tinggi; ?: tidak jelas

Terlepas dari pertimbangan metodologis ini, masuk akal juga bahwa adjuvan mungkin memiliki
efek yang jauh lebih kecil pada pasien kanker yang sering lebih tua dan lebih lemah daripada
pasien dengan nyeri neuropatik non-kanker, yang menjadi dasar dari banyak bukti yang ada.
Pasien kanker dalam penelitian ini sudah menggunakan dosis opioid yang signifikan dan
frekuensi efek samping yang dilaporkan (lebih sering terjadi pada kelompok kombinasi)
menunjukkan toleransi yang buruk terhadap pengobatan dengan ruang lingkup yang berpotensi
terbatas untuk peningkatan dosis lebih lanjut.

Gambar 2. Forest plot dari obat gabapentinoid sebagai tambahan opioid dibandingkan
dengan monoterapi opioid

Pemeriksaan terperinci dari basis bukti dalam konteks non-kanker mengungkapkan bahwa
kemanjuran mengkombinasikan opioid dan adjuvan tidak konsisten dan sangat tergantung pada
pilihan pembanding dan ukuran hasil. Sebagai contoh, Gilron et al. 33 menunjukkan keunggulan
morfin dikombinasikan dengan gabapentin lebih baik dari kelompok monoterapi berdasarkan
intensitas nyeri rata-rata harian. Meskipun terdapat perbedaan yang signifikan ketika jumlah
pasien yang mengalami> 30% pereda nyeri dibandingkan antara kombinasi dan monoterapi
gabapentin (78% vs 61%), tidak ada perbedaan yang signifikan ketika kombinasi dibandingkan
dengan monoterapi morfin (78% vs 79,5% ) .33 Khoromi et al.34 menunjukkan bahwa tidak ada
perbedaan yang signifikan antara nortriptyline, morfin, kombinasi keduanya atau plasebo aktif
(benztropine) berdasarkan proporsi responden. Hanna et al. 35 menemukan manfaat yang
signifikan dari kombinasi oksikodon dan gabapentin dibandingkan dengan monoterapi
gabapentin, tetapi uji coba tidak mengandung kelompok monoterapi oksikodon, mencegah
perbandingan langsung dengan hasil kami. Zin et al. 36 tidak menemukan manfaat dari kombinasi
oksikodon dosis rendah dan pregabalin dibandingkan dengan monoterapi pregabalin, dan
kurangnya kelompok monoterapi oksikodon juga mencegah perbandingan langsung.
Dua penelitian lebih lanjut juga menunjukkan bukti yang tidak konsisten. Gatti et al. 37
menemukan manfaat yang lebih besar dari kombinasi oksikodon dan pregabalin dibandingkan
dengan monoterapi berdasarkan skor nyeri rata-rata harian. Namun, dalam studi open-label ini,
intensitas nyeri absolut turun 80% pada kelompok kombinasi, 76% dengan monoterapi
oksikodon dan hanya sebesar 46% dengan monoterapi pregabalin. 37 Penghilang rasa sakit yang
efektif atau sangat efektif dialami oleh 91.2% pasien. pada kelompok kombinasi, 95.6% dengan
kelompok monoterapi oksikodon dan kurang dari 20% dengan monoterapi pregabalin. 37 Baru-
baru ini, Gilron et al.38 menunjukkan keunggulan kombinasi morfin ditambah terapi
nortriptyline dibandingkan dengan monoterapi morfin dan monoterapi nortriptyline berdasarkan
skor nyeri rata-rata harian. Namun, ketika analisis mereka didasarkan pada proporsi pasien yang
mengalami pengurangan rasa sakit> 30%, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kombinasi
(71,1%), morfin (51,3%) atau kelompok nortriptyline (65,8%). Singkatnya, temuan kami adalah
sejalan dengan basis bukti dalam kondisi non-kanker.
Meskipun dilaporkan secara tidak konsisten dan sering kali buruk, efek samping lebih sering
terjadi pada kelompok kombinasi. Karena itu penting bahwa harus ada manfaat yang jelas dan
dapat dibuktikan kepada pasien jika ingin digunakan. Saat ini, kemanjuran obat ini selain
analgesia opioid belum terbukti secara jelas. Data kami menunjukkan bahwa penggunaan obat-
obatan ini secara rutin untuk nyeri kanker yang berkaitan dengan tumor memiliki potensi untuk
menyebabkan lebih banyak kerugian daripada manfaat bagi pasien.

Kekuatan dan kelemahan

Tinjauan sistematis dan meta-analisis ini mengikuti pedoman Centre for Review and
Dissemination (CRD) sedekat mungkin. Kami percaya kami telah mengidentifikasi semua studi
yang sesuai. Ini pertama kalinya meta-analisis analgesia adjuvant dalam kombinasi dengan
opioid untuk nyeri kanker yang berkaitan dengan tumor telah dicoba dan kami percaya analisis
kami menambah pengetahuan yang signifikan untuk menginformasikan praktik klinis. Strategi
pencarian yang digunakan dalam tiga basis data tersebut sensitif dan cenderung untuk
mengambil uji coba yang relevan di dalam basis data tersebut.
Studi yang disertakan heterogen dan diperlukan penyesuaian untuk memungkinkan
perbandingan hasil nyeri. Penggunaan hasil nyeri terstandarisasi untuk semua uji klinis pada
nyeri kanker akan memungkinkan perbandingan yang lebih andal di masa depan. Terdapat
risiko bias yang signifikan dalam penelitian karena ukurannya yang kecil. Namun, kami
berharap bahwa bias apa pun akan mendukung intervensi. Meskipun demikian, kami tidak
menunjukkan bukti kemanjuran yang jelas. Ini didukung oleh temuan bahwa lima dari enam
percobaan yang kami identifikasi melaporkan tidak ada perbedaan antara intervensi dan
kelompok kontrol. Salah satu kelemahannya adalah tidak semua penelitian secara khusus
memasukkan pasien dengan nyeri kanker neuropatik yang dominan. Potensi manfaat klinis pada
kelompok pasien ini tidak dapat dikecualikan dengan pasti, meskipun manfaat ini tidak jelas
dalam dua dari tiga RCT yang menentukan nyeri kanker neuropatik. 25,27

Implikasi untuk praktik

Bukti berkualitas rendah menunjukkan bahwa menambahkan gabapentinoid ke analgesia opioid
yang stabil tidak memberikan hasil peningkatan hilangnya rasa nyeri pada pasien dengan nyeri
kanker yang berkaitan dengan tumor, sementara kasus untuk amitriptilin, fluvoxamine dan
fenitoin tetap tidak meyakinkan. Temuan dari tinjauan ini konsisten dengan analisis yang lebih
rinci dari basis bukti dalam konteks non-kanker. Yang terakhir menyoroti sejumlah studi negatif
dan kurangnya manfaat yang konsisten ketika pengobatan kombinasi secara langsung
dibandingkan dengan monoterapi opioid atau ketika hasil didasarkan pada proporsi responden.
Oleh karena itu, analgesia adjuvan dapat digunakan dengan hati-hati asalkan identifikasi nyeri
neuropatik yang lebih ketat dilakukan dengan penilaian ulang awal dari manfaat dan hasil yang
merugikan, dan obat dihentikan jika tidak ada manfaat secara keseluruhan. Ini bukan pertama
kali analgesia adjuvan sebagai tambahan opioid untuk nyeri kanker telah berada di bawah
tingkat pengawasan yang lebih tinggi dalam beberapa tahun terakhir. RCT ketamin baru-baru
ini, yang sebelumnya dianggap efektif, telah menunjukkan kurangnya manfaat dengan risiko
kerusakan sedang, tidak berbeda dengan hasil di sini. 39
Beberapa penelitian telah membandingkan kombinasi triple (antiepileptik, antidepresan, dan
opioid) dengan kombinasi ganda (antiepileptik ATAU antidepresan, dengan opioid) pada pasien
dengan nyeri kanker.40,41 Studi ini melaporkan skor nyeri yang lebih baik secara signifikan
dengan terapi kombinasi triple daripada kombinasi ganda. Sayangnya, tidak satu pun dari studi
ini memasukkan kelompok monoterapi opioid, dan karenanya tidak memenuhi kriteria inklusi
untuk tinjauan ini. Namun demikian, temuan mereka sesuai dengan penelitian nyeri neuropatik
kronis non-maligna dan memerlukan pengamatan lebih lanjut.