1

SISTEMATIC REVIEW
MEKANISME FUCOIDAN PADA HUMAN T-CELL
LEUKEMIA VIRUS TYPE-1 (HTLV-1)
1
Indah Noviani., 1,2Dr. dr. Akrom., M.Kes
1
Program Profesi Apoteker, Fakultas Farmasi, Uniersitas Ahmad Dahlan, Yogyakarta
2
Fakultas Farmasi, Universitas Ahmad Dahlan, Yogyakarta, Indonesia
Email: indahnoviani91@gmail.com
085242298371

ABSTRAK
Latar Belakang : Human T-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1) adalah retrovirus yang
menginfeksi manusia 10-20 milyar orang di seluruh dunia dan mengembangkan keganasan sel-
T yang disebut Adult leukemia T-cell (ATL) dan sulit disembuhkan. Fucoidan merupakan
metabolit aktif yang berasal dari rumput laut coklat yang berpotensi sebagai agen kemoterapi.
Senyawa ini dapat menginduksi apoptosis serta antiproliferasi.
Tujuan : Review ini bertujuan untuk mereview penelitian ilmiah tentang mekanisme fucoidan
sebagai antikanker pada HTLV-1.
Metode : Sistematic review ini dikembangkan dengan metodologi dari Cochrane Collaboration
Sumber data berasal dari Pubmed dan Google Scholar dengan pencarian PICO method: Human
T-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1), fucoidan, actifity. Jurnal yang digunakan dipublikasikan
dari tahun 2005-2011, dengan batasan full teks berbahasa Inggris.
Outcome : Mekanisme fucoidan sebagai antikanker yaitu secara signifikan menginduksi
apoptosis dan antiproliferasi serta mengakibatkan akumulasi sel di fase G1 sebesar 62 %
melalui jalur NF-kB dan activator protein-1 (AP-1).
Hasil : Secara in vitro, fucoidan 3 mg/mL menginduksi apoptosis dan antiproliferasi melalui
jalur NF-kB dan activator protein-1 (AP-1). Inaktivasi NF-kB dapat menghambat ekspresi
survivin dan cIAP-2 sehingga dapat mengaktivasi caspase-3 dan caspase-9. Selain itu juga dapat
menghambat c-myc, dan cyclin D2 mengakibatkan akumulasi sel di fase G1 serta penghambatan
proliferasi sel. Fucoidan 6 gram per hari dapat mengakibatkan penurunan 42,4% pada provirus
HTLV-1 dengan menghambat penyebaran sel HTLV-1 melalui pengurangan sel CD4+CD25+
sel-T yang merupakan target infeksi HTLV-1 dan 100 µg/mL dapat mencegah infeksi dari
virus. Dalam penggunaan vivo pada tikus, fucoidan 150 mg/kg menghasilkan penghambatan
pertumbuhan tumor dari HTLV-1.
Kesimpulan : Fucoidan berpotensi sebagai agen kemoterapi pada Human T-cell leukemia virus
type-1 (HTLV-1) dengan mekanisme menginduksi penangkapan siklus sel pada fase G1,
antiproliferasi dan apoptosis melalui jalur NF-kB dan activator protein-1 (AP-1) serta
pengurangan dari sel CD4+CD25+ sel-T.
Kata kunci : Rumput laut coklat, fucoidan, Human T-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1),
apoptosis, antiproliferasi.

I. LATAR BELAKANG
Human T-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1) adalah retrovirus yang menginfeksi
manusia 10-20 milyar orang di seluruh dunia. Dari populasi yang terinfeksi, 3-5 %
mengembangkan keganasan sel-T yang disebut Adult leukemia T-cell (ATL) (Araya,

Faculty of Pharmacy, 2014

 2

2011). Adult leukemia T-cell (ATL) disebabkan oleh human T-cell leukemia virus type-1
(HTLV-1) dan sulit untuk disembuhkan. Penyakit ini terciri dengan adanya perubahan
yang menyebar dari kelenjar limfe, hiperkalsemia, leukemia, infiltrasi leukosit pada kulit,
dan pada uji serologi positiv adanya antibodi HTLV-1 serta dapat menyerang susunan
saraf pusat.
Daerah endemik virus HTLV-1 di Indonesia yaitu pada suku Bisman Asmat di
Irian Jaya. Sebagian besar individu yang terinfeksi HTLV-1 akan terus membawa virus
tersebut selama hidupnya. Penyakit yang disebabkan oleh virus HTLV-1 dengan tingkat
keganasan tinggi memberikan kesulitan dalam hal pengobatan. Beberapa pengobatan
kemoterapi atau pemakaian obat antiviral ternyata tidak efektif dan hasilnya kurang
memuaskan (Aini, 2012).
Saat ini telah dilakukan penelitian pada bahan alam untuk menemukan obat baru
yang dapat menghambat pertumbuhan sel-T yang terinfeksi HTLV-1 salah satunya adalah
rumput laut coklat. Rumput laut coklat memiliki metabolit aktif yang berpotensi sebagai
agen kemoterapi yaitu fucoidan.
Rumput laut coklat memiliki aktivitas sebagai antitumor dan antikanker melalui
beberapa mekanisme. Dengan demikian, studi ini bertujuan untuk menyelidiki
mekanisme antikanker fucoidan pada human T-cell leukemia virus tipe-1. Hipotesis kami
adalah fucoidan dapat menginduksi apoptosis dan antiproliferasi pada human T-cell
leukemia virus tipe-1 dan Adult leukemia T-cell.

II. TINJAUAN PUSTAKA

HTLV merupakan retrovirus dengan genom RNA rantai tunggal yang
menyebabkan T-sel leukemia dan T-sel Lympoma pada orang dewasa dan juga terlibat
pada penyakit “demyelinating”. Adult T-lymphotropic virus (ATLV) atau Adult leukemia
T-cell (ATL) merupakan turunan dari penyakit ini yang terutama menyerang orang
dewasa (Gaffar, 2007).

Gambar I. Partikel virus HTLV yang mengikat T-limposit dilihat dengan Scanning
electron microscopy (SEM) dengan perbesaran 26,400x. (foto diambil oleh Dennis
Kunkel's dari website Microscopy Science and Photography Through a Microscope).

Faculty of Pharmacy, 2014

 3

HTLV-I merupakan singkatan dari human T-cell leukemia virus type 1, yang
disebut juga human T-cell lymphotrophic virus type 1, virus yang mempunyai implikasi
serius pada beberapa penyakit termasuk “HTLV-I-associated myelopathy”, infeksi dengan
Strongyloides stercoralis, dan “virus cancer link for leukemia”. HTLV-I terutama
menginfeksi sel CD4+T walaupun sel CD8+T juga bisa digunakan sebagai sel inang.
Antara satu dari dua puluh dan satu dari dua puluh lima orang yang terinfeksi
memperlihatkan perkembangan kanker sebagai hasil dari infeksi virus. HTLV ditemukan
pada tahun 1977 di Jepang. Virus ini pertama kali di isolasi oleh Bernard Poiesz dan
Francis Ruscetti dan koleganya di laboratorium Robert C. Gallo di NCI. Dan pertama kali
diidentifikasi sebagai retrovirus. Sama seperti infeksi oleh retrovirus lain, infeksi oleh
HTLV-I mungkin terjadi seumur hidup dan dapat diduga bila antibodi terhadap HTLV-1
terdeteksi dalam serum (Gaffar, 2007).
Pada penelitian Kumala W (1999) telah ditemukan daerah endemik virus HTLV-I
di Indonesia yaitu pada suku Bisman Asmat di Irian Jaya. Sebagian besar individu yang
terinfeksi HTLV-I akan terus membawa virus tersebut selama hidupnya. Penyakit yang
disebabkan oleh virus HTLV-I dengan tingkat keganasan tinggi memberikan kesulitan
dalam hal pengobatan. Beberapa pengobatan kemoterapi atau pemakaian obat antiviral
ternyata tidak efektif dan hasilnya kurang memuaskan. Mengenai pemberian vaksin,
masih dalam penjajakan pembuatannya, karena pengembangan pembuatan vaksin untuk
infeksi retrovirus sangat sulit.
Fucoidan adalah polisakarida yang terdiri dari residu fucose sulfat. Sumber terkaya
fucoidan adalah organisme laut, termasuk spesies ganggang coklat. Ganggang coklat kaya
Fucoidan telah dipasarkan sebagai suplemen makanan atau nutraceutical. Fucoidan
memiliki kelebihan toksisitas rendah, bioavailabilitas oral, dan beberapa mekanisme aksi.
Secara farmakologi, fucoidan mempengaruhi banyak proses patofisiologis, termasuk
peradangan, fisiologi pembuluh darah, karsinogenesis, dan stres oksidatif. Selain itu,
fucoidan dapat dengan mudah diekstraksi baik menggunakan air panas atau larutan asam.
Dengan demikian, suplemen makanan yang mengandung fucoidan atau minuman secara
tradisional diberikan kepada pasien kanker di Korea, Jepang, China, dan negara-negara
lain. Meskipun efek antikanker yang mendasari fucoidan sebagian besar tidak diketahui,
secara langsung dapat menginduksi sitotoksisitas dan apoptosis pada sel kanker.
Fucoidan juga dapat mempengaruhi sel-sel kanker tidak langsung misalnya, sebagai agen
antiangiogenik. Selain itu, fucoidan memiliki efek merangsang kekebalan pada sel
dendritik (DC) dan natural killer (NK). Dengan demikian, fucoidan dapat meningkatkan
efek antikanker melalui aktivasi sel kekebalan tubuh dan masuknya dan stimulasi

Faculty of Pharmacy, 2014

 4

produksi sitokin antikanker. Fucoidan telah dilaporkan efektif in vivo pada oral,
intraperitoneal, atau pemberian intravena. Aktivitas biologis dari fucoidan, termasuk
aktivitas antikanker, dapat bervariasi, tergantung pada sumber rumput laut, komposisi dan
struktur sifat, densitas muatan, distribusi, ikatan substitusi sulfat, dan kemurnian dari
persiapan fucoidan (Kwak, 2014).

Gambar II. Fucoidan

III. METODE
Metode Pencarian Jurnal
Pencarian jurnal dilakukan menggunakan media internet tentang aktivitas fucoidan
pada human t-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1). Metode yang digunakan adalah
metode study report yaitu menganalisis dan melaporkan kembali hasil penelitian. Kata
kunci pencarian jurnal dengan metode PICO, dengan rincian P= Human T-cell leukemia
virus type-1 (HTLV-1), I= Seaweed, fucoidan, C=Placebo, O= actifity. Alamat website
yang digunakan adalah Pubmed dan Google Scholar. Kata kunci lain yang digunakan
adalah “Activity fucoidan in human t-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1)”.

Metode Seleksi
Desain penelitian pada jurnal yang dijadikan sebagai sumber review merupakan
jurnal dengan metode penelitian in vitro, in vivo dan uji klinik. Kriteria inklusi jurnal
yang akan di review yaitu aktivitas fucoidan pada human t-cell leukemia virus type-1
(HTLV-1) dengan hasil berupa mekanisme kerjanya. Jurnal yang digunakan berbentuk
full text berbahasa Inggris. Kriteria eksklusi yaitu aktivitas fucoidan pada human t-cell
leukemia virus type-1 (HTLV-1) dengan jurnal yang hanya didapatkan abstrak, jurnal
berbayar, review dan article juga termasuk dalam kriteria eksklusi.

IV. HASIL & PEMBAHASAN

Hasil
Pencarian jurnal penelitian ilmiah aktivitas fucoidan pada Human T-cell leukemia
virus type-1 (HTLV-1) di website google scholar dan pubmed, didapatkan jumlah total
jurnal sebanyak 63. Hasil pencarian jurnal mengenai mekanisme fucoidan terdapat pada
Tabel I.

Faculty of Pharmacy, 2014

 5

Tabel I. Hasil pencarian literatur fucoidan

Website Kata kunci Jumlah
http://scholar.googl Human t-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1), seaweed, 6
e.com/ fucoidan, placebo, activity
Activity fucoidan in human t-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1) 49
http://www.ncbi.nl Human t-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1), fucoidan, 5
m.nih.gov/pubmed seaweed in human t-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1) 3

Setelah dilakukan seleksi dengan kriteria inklusi dan eksklusi, didapatkan 3 jurnal
yang memenuhi kriteria inklusi. Hasil seleksi kriteria literatur mengenai mekanisme
fucoidan pada Human T-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1) terdapat pada Tabel II.

Tabel II. Hasil seleksi literatur mekanisme fucoidan pada HTLV-1

No Judul / Pengarang / tahun Metode Hasil
1 Fucoidan extracted from Eksperimental Secara in vitro fucoidan 3 mg/mL menginduksi
Cladosiphon okamuranus in vitro dan in apoptosis dan antiproliferasi pada HTLV-1-
Tokida induces apoptosis of vivo. infected T-cell lines. Secara vivo fucoidan 150
human T-cell leukemia virus mg/kg menghasilkan penghambatan parsial
type 1-infected T-cell lines and pertumbuhan tumor dari HTLV-1-infected T-
primary adult T-cell leukemia cell line yang ditransplantasi subkutan pada
cells. tikus yang defisiensi sistem imun yang parah.
Haneji, K., et al (2005)
2. Fucoidan therapy decreases the Uji klinik dan Pemberian oral fucoidan 6 gram per hari
proviral load in patients with ekperimental menghambat transmisi sel-sel dari HTLV-1 in
human T-lymphotropic virus in vitro. vitro. Selanjutnya, terapi fucoidan
type-1-associated neurological mengakibatkan penurunan 42,4% pada
disease. provirus HTLV-1 tanpa mempengaruhi sel-sel
Araya, Natsumi., et al. (2011) kekebalan tubuh inang melalui pengurangan
sel CD4+CD25+.
3. Sulfated fucan from marine alga Eksperimental Fucoidan, polisakarida sulfat dengan dosis 100
inhibits HeLa cells infection by in vitro. µg/mL tidak toksik pada sel namun mencegah
HTLV-1 free particles: semi- infeksi dari virus. Efek penghambatan infeksi
quantitative analysis. virus terjadi di tahap awal interaksi sel-virus,
Maria T. V. Romanos, et al. mungkin selama adsorpsi dan / atau penetrasi
(2011) virus ke dalam sel.
Pembahasan

Faculty of Pharmacy, 2014

 6

Review ini bertujuan untuk menumpulkan informasi tentang mekanisme fucoidan

sebagai antikanker pada Human T-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1). Fucoidan adalah
polisakarida yang terdiri dari residu fucose sulfat. Sumber terkaya fucoidan adalah
organisme laut, termasuk spesies rumput laut coklat. Fucoidan memiliki keuntungan
toksisitas rendah, bioavailabilitas oral, dan beberapa mekanisme aksi. Farmakologi,
fucoidan mempengaruhi banyak proses patofisiologis, termasuk peradangan, fisiologi
pembuluh darah, karsinogenesis, dan stres oksidatif (Kwak, 2014).

Fucoidan, polisakarida sulfat yang ditemukan di rumput laut coklat, mengandung

sejumlah besar L-fucose dan sulfat ester, dan memiliki berbagai aktivitas biologis
termasuk anti-virus, anti-mikroba, dan anti-inflamasi. Laporan sebelumnya juga
menunjukkan bahwa fucoidan memperlihatkan efek anti-kanker dengan merangsang
penangkapan siklus sel dan apoptosis dalam beberapa jenis sel kanker manusia in vitro
(Park, 2013).

Menurut Haneji, 2005, secara in vitro, pada dosis 3 mg/mL, fucoidan secara
signifikan menghambat pertumbuhan sel terutama disebabkan oleh induksi penangkapan
sel pada siklus sel fase G1, antiproliferasi dan apoptosis. Fucoidan meinduksi
penangkapan sel pada siklus sel fase G1 terlihat dari banyaknya sel yang tetap berada
dalam fase G1 dari siklus sel dan mengalami apoptosis. Akumulasi fase G1 oleh fucoidan
melalui downregulation cyclin D2 dan c-myc.

Gambar III. Fucoidan menginduksi apoptosis dan menyebabkan akumulasi dari sel di
fase G1/S pada Human T-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1) dan Adult leukemia T-cell
(ATL)

Faculty of Pharmacy, 2014

 7

Mekanisme apoptosis dan antiproliferasi fucoidan, di sebabkan karena inaktifasi

NF-kB dan activator protein-1 (AP-1). Ekspresi survivin, IAP-2, c-myc, dan cyclin D2,
yang diketahui diregulasi oleh NF-kB, telah dihambat oleh fucoidan. Hal ini
menyebabkan penekanan proliferasi, akumulasi sel pada fase G1/S dari siklus sel dan
induksi apoptosis (Haneji, 2005).

Ekspresi dari cIAP2, anggota keluarga dari IAP dari antiapoptosis protein dengan
mengganggu aktivasi caspases, diatur oleh NF-kB pada Human leukemic cell. Karena
cIAP-2 menghambat aktivitas caspase-3 dan caspase-9, maka stimulasi apoptosis
tergantung caspase-3 dan caspase-9 ditunjukkan oleh fucoidan melalui downregulasi
cIAP-2. Pada penelitian ini, ekspresi dari survivin, anngota keluarga lain dari IAP juga
mengalami downregulasi oleh fucoidan. Karena caspase-3 dapat dihambat oleh survivin,
maka downregulasi dari survivin dapat dengan mudah mengaktivasi caspase-3 (Haneji,
2005).

Analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa fucoidan menginaktifasi NF-kB dan

activator protein-1 (AP-1) dan menghambat NF-kB yang diinduksi kemokin, produksi C-
C kemokin ligan 5, dan adhesi sel-sel homotypic dari HTLV-1-infected T-cell lines.
Dalam penggunaan vivo pada tikus yang terinfeksi HTLV-1-infected T-cell line, di
berikan fucoidan 150 mg/kg setiap hari selama 30 hari secara signifikan menghasilkan
penghambatan parsial pertumbuhan tumor dari HTLV-1-infected T-cell line yang
ditransplantasi subkutan pada tikus yang defisiensi sistem imun yang parah dibandingkan
dengan kontrol. Hal ini diperlihatkan dari kecilnya volume tumor setelah 30 hari
perawatan dengan fucoidan (Haneji, 2005).

Gambar IV. Volume tumor pada tikus

Menurut penelitian Araya, 2011, Pemberian fucoidan 6 gram per hari secara oral
dapat menghambat penyebaran sel-sel dari HTLV-1 secara in vitro. Virus HTLV-1

Faculty of Pharmacy, 2014

 8

terutama menginfeksi sel CD4+CD25+ sel-T, pengurangan dari sel CD4+CD25+ sel-T
setelah pemberian fucoidan, merupakan gambaran dari efek fucoidan dalam mengurangi
jumlah proviral HTLV-1. Dengan pengurangan dari sel CD4+CD25+ sel-T
mengakibatkan penurunan sebedar 42,4% pada provirus HTLV-1 tanpa mempengaruhi
sel-sel kekebalan tubuh inang dan terapi relatif aman dan ditoleransi dengan baik.

Infeksi melalui partikel sel bebas HTLV-1 kurang efektif dibandingkan transmisi
antar sel. Namun mode ini relevan pada kondisi tertentu. Secara in vitro, partikel bebas
dari virus dapat menyebabkan infeksi. Fucoidan, polisakarida sulfat dengan dosis 100
µg/mL tidak toksik pada sel namun mencegah infeksi dari virus. Efek penghambatan
infeksi virus menunjukkan bahwa tidak ada cDNA yang terdeteksi ketika fucoidan
ditambahkan hingga 2 jam pasca-infeksi, hal ini menunjukkan bahwa aktivitas
penghambatan terjadi di tahap awal interaksi sel-virus, mungkin selama adsorpsi dan/atau
penetrasi virus ke dalam sel (Maria T, 2011).

Berdasarkan beberapa penelitian ini dapat disimpulkan bahwa sifat antikanker

fucoidan pada Human T-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1) dengan mekanisme
menginduksi penangkapan siklus sel pada fase G1, antiproliferasi dan apoptosis melalui
jalur NF-kB dan activator protein-1 (AP-1) serta dengan mengurangi sel T yang terinfeksi
yaitu sel CD4+CD25+.

V. KESIMPULAN
Fucoidan berpotensi sebagai agen kemoterapi pada Human T-cell leukemia virus
type-1 (HTLV-1) dengan mekanisme menginduksi penangkapan siklus sel pada fase G1,
antiproliferasi dan apoptosis melalui jalur NF-kB dan activator protein-1 (AP-1) serta
pengurangan dari sel CD4+CD25+ sel-T.

DAFTAR PUSTAKA
Aini S., Nur, Subiono.2012. Analisa Stabilitas Model Infeksi HTLV-I Pada Sel CD4 +T Dengan
Laju Infeksi Nonlinier Dan Respon Imun CTLl Yang Tertunda. Fakultas MIPA
Universitas Negeri Yogyakarta.
Araya, Natsumi., et al. 2011. Fucoidan therapy decreases the proviral load in patients with
human T-lymphotropic virus type-1-associated neurological disease. International
Medical. Antiviral Therapy 2011; 16:89–98.
Gaffar, shabarni. 2007. Penggunaan PCR (polimerase chain reaction) untuk deteksi retrovirus
HTLV (human T-cell lymphotropic virus). Jurusan Kimia Fakultas Matematika Dan Ilmu
Pengetahuan Alam Universitas Padjadjaran

Faculty of Pharmacy, 2014

 9

Haneji, K., et al. 2005. Fucoidan extracted from Cladosiphon okamuranus Tokida induces
apoptosis of human T-cell leukemia virus type 1-infected T-cell lines and primary adult
T-cell leukemia cells. Nutrition and cancer, 52(2), 189-201
Kumala, W. (1999), “Epidemiologi dan Penanganan Infeksi Human T-cell Leukemia”. Jurnal
Kedokteran Trisakti, Mei-Agustus 1999, Vol.18, No.2.
Kwak, Jong-Young. 2014. Review : Fucoidan as a Marine Anticancer Agent in Preclinical.
Mar. Drugs 2014, 12, 851-870
Park, Hyun Soo., et al. 2013. Article : Induction of Apoptosis by Fucoidan in Human Leukemia
U937 Cells through Activation of p38 MAPK and Modulation of Bcl-2 Family. Mar.
Drugs 2013, 11, 2347-2364
Maria T. V. Romanos, et al. 2011. Sulfated fucan from marine alga inhibits HeLa cells infection
by HTLV-1 free particles: semi-quantitative analysis. Revista Brasileira de
Farmacognosia Brazilian Journal of Pharmacognosy 21(2): 229-233, Mar./Apr. 2011

Faculty of Pharmacy, 2014