Bab II

Patogenesis Infeksi Dengue

i'st.'.enesis infeksi virus dengue berhubunpan dengan: l. Faktor virus,

s ailu serotipe, jumlah, virulensi. 2. Faktor pcjamu, genetik, usia, status
zizl. penyakit komorbid dan interaksi antata virus dengan pejamil. 3.
Falior lingkungan, musim, curah hujaii, suhu udara, kepadatan
.wn.1uduk, mobilitas penduduk, dan kesehåti1n lingkungan.

Per.ın sistem imun dalam infeksi virus denguc adalah sebagai berikut,
• Infeksi pertama kali (primer) meıliıııbulkan kekebalan seumur
hidup untuk serotipe penyebab.
• Infeksi sekunder dengan serotipe virus yang berbeda lsecondary
lıcteı-ologous infection) pada umuııanya memberikan manifestasi
klinis yang lebih berat dibandingkan dengan infeksi primer
• Bayi yang lahir dari ibu yang meıniliki antibodi dapat menunjuk-
kan manifestasi klinis berat walaupulı pada infeksi primer
• Perembesan plasma sebagai tanda karakteristik unmk DBD
terjadi pada saat jumlah virus dalam darah menurun
• Perembesan plasma terjadi dalam waktu singkat (24—48 jam) dan
pada pemeriksaan patologi tidak ditemukan kerusakan dari sel
endotel pembuluh darah

I m unopatogenesis
»c< ara umum patogenesis infeksi virus dengue diakibatkan oleh
.at. raksi berbagai komponen dari respons imun atau reaksi inflamasi
¡ in g terjadi secara terintegrasi. Sel imuli yang paling penting dalam
:>?rinteraksi dengan virus dengue yaitu sel dendrit, monosit/makrofag,
ml endotel, dan trombosit. Akibat interaksi tersebut akan dikeluarkan
:=cr ^axai mediator antara lain sitokin, }scningkatan aktivasi sistem
/«':-iplemen, serta terjadi aktivasi limfosit T. Apabila aktivasi sel imun
-er-ebut berlebihan, akan diproduksi sitokin (terutama proinflamasi),
i.:-it^kin. dan mediator inflamasi lain dalam jumlah banyak. Akibat
produksi berlebih dari Zill-Zat tersebut akan meniinbulkan bet lsa¡;ai
kelainan yang akhirnya nacniinbulkan berbagai bentuk tanda dan 'xe}ala
infeksi virus dengue.

Untuk lebih memahami iiiaunopatogenesis infeksi virus dengue, bcriktlt

ini diuraikan mengenai rcspons imun humoral dan sclular, mekai isiile
autoimun, peran sitokin dan mediator lain, serta peran sisto•m
komplemen.

Respons Imun Humoral

Respons imun humoral dipcrankan oleh limfosit B dengan menghas ilkan
antibodi spesifik terhadap virus dengue. Antibodi spesifik untuk vii us
dengue terhadap satu serotipe tertentu juga dapat menimbulkan 1 C.USi
silang dengan serotipe lain sclama enam bulan. Antibodi yang dihasilkan
dapat irenguntungkan dalain arti melindungi dari terjadinya peityakit,
namun sebaliknya dapat pula menjadi pemicu terjadinya iiifeksi y-olig
berat melalui mekanisme ci›tlilio@-dependeilt enliancenient (ADE).

Antibodi anti dengue yaliq dibenmk umumnya berupa imuilogli t›ulin

(Ig) G dengan aktivitas yaiig berbeda. Antibodi terhadap proteln E V ‹t Öl
berfungsi baik untuk neulralisasi maupun berperan dalam mekanisme
ADE. Antibodi terhadap prt»tein NS l berperan dalam menghanctirkan
(lisis) sel yang terinfeksi lnclalui bantuan komplemen (conipl‹•meiit-
dependent lysis). Diketahui bahwa antibodi terhadap protein prM pada
virion imatur juga berperan dalam mekanisme ADE.

Virus dengue mempunyai ciaapat serotipe yang secara antigenik berbcda.

Infeksi virus dengue prlnier oleh satu serotipe tertentu tlapat
ineiiimbulkan kekebalan yang menetap untuk serotipe bersangktltan
(antibodi homotipik). Pad.i saat yang bersainaan, sebagai bagian dari
kekebalan silang {cross inititunity) akan dibentuk antibodi unmk
sei‘otipe lain (antibodi heterotipik).Apabila kemudian terjadi infeksi oleh sel
otipe yang berbeda, maka antibodi heterotipik yang bersifat non atau
subneutralisasi berikatan dengan virus atau partikel tertentu dari virus
serotipe yang baru membcntuk kompleks imun. Kompleks imun akan

8
berikatan dengan reseptor Fcy yang banyak terdapat terutama pada
m•'nosit dan makrofag, sehingga memiid.tl1kan virus menginfeksi sel.
\’irils bermultiplikasi di dalam sel dan SC llijutnya virus keluar dari sel,
sehingga terjadi viremia. Kompleks iinilii juga dapat mengaktifkan
la›kade sistem kompleinen untuk mengliasilkan C3a dan C5a yang
niciiipunyai dampak langsung terhadap peningkatan permeabilitas
Ä i) >kular.

Monosit

Peningkatan

•etarotipik & dari PenyaWt

n*eksi sebelumnya

i:ribber: Whitehead SS, dkk. Prospects for a dengue virus vaccine.

Nat Rev Microbiol. 2007;5:518-25.
i ...nbar 2. Model dari antibody-dependei7t enli‹m‹!‹ ment (ADE)

Rt-«pons Imun Selular

k‹*poiis imun selular yang bcrperan yaitu limfosit T (sel T). Sama
dc:l3an respons imun llumoral, respons sel T terhadap infeksi virus
ccngue dapat mengrintringkan sehingga tidak menimbulkan penyakit
at.mi lianya berupa infeksi rlngan, namun juga seballknya dapat terjadi
fi.. i j ang merugikan bagi pejamu. Sel T spesifik untuk virus
dengue
‹i.!pat inengenali sel yang terlnfeksi virus dengue dan menimbulkan
••--pons beragam berupa proliferasi sel T, menghancurkan (lisis) sel
e infeksi dengue, serta memproduksi berbagai sitokin. Pada penelitian
i iti o, dlketalirii balixva baik sel T CD4 maupun sel T CD8 dapat
= -iiyebabkan lisis se1 target yang terinfeksi dengue. Dalaln menjalankan
fungsinya sel T CD4 lebih banyak sebagai penghasil sitokin diban‹ling-
kan dengan fungsi meiigliancurkan sel terinfeksi virus de-iictle•.
Sebaliknya, sel T CD8 lebili bcrperan untuk lisis sel target dibandiii;«kan
dengan produksi sitokin.

Pada infeksi sekunder oleh vii us dengue serotipe yang berbeda, terilyata
sel T memori mempunyai aviditas yang lebih besar terhadap sert›tipe
yang sebelumnya dibandiiagkan dengan serotipe virus yang l^81”U.
Fenomena ini disebut sebagai or-iginal ailtigeisic sin. Dengan denaikian,
fungsi lisis terhadap virus yang baru tidak optimal, sedangkan protluksi
sitokin berlebihan. Sitokin yang dihasilkan oleh sel T pada uiiiuiiiiiya
berperan dalam memacii respons inflamasi dan meningk.(Akan
permeabilitas sel endotel vaskrilar.

Mekanisme Autoimun
Di antara komponen protein virus dengue yang berperan d*tlaıa1
peınbentukan antibodi spesifik yaim protein E, prM, dan NS l. Prı›tc-1n
yang paling beqeran dalam ırekanisme autoimun dalam patoçcııesis
infeksi virus dengue yaltU protein NS l. Antibodi terhadap protein î'iS1
dengue menılnjukkan reaksi silang dengan sel endotel dan tronal^osit,
sehingga menimbulkan galıgguan pada kedrıa sel tersebut serta tlapat
memacu respons lnflamasi. Sel endotel yang diaktivasi oleh antibodi
terhadap protein NS l denpue temyata dapat lnengekspresikan sil‹›kin,
kemokin, dalı molekul adllesi. Selain antibodi terhadap protein NS1,
temyata antibodi terhadap prM juga dapat menyebabkan ı'caksi
autoimun. Autoantibodi te lıadap protein prM tersebut dapat bercaksi
silang dengan sel endotel. Proses autoimun ini diduga kuat kare-na
terdapat kesamaan atau keılıiripan antara protein NS l dan prM delta:111
komponen tertentu yang terdapat pada sel endotel dan trombosit vaııg
disebut sebagai ınolecular Iııiıiiicı y. Autoantibodi yang bereaksi dengan
komponen dimaksud, mengakibatkan sel yang mengandung molckul
hasil ikatan antara keduaııya akan dihancurkan oleh makrofag ataıl
mengalami kerusakan. Akibatnya, pada trombosit terjadi penghancııran
sehingga menyebabkan trombositopenia dan pada sel endotel terjadi
peningkatan permeabilitas yang mengakibatkan perembesan plasma.

10
Pt'ran Sitokin dan Mediator Infiamasi Lain
Ssiokin merupakan suam molekul protein dengan fungsi yang sangat
bcragam dan berperan penting dalam rcspons imun tubuh melawan
in tâksi. Dalam lingkup respons infiaiaaasi, secara umum sitokin
mempunyai sifat proinfiainasi dan antiinflamasi. Pada keadaan respons
fi›iologis, terjadi keseimbangan antara kedua jenis sitokin tersebut.
.\;›abila sitokin diproduksi dalam jtiml.th yang sangat banyak dan
re.iksinya berlebihan, akan merugikan pcjainu.

P.lCJ‹l infeksi virus dengue, sitokin juga berperan dalam menentukan

dyr:ijat penyakit. Infeksi yang berat dalaiii hal int DBD (apalagi SSD)
‹11!.iiidai dengan peningkatan jenis dan jtlmlah sitokin yang sering
di -cbut sebagai badai sitokin {cytokine :’toriti atau cytokine tsimanii).
11.lITl melakukan fungsinya berbagai sitokin saling berllubungan dan
..i!ing memengaruhi satu dengan yang l:1innya berupa suatu kaskade.
!i iit›kin mana yang paling berperan menyebabkan penyakit yang berat,
bi'bcrapa penelitian menghasilkan hasil yang beragam. Hal ini
di.ebabkan karena beberapa alasan, antilra lain variasi dalam waktu
Pcrigambilan sampel pemeriksaan, usia, batasan derajat penyakit, dan
i Ö .) f8ktor genetik yang berbeda. Dari bebcrapa penelitian sitokin yang
P*f.lfinya paling banyak dikemukakan yaitu TNF-n, IL- l§, IL-6, IL-8,
d:i ii IFN-y. Mediator lain yang sering dikcmukakan mempunyai peran
pt-nting dalam menimbulkan derajat penyakit berat yaitu kemokin
V“ ›iCL-9, CXCL-10, dan CXCL- l l yang dipicu oleh IFN-y.

Pt'ran Sistem Komplemen

Si.te•m komplemen diketahui ikut berpcr.In dalam patogenesis infeksi
x i:’us dengue. Pada pasien DBD atau SSD ditemukan penurunan kadar
lt›iiaplemen, sehingga diduga bahwa aktlVasi sistem komplemen na.-
mpunyai peran dalam patogenesis terjadi penyakit yang berat. E.›inp1eks
imun virus dengue dan antibodi pada infeksi sekunder dapat niciagaktivasi
sistem komplemen melalui j llUF klaslk. Protein NS l dapat rn‹1i•aktifkan
sistem komplemen secara laiagsung melalui jalur altematif
dan apabila berlebihan dap.it menyebabkan peningkatan permeabil)tils
vaskular.

Selailı ınelalui kedua jalur te-rsebut, ternyata aktivasi koıaaplemen pis( ‹)

infeksi virus dengue juga dapat melalui jalur ytannose-biılding lee liu.
Aktivasi komplemen menghasilkan peptida yang mempunyai aktix itas
biologik sebagai anafilatoksin yaitu C3a dan C5a. Komplemen £'ia
menginduksi produksi bebcrapa sitokin proinfiamasi (seperti TN 1-’-a,
IL- l, IL-6, dan IL-8) dan lııcningkatkan ekspresi molekul adhesi 1 aik
pada neutrofıl maupun sel endotel, sehingga peran C5a kalanı
peningkatan penneabilitas ›aıskr1lar sangat besar.

Faktor Pejamu
Beberapa faktor pejamu dılil Orkan dapat menjadi faktor risiko r1»ttık
terkena infeksi dengue yang berat, antara lain usta, status gizi, f.ıktor
genetik, dan penyakit teccııtrı khususnya penyakit yang berhrıbtlllj*.lu
dengan sistem imun. Anak-anak umumnya mempunyai perjala aan
penyakit yang lebih berat dibandingkan dengan dewasa. Mengı'nai
mekanisme yang ıvlendasarinya belum jelas, tetapi didUgâ ill)aJ
mempunyai sistem mikrovasktılar yang leblh mudah untuk meng:ll.ıll2l
peningkatan permeabilitas. Hayi usta 6-12 bulan mempunyai risiko lebih
berat, ıneskipun pada inIt-ksi primer. Hal tersebut diduga nael:timi
mekanisme ADE yang santa dengan infeksi sekunder pada pej.uxu
dengan usia lebih dari sattı tahun. Antibodi (IgG) antidengue jang
bersifat nonnc•ıctı-alising ditransfer dari ibu pada saat kehamilâlJ.
Obesitas merupakan salah satu faktor risiko yang pernah dilaporkan.
Faktor genetik sebagai faktor risiko telah banyak diteliti,pada umumnya
berhubungan dengan /›ır/»ı*ı lcnıcocyte antigeıı (HLA) tertentu, jang
menjadi faktor risiko untuk lcbih rentan atau sebaliknya lebih ktbill
terhadap infeksi virus dengue. Beberapa penelitian juga telall balıyak
melaporkan hubungan antara faktor genetik dengan derajat peııJ:1kit
dengue. Faktor genetik lain cli luar pengkode HLA adalah gen pengkode
sitokin TNF-a, IFN-y, dan I L- 1, serta gen yang mengkode reseptor lgG,
reseptor vitamin D, dan mo›tı/r›«o binding lectin.

12