UJIAN TENGAH SEMESTER GASAL TAHUN AKADEMIK

2020/2021 PRODI MAGISTER ILMU BIOMEDIK FK

UNISSULA
====================================================================
Mata Kuliah : Nutrition And Exercise in Health and Aging
Prevention Smt : II (Dua)
Hari/ Tanggal : Kamis, 22 Oktober 2020
Penguji : Dr.dr.Joko Wahyu Wibowo,M.Kes

1. Bagaimana peran nutrisi dalam penundaan penuaan dini (dimulai sejak intra uterine
sampai dewasa/lansia) ditinjau dari teori epigenetik dan teori radikal bebas.
Berikan contohnya.
A. Penuaan
a. Ketidakstabilan Genom
Salah satu denominator umum dari penuaan adalah akumulasi kerusakan genetik
sepanjang hidup. Integritas dan stabilitas DNA terus dipengaruhi oleh paparan bahan kimia, dan
sumber eksogen, dan juga sebagai ancaman oleh sumber endogen, termasuk kesalahan replikasi
DNA, dan spesies reaktif oksigen (ROS). Kerusakan genetik yang timbul dari kerusakan
ekstrinsik atau intrinsik sangat beragam dan mencakup mutasi titik, translokasi, pemendekan
telomere, dan gangguan gen yang disebabkan oleh integrasi virus atau transposon. Untuk
meminimalkan kerusakan ini, organisme telah berevolusi jaringan kompleks mekanisme
perbaikan DNA yang secara kolektif mampu menangani sebagian besar kerusakan yang
ditimbulkan ke DNA inti. Sistem stabilitas genom juga mencakup mekanisme khusus untuk
menjaga panjang dan fungsi telomere yang tepat dan untuk memastikan integritas DNA
mitokondria (mtDNA). Selain ini kerusakan langsung pada DNA, cacat dalam bentuk inti,
dikenal sebagai laminopathies, dapat menyebabkan ketidakstabilan genom dan hasilnya dalam
sindrom penuaan dini.
1. DNAinti
Mutasi somatik terakumulasi dalam sel dari manusia dan organisme lainnya. Bentuk lain
dari kerusakan DNA, seperti aneuploidi kromosom dan salinan variasi jumlah, juga telah
ditemukan terkait dengan penuaan. Semua bentuk perubahan DNA dapat mempengaruhi gen
penting dan jalur transkripsi, sehingga menyebabkan sel-sel yang disfungsional, jika tidak
dihilangkan oleh apoptosis atau penuaan, dapat membahayakan jaringan dan homeostasis
organisme. Hal ini sangat relevan ketika kerusakan DNA berdampak pada kompetensi
fungsional stem cell, sehingga membahayakan perannya dalam pembaharuan jaringan. Bukti
kausal antara peningkatan kerusakan genomik dan penuaan telah muncul dari studi pada tikus
dan manusia, yang menunjukkan bahwa kekurangan dalam mekanisme perbaikan
DNAmenyebabkan percepatan penuaan pada tikus dan mendasari beberapa sindrom progeroid
manusia pada manusia.

2. DNA mitokondria
Mutasi dan penghapusan mtDNA jugadapat berkontribusi untuk penuaan. MtDNA telah
dianggap sebagai target utama penuaan, terkait mutasi somatik karena oxidative
microenvironment of the mitokondria, kurangnya pelindung histon pada mtDNA, dan
terbatasnya efisiensi mekanisme perbaikan mtDNA dibandingkan DNA inti. Kebanyakan mutasi
mtDNA pada sel dewasa tampaknya disebabkan oleh kesalahan replikasi pada awalnya, bukan
oleh kerusakan oksidatif. Mutasi ini dapat mengalami ekspansi poliklonal dan menyebabkan
disfungsi rantai pernapasan dalam jaringan yang berbeda.
b. Pemendekan Telomer
Akumulasi kerusakan DNA dengan usia tampaknya mempengaruhi genom secara acak,
tetapi ada beberapa daerah kromosom, seperti telomere, yang sangat rentan terhadap kerusakan.
Telomer berada diujung cromosom terdiri dari urutan heksamer TTAGGG pada leading strand
dan CCCTAA pada lagging strand. Protein- protein yang melindungi telomer dinamakan
Shelterin terdiri dari protein TRF1, TRF2, TIN2, POT1, TPP1 dan RAP1. Ujung rantai 3ˊ dari
leading strand menggantung bebas sebagai rantai tunggal yang melipat dan kemudian
menduduki kembali susunan rantai ganda telomer membentuk lingkaran yang dinamai T loop.
Saat lahir panjang telomer sekitar 11 kb dan pada saat usia 90 tahun berkurang menjadi sekitar 6
kb.
Pada ujung setiap kromosom, terdapat sekuen pendek DNA nontranskripsi yang dapat
diulang berkali-kali (TTAGGG), yang dikenal sebagai telomere (Lubis, 2010). Sekuen telomere
ini tidak seluruhnya terkopi sepanjang sintesis DNA menuju ke mitosis. Sebagai hasilnya, ekor
untaian tunggal DNA ditinggal di ujung setiap kromosom; ini akan dibuang dan, pada setiap
pembelahan sel, telomere menjadi pendek. Pada saat sel somatik bereplikasi, satu potongan kecil
tiap susunan telomere tidak berduplikasi, dan telomere memendek secara progresif. Akhirnya,
setelah pembelahan sel yang multiple, telomere yang terpotong parah diperkirakan mensinyal
proses penuaan sel. Namun demikian, pada sel germ dan sel stem panjang telomere diperbaiki
setelah pembelahan tiap sel oleh enzim khusus yang disebut telomerase.
Pemendekan telomere dapat menjelaskan batas replikasi (“Hayflick”) sel. Hal ini
didukung oleh penemuaan bahwa panjang telomer berkurang sesuai umur individu darimana
kromosom didapat. Dari pengamatan jangka panjang bahwa fibroblast manusia dewasa normal
pada kultur sel, memiliki rentang masa hidup tertentu; fibroblast berhenti membelah dan menjadi
menua setelah kira-kira 50 kali penggandaan. Fibroblast neonatus mengalami sekitar 65 kali
penggandaan sebelum berhenti membelah, sementara itu fibroblast pada pasien dengan progeria,
yang berusia premature, hanya memperlihatkan 35 kali penggandaan atau lebih. Menuanya
fibroblas manusia dalam biakan dapat dihindari secara parsial dengan melumpuhkan gen RB dan
TP 53. Namun sel ini akhirnya juga mengalami suatu krisis, yang ditandai dengan kematiaan sel
masif.
c. Kehilangan Proteostasis
Penuaan dan beberapa penyakit penuaan terkait dengan gangguan homeostasis protein
atau proteostasis. Proteostasis melibatkan mekanisme stabilisasi lipatan protein, kelompok
heatshock–protein dan mekanisme degradasi protein oleh proteasome atau lisosom. Perubahan
dan akumulasi protein yang gagal melipat merupakan faktor dalam proses penuaan dan
timbulnya penyakit tertentu (misalnya Alzheimer, Parkinson, Huntington dan ALSpenyakit).
Seperti banyak penyakit yang berhubungan dengan peningkatan agregasi protein frekuensi
dengan usia, tampaknya sel-sel kehilangan kemampuan untuk membersihkan protein yang gagal
melipat dan membentuk agrerat dari waktu ke waktu.
d. Deregulasi Nutrien
Pada dasarnya, mamalia memiliki GH (growth hormone) dan IGF 1 (insulin Growth
Factor) pada hormone somatotrof. IGF 1 diproduksi sebagai respon dari GH. Proses signaling
dari IGF sama dengan signaling pada insulin yaitu IGF akan menginformasikan pada sel
mengenai keberadaan glukosa. Karena persamaan itulah biasanya proses signaling ini dikenal
sebagai IIS (Insulin and IGF-1 Signalling). IIS merupakan salah satu proses penuaan dari sel.
Selain IGF-1, proses ini juga melibatkan AKT, FOXO, dan mTOR.
Pada proses IIS, terdapat tiga system signaling yang terlibat yaitu mTOR untuk merespon
konsentrasi asam amino yang tinggi, AMPK yang merespon keadaan kekurangan energy dengan
cara mendeteksi konsentrasi AMP, dan sirtuin yang merespon keadaan kekurangan energy
dengan cara mendeteksi konsentrasi NAD+. mTOR kinase terdiri atas dua kompleks multiprotein
yaitu mTORC 1 dan mTORC 2 yang meregulasi segala aktivitas anabolisme. Aktivitas mTOR
akan meningkat ketika sel mengalami penuaaan. AMPK dan sirtuin bekerja berlawanan dengan
IIS dan mTOR. AMPK dan sirtuin merespon keadaan kekurangan energy dan meregulasi
katabolisme.
1. Senesens Selular
Senesens selular diartikan sebagai penghambatan yang stabil pada siklus sel. Akumulasi
dari sel senses dapat diartikan sebagai penanda dari kerusakan DNA. Jumlah sel senesens
terlibat pada penuaan sel. Jumlah sel senesens meningkat seiring penuaan sel. Sel terus menerus
mengalami stres dan kerusakan dari sumber eksogen dan endogen. Respons yang terjadi, sel bisa
membaik secara penuh, membelah, sel berhenti membelah atau sel mengalami apoptosis. Pada
keadaan normal sel akan terus menerus membelah sampai mencapai batas untuk kemampuan
membelah. Hayflick dalam Yulianto mengemukakan bahwa sel fibroblas manusia normal dapat
membelah hingga 50 – 70 kali pada kondisi kultur jaringan dan kemudian akan berhenti
membelah. Hilangnya kemampuan replikasi secara keseluruhan dan ireversibel yang terjadi pada
sel somatik didefinisikan sebagai senescence selular (sel yang jompo). Sel yang mengalami
senescence mempunyai bentuk sel yang ireguler, volume sel yang lebih besar, jumlah lisosom
yang lebih banyak, mitokondria yang abnormal serta abrasi inti sel yang multipel.
 Sel fibroblast yang muda membelah (a) dan sel fibroblas yang mengalami senescence,
datar dan inti yang terbelah (b)
Gambar di atas menampilkan sel fibroblas muda yang aktif membelah, bentuknya tajam
pada kedua ujung serta melingkar (a) dan sel fibroblas yang mengalami senescence, datar inti
lebih kecil dan terbelah (b) pada kondisi kultur.Dimana (a) pada passage kultur ke 35, dan (b)
pada passage kultur yang ke 68, nampak inti mulai mengecil dan beberapa telah mengalami inti
ganda (dalam lingkaran merah). Terdapat 2 hipotesis yang menjelaskan mengapa sel mengalami
senescence. Hipotesis pertama yakni senescence selular merupakan mekanisme untuk menekan
pertumbuhan tumor. Hipotesis ini berdasarkan fakta sel kanker terus menerus membelah tanpa
batas pada kondisi kultur. Dalam konteks ini, respons senescence yang terjadi menguntungkan
organisme oleh karena melindungi organisme terhadap kanker. Hipotesis kedua menyatakan,
senescence selular yang terjadi sebagai rekapitulasi proses penuaan. Hipotesis ini berdasarkan
fakta, proses perbaikan dan perawatan sel dan organ berkurang, seiring dengan bertambahnya
usia. Dalam konteks ini, senescence selular dianggap merugikan karena mengganggu fungsi dan
regenerasi jaringan. Mekanisme molekular yang berkaitan dengan senescence selular yaitu
akumulasikerusakan DNA, gangguan perbaikan DNA, modifikasi epigenetik DNA,
peningkatanproduksi radikal bebas dan peningkatan kerusakan protein dan pemendekan
telomer. Senescence selular tidak hanya terjadi setelah batas pembelahan terlampaui (senescence
replikatif), namun dapat ditimbulkan juga oleh stres eksternal seperti stres oksidatif (senescence
prematur).Gambar di bawah ini menampilkan sumber penyebab kerusakan DNA dan akibat
yang ditimbulkannya.
 Sumber penyebab kerusakan DNA dan akibat yang ditimbulkan

2. Pengurangan Aktivitas Sel Stem

Penolakan aktivitas regenerasi sel merupakan salah satu cirri utama penuaan sel.
Misalnya penolakaan hematopoiesis akan menyebabkan hilangnya produksi sel imun adaptif dan
meningkatkan resiko anemia dan malignansi myeloid. Pemendekan telomere juga berkontribusi
dalam penolakan aktivitas sel stem ketika terjadi penuaan di banyak jaringan.

3. Penghambatan Komunikasi Interselular

Penuaan juga dapat mempengaruhi komunikasi interselular, baik secara endokrin,
neuroendokrin, maupun neuronal. Selain itu signaling neurohormonal, seperti IIS, cenderung
mengalami deregulasi saat penuaan diiringi dengan kenaikan reaksi inflamasi, penolakan
pengawasan pathogen dan sel premalignant, dan perubahan pada permukaan sel serta
lingkungannya.
Penghambatan komunikasi interselular biasa disebut inflammaging atau inflamasi yang
beriringan dengan penuaan sel pada mamalia. Inflammaging dapat disebabkan berbagai hal
seperti akumulasi kerusakan jaringan, kegagalan pengenalan pathogen oleh system imun, atau
respon patofagi defektif.
Senesens Selular, Pengurangan Aktivitas Sel Stem, dan Penghambatan Komunikasi
Interselular

Nutrisi Pencegah Penuaan Dini

Nutrisi merupakan salah satu faktor utama agar panjang umur dan sehat
bahagia. Makanan yang kita santap sesungguhnya berpengaruh terhadap setiap sel dan
organ tubuh. Jika kita menyantap makanan yang benar maka pergantian dan
perkembangan sel berjalan dengan lancar dan kesehatan tubuh terjaga dengan baik,
sehingga kita akan panjang umur, sehat dan berpenampilan lebih muda dari usia
kronologis. Sebaliknya jika kita menjejali tubuh kita dengan makanan yang salah, maka
tubuh akan menderita karena berisiko diserang berbagai penyakit terutama penyakit
degeneratif, kita akan sakit- sakitan sehingga tak mungkin untuk panjang umur dan awet
muda. Lalu makanan yang bagaimana yang baik agar kita menjadi sehat, panjang umur
dan awet muda?
Untuk pencegahan penuaan dini, pengurangan asupan zat gizi makro (karbohidrat dan
lemak) sangat penting dilakukan. Orang dewasa sudah tidak membutuhkan banyak zat
gizi makro, karena mereka lebih banyak berfungsi pada proses tumbuh kembang yang
hanya terjadi pada masa kanak-kanak dan remaja. Diperkirakan kebutuhan energi orang
dewasa hanya berkisar antara 1700-1900 Kalori. Pengurangan asupan lemak dan
karbohidrat dan cukup berolahraga akan mengurangi laju metabolisme sehingga produksi
radikal bebas penyebab penuaan dini akan berkurang dan antioksidan dalam tubuh
meningkat.
Khusus untuk protein tetap diperlukan karena berguna untuk memperbaiki struktur
sel yang usang. Sedangkan zat gizi mikro seperti vitamin dan mineral konsumsinya
harus ditingkatkan, karena zat gizi mikro memiliki peran sebagai katalisator metabolisme
tubuh dan zat antioksidan (Carolina, 2010).
Antioksidan adalah senyawa yg dapat menetralkan aktifitas radikal bebas,
secara alami ada dalam tubuh, namun jumlah sedikit dan seiiring dengan bertambahnya
usia, jumlahna semakin berkurang sehingga memerlukan asupan tambahan dari makanan
yg dikonsumsi. Antioksidan yang sudah terbukti dapat menunda proses penuaan dini
adalah Vitamin A, C dan E serta trace element seperti selenium, molibdenum dan zink.
Hasil penelitian mengindikasi-kan kombinasi pemberian vitamin A, C, dan E sekaligus
memiliki efek antioksidan yang lebih kuat dibanding pemberian vitamin E secara tunggal.
Dalam industri makanan, vitamin E (tokoferol) memang telah lama diketahui
memiliki aktifitas biologis yang berkaitan dengan proses oksidasi. Mentega murni
dengan kandungan vitamin E rendah hanya akan bertahan kurang dari satu bulan akibat
proses ketengikan (rancidity). Tapi begitu difortifikasi dengan vitamin E, umur simpan
mentega bahkan dapat diperpanjang tanpa mengalami ketengikan hingga dua tahun. Hal
ini dimungkinkan karena secara kimiawi vitamin E merupakan senyawa yang dapat
mengalami proses oksidasi berulang-ulang tanpa merusak struktur molekulnya.
Pada manusia, Vitamin E diketahui memainkan peran dalam pemeliharaan sel,
khususnya melindungi kerusakan komponen fosfolipid pada membran sel akibat proses
oksidasi, sehingga jaringan sel khususnya pada bagian kulit tetap nampak seperti baru,
lembut dan kencang. Dan ini dibuktikan oleh Dr Burke ahli Dermatologi Amerika, dengan
memberi asupan vitamin E yang cukup membuat kulit menjadi lembut dan kencang. Sumber
vitamin E yang terdapat pada bahan makanan antara lain adalah: alpukat, kacang-
kacangan, minyak wijen, ubi, tomat, jagung, sayuran hijau, letucce, taoge, apel, pir
dengan kandungan tertinggi terdapat pada kuning telur, udang, dan kepiting. Asupan vitamin
E yang dianjurkan adalah 15 mg/hari atau 30 IU untuk pria, 24 IU untuk wanita dan
tambahan bagi wanita hamil dan menyusui, masing-masing 6 dan 9 IU.
Sama halnya dengan vitamin E, vitamin C juga dikategorikan sebagai antioksidan
alamiah karena dapat teroksidasi secara bolak-balik dari asam Laskorbat menjadi asam
dehidro Laskorbat dengan tetap mempertahankan aktifitasnya sebagai vitamin C. Pada
manusia, vitamin C berperan penting sebagai penangkal penetrasi radikal bebas serta
terlibat pada sintesa kollagen yang memainkan peranan penting pada proses penyembuhan
luka dan menjaga elastisitas kulit. Disamping itu vitamin C dibutuhkan untuk membantu
penyerapan zat besi, membantu produksi sel darah merah, menjaga gigi dan gusi tetap
sehat.. Asupan vitamin C yang adekuat membuat kulit terlihat kencang, tidak keriput dan
tampak awet muda. Sumber vitamin C pada bahan makanan tertinggi dijumpai pada sayur
dan buah- buahan. Asupan vitamin C sebesar 60 mg/ hari sudah mencukupi baik pada
laki-laki maupun perempuan, namun bagi ibu hamil dan menyusui diperlukan lagi tambahann
masing- masing 20 mg dan 40 mg/hari untuk pertumbuhan janin dan bayi.
Vitamin A tergolong sebagai antioksidan karena struktur molekulnya berciri sangat
tidak jenuh (memiliki banyak ikatan rangkap) sehingga sangat mudah teroksidasi. Pada
manusia diketahui vitamin A berperan penangkal radikal bebas yang berpotensi
merusak jaringan serta dapat meningkatkan daya tahan tubuh sehingga tidak mudah
terserang penyakit. Sesungguhnya vitamin A hanya terdapat pada bahan makanan hewani
dengan kandungan tinggi dijumpai pada minyak ikan, hati mamalia, dan kuning telur. Pada
bahan makanan nabati terdapat karoten yang memiliki aktifitas biologis sebagai vitamin
A (disebut provitamin A). Sumber provitamin A yang baik antara lain adalah wortel,
tomat, dan brokoli. Asupan vitamin A yang dianjurkan untuk mempertahankan
kesehatan tubuh adalah sekitar 700 – 900 meq retinol.
Dari golongan mineral dikenal dua jenis trace element yang memainkan peranan
sebagai antioksidan yaitu selenium dan zinc. Selenium merupakan komponen enzim
glutathione peroxidase, yang bekerja sama dengan vitamin E, berperan mencegah
kerusakan membran sel dari serangan radikal bebas. Disamping itu, selenium juga diketahui
memiliki peran dalam menurunkan risiko kanker dan penyakit kardiovaskuler, serta
mencegah penuaan dan pembentukan katarak. Sumber selenium yang terdapat pada bahan
makanan antara lain adalah: bawang, tomat, brokoli, kubis, kacang hijau, dengan
kandungan tertinggi dijumpai pada makanan hasil laut (sea food).

Zinc juga termasuk trace element dan merupakan bagian struktur molekul
dari berbagai enzim. Sebagai komponen enzim tubuh, zinc berperan dalam sistem
kekebalan, pertumbuhan sel, elastisitas jaringan. Selain itu, zinc juga diketahui
merupakan komponen dari enzim insulin yang meregulasi suplai energi. Bekerjasama
dengan haemoglobin, zinc juga berperan membawa karbondioksida sisa dari aktivitas
jaringan tubuh ke paru-paru untuk dibuang keluar tubuh. Sumber bahan makanan
yang diketahui mengandung zinc antara lain adalah: kacang-kacangan, biji- bijian,
gandum, daging sapi, unggas, ikan herring, susu dengan kandungan tertinggi juga
terdapat pada makanan hasil laut (sea food). Disamping meningkatkan konsumsi
makanan yang mengandung antioksidan, penuaan dini juga dapat dicegah dengan
menghindari atau mengurangi konsumsi makanan yang banyak mengandung: lemak
(terutama lemak jenuh), garam, gula, serta daging, khususnya daging merah yg
mengandung tinggi lemak. Keempat jenis makanan tersebut, jika dikonsumsi
berlebihan akan memicu terjadinya ketidakseimbangan tubuh, seperti terjadi
obesitas, hipertensi dan penyakit degenerasi lainnya, penyakit semacam ini diketahui
akan mempercepat kematian sel sehingga akan memicu terjadinya penuaan dini.