Peran sel interstisial

Banyak jaringan dan organ otot polos gastrointestinal menunjukkan aktivitas

“otonom’. Aktivitas alat pacu jantung spontan di lambung, usus halus, dan kolon
(gelombang lambat elektrik) mengatur pola kontraktil menjadi kontraksi fasik yang
menjadi dasar pola motilitas peristaltik atau segmental. Aktivitas alat pacu jantung
bersifat intrinsik pada otot gastrointestinal dan tidak bergantung pada input saraf atau
hormonal, meskipun tingkat hubungan antara aktivitas alat pacu jantung dan kontraksi
sangat bergantung pada input saraf dan regulasi lainnya. Aktivitas gelombang lambat
basal menghasilkan kontraksi amplitudo rendah, dan input saraf penghambat atau
rangsang memodulasi amplitudo kontraksi selama setiap siklus.
Pada tahun 1960-an dan 1970-an kelompok Ladd Prosser di University of Illinois
menyarankan bahwa otot longitudinal adalah sumber aktivitas alat pacu jantung; namun,
hanya otot yang dipotong yang menahan sedikit jaringan pleksus mienterikus yang aktif
secara spontan. Morfologi menyarankan bahwa ICC mungkin menjadi alat pacu
jantung, karena sel-sel ini membentuk jaringan dan membuat gap junction dengan SMC.
Ketika daerah alat pacu jantung dalam otot gastrointestinal dipetakan selama tahun
1980-an, daerah dari mana aktivitas alat pacu jantung berasal ditemukan dihuni oleh
ICC.88–90 ICC membentuk jaringan di dalam tunika muskularis sepanjang korpus dan
antrum lambung dan di seluruh usus halus dan usus besar. Tidak seperti di jantung,
situs alat pacu jantung yang unik tidak ada di organ gastrointestinal.
SMC gastrointestinal terisolasi biasanya tidak menghasilkan ritme listrik.
Tergantung pada jenis sel dan potensial membrannya, SMC dapat menghasilkan Ca .
yang cepat2+ potensial aksi, tetapi bukan gelombang lambat khas otot gastrointestinal.
ICC terisolasi menampilkan ritme listrik spontan yang mirip dengan aktivitas listrik
otot utuh. Namun, bukti peran ICC sebagai alat pacu jantung terjadi ketika hewan
dengan kehilangan fungsi dalam pensinyalan c-Kit ditemukan kekurangan alat pacu
jantung ICC di usus kecil dan gagal menghasilkan aktivitas alat pacu jantung.
Pelabelan ICC dengan antibodi terhadap c-Kit, dan memanipulasi populasi ICC
dengan memblokir c-Kit atau menggunakan hewan mutan dengan fungsi c-Kit yang
abnormal, membuka pintu untuk penilaian skala besar tentang peran ICC dalam fungsi
organ otot polos. Misalnya, teknik imunohistokimia memungkinkan karakterisasi yang
efisien dari distribusi ICC di setiap wilayah saluran pencernaan, dan penerapan
pelabelan c-Kit di laboratorium patologi klinis menunjukkan hilangnya ICC pada otot
gastrointestinal pasien dengan berbagai patologi motorik. Pendekatan ini juga
membantu mengembangkan hipotesis bahwa tumor stroma gastrointestinal (GIST)
berasal dari ICC.Temuan mencolok dari imunohistokimia c-Kit adalah pola distribusi
ICC yang terdefinisi dengan baik pada otot polos. Di daerah alat pacu jantung, ICC
biasanya merupakan sel multipolar yang sering membuat gap junction satu sama lain
dan dengan demikian membentuk jaringan listrik. ICC dalam bundel otot (ICC
intramuskular), bagaimanapun, biasanya sel bipolar dengan beberapa proses
memanjang dari sumbu pusat, dan mereka melacak sepanjang akson neuron
enterikmotor (rangsangan dan penghambatan).
 Mekanisme pacu jantung ICC
ICC merupakan populasi kecil sel (<10%) dalam tunika muskularis, dan sulit untuk
mempelajari mekanisme alat pacu jantung di sel-sel ini di tempat. Identifikasi ICC di
wilayah myenteric (ICC-MY), diverifikasi dengan mengisi sel dengan pewarna fluoresen,
mengungkapkan gelombang lambat listrik amplitudo besar dalam sel-sel ini.
Rekaman simultan dari ICC–MY dan SMC terdekat menunjukkan empat fenomena
penting: pertama, gelombang lambat di ICC-MY dan SMC terkoordinasi; kedua,
gelombang lambat di ICC–MY sedikit mendahului gelombang lambat di SMC,
menunjukkan bahwa mereka berasal dari ICC–MY; ketiga, gelombang lambat memiliki
amplitudo yang lebih besar di ICC-MY dan dilakukan dengan penurunan (yaitu, secara
pasif) ke SMC, menunjukkan bahwa gelombang lambat tidak dapat diregenerasi oleh SMC;
dan keempat, ICC-MY secara elektrik digabungkan ke SMC. Kami percaya pengamatan ini
menjelaskan mengapa jaringan ICC yang berkelanjutan diperlukan di daerah saluran
pencernaan dengan aktivitas listrik dan mekanik phasic: ICC menyediakan jalur untuk
propagasi aktif gelombang lambat dan oleh karena itu menyediakan sarana untuk
mengoordinasikan propagasi kontraksi dan tingkat organ. menciptakan dasar untuk pola
motilitas. Isolasi ICC memungkinkan studi tentang mekanisme alat pacu jantung. ICC
cenderung tidak mempertahankan morfologi karakteristiknya atau imunoreaktivitas c-Kit
setelah dispersi enzimatik otot. Oleh karena itu, teknik kultur sel dikembangkan, dan
identifikasi imun dengan antibodi c-Kit dimungkinkan setelah satu atau dua hari dalam
kultur. ICC tumbuh dan berkembang jaringan dan ritme listrik dalam kultur sel, tetapi
ketika sel-sel tersebar dan dikeluarkan dari matriks ekstraseluler, mereka mengalami
perubahan fenotip yang substansial dalam beberapa hari. Studi ICC berbudaya telah
melaporkan berbagai konduktansi ionik tetapi gagal untuk mengungkapkan konduktansi
kunci yang diperlukan untuk aktivitas gelombang lambat, karena hilangnya saluran ion
yang bertanggung jawab dalam sel yang dikultur. Hewan transgenik dikembangkan dengan
protein fluorescent hijau terang (GFP), copGFP, diekspresikan dalam ICC. untuk
memungkinkan mengidentifikasi ICC yang baru saja tersebar dengan tegas. ICC tunggal
dari hewan-hewan ini menunjukkan depolarisasi transien spontan dan gelombang lambat
spontan.
Gelombang lambat dengan sifat Ca2+-diaktifkan Cl- arus ditimbulkan oleh depolarisasi di
ICC; arus dan gelombang lambat ini diblokir oleh asam niflumat (molekul yang
menghambat Cl- saluran). Gelombang lambat juga diblokir oleh asam niflumat pada tikus
dan otot gastrointestinal manusia, dan tikus transgenik yang membawaTmem16a, yang
mengkode Ca2+-diaktifkan Cl- saluran, menampilkan jaringan ICC yang muncul normal
tetapi tidak ada gelombang lambat. Jadi, dari studi ICC yang baru diisolasi dan model
hewan yang dimodifikasi secara genetik, tampaknya aktivitas alat pacu jantung di saluran
pencernaan disebabkan oleh pelepasan Ca secara berkala.2+ dari simpanan intraseluler dan
aktivasi Ca2+- diaktifkan Cl- arus karena ekspresi Tmem16a.
Gelombang lambat merambat secara aktif oleh aktivasi yang diinduksi depolarisasi dari
CA. yang bergantung pada tegangan ambang rendah2+ saluran yang memfasilitasi Ca2+
masuk ke ICC dan menginduksi Ca2+ melepaskan.
Peran ICC dalam neurotransmisi motorik, ICC intramuskular terkait erat dengan terminal
varises dari neuron motorik enterik, seperti yang diamati pada awalnya dengan mikroskop
elektron. Hipotesis bahwa ICC mungkin memiliki peran dalam memediasi input dari neuron
motorik enterik, pertama kali disarankan oleh ahli morfologi, diperkuat dengan mengamati
aposisi dekat antara ICC dan neuron dengan imunolabel ganda menggunakan antibodi
untuk c-Kit dan antibodi khusus untuk neuron.ICC intramuskular membentuk gap junction
dengan SMC di dekatnya, memungkinkan respons terhadap neurotransmiter dilakukan ke
syncytium otot polos.Studi molekuler telah menunjukkan bahwa ICC memiliki reseptor
yang diperlukan untuk transduksi sinyal neurotransmitter, dan bahwa protein sinaptik
prejunctional dan postjunctional diatur pada antarmuka antara ICC dan varises enterik.
Studi fisiologis menunjukkan bahwa respons terhadap saraf kolinergik dan nitrergik
berkurang pada hewan dengan pensinyalan c-Kit yang rusak. Dengan demikian, beberapa
patologi motorik yang terkait dengan hilangnya ICC mungkin disebabkan oleh
berkurangnya komunikasi antara neuron motorik enterik dan SMC.

 Peran ICC

Peran ICC dalam neurotransmisi motorik telah ditantang oleh studi c-kit mutan di mana
respons kontraktil ditimbulkan oleh stimulasi lapangan berulang. Studi-studi ini
menunjukkan bahwa pemancar yang meluap selama stimulasi berulang cukup untuk
memperoleh respons postjunctional apakah ada ICC atau tidak. Eksperimen ini mungkin
menunjukkan bahwa persarafan paralel ICC dan SMC adalah normal dan bahwa input ke
SMC dapat mengimbangi ketika ICC tidak ada. Dalam saluran pencernaan normal,
bagaimanapun, ICC mungkin efektif melindungi sel-sel lain dari neurotransmiter. Dalam
daerah yang sangat kecil (<20nm) antara ICC dan varises saraf enterik (sambungan neuro-
ICC), konsentrasi neurotransmitter yang tinggi dapat dicapai selama neurotransmisi, yang
dapat meningkatkan laju metabolisme pemancar. Jadi, ketika ICC tidak ada, pemancar
mungkin tersedia untuk mengikat reseptor sel postjunctional lainnya. Sebuah tinjauan
ekstensif yang menggambarkan kontroversi tentang peran ICC dalam neurotransmisi
motorik tersedia.
Studi masa depan untuk mengkarakterisasi efektor spesifik sel mana yang diaktifkan
sebagai respons terhadap neurotransmisi atau gen reseptor dan efektor kunci mana yang
dinonaktifkan dalam tipe sel tertentu akan diperlukan untuk memperjelas peran ICC dalam
neurotransmisi. Misalnya, agonis muskarinik merangsang saluran ion yang berbeda di SMC
dan ICC. Respon postjunctional terhadap stimulasi saraf kolinergik di usus kecil telah
terbukti dimediasi oleh saluran ion yang diekspresikan oleh ICC (yaitu, Ca2+-diaktifkan Cl-
saluran) tetapi tidak oleh SMC. Data ini menunjukkan bahwa neurotransmiter yang
dilepaskan dari terminal saraf mungkin berikatan dengan reseptor pada ICC tetapi tidak
mencapai reseptor muskarinik yang diekspresikan oleh SMC.
  PDGFR+ Sel

Dalam pandangan kami, resistansi rendah, sambungan listrik antara ICC dan SMC
sangat penting untuk fungsi ICC pada otot gastrointestinal. Studi ultrastruktural telah
memberikan bukti bahwa ada gap junction antara ICC dan SMC namun, hubungan antara
ICC-MY dan SMC tampaknya kecil dan relatif jarang. Kopling listrik antara sel-sel ini jelas
terlihat, bagaimanapun, dari studi elektrofisiologi.
Beberapa penelitian telah menyelidiki ekspresi protein koneksin (protein gap junction).
SMC dan ICC express connexin dan reaktivitas imun connexin 40 juga telah diamati pada
anjing. Connexin 45 mungkin khusus untuk gap junction antara ICC.
PDGFR+ sel Purin, salah satu neurotransmiter penghambat yang dilepaskan dari
neuron motorik enterik, aktif secara lemah pada SMC gastrointestinal. Jenis sel interstisial
baru di otot gastrointestinal telah terbukti merespons purin. Mikroskop elektron sebelumnya
menggambarkan jenis sel interstisial non-ICC pada otot gastrointestinal. Sel-sel ini, disebut
sebagai sel mirip fibroblas, ditemukan di dekat terminal neuron motorik dan membentuk
gap junction dengan SMC. Sel mirip fibroblas mengekspresikan Ca . konduktansi kecil2+-
saluran K+ yang diaktifkan, SK3 (dikodekan oleh KCNN3), yang mungkin diaktifkan
dalam respon penghambatan purinergik. Sel-sel mirip fibroblas ini diberi label dengan
antibodi terhadap PDGFRα, dan sel-sel PDGFRα+ mengekspresikan saluran SK3 dan
reseptor P2Y1.76.135.136 Protein ini adalah kunci dalam regulasi penghambatan purinergik
motilitas gastrointestinal.
Hewan transgenik dengan GFP yang ditingkatkan yang ditargetkan ke sel PDGFRα+
digunakan untuk mengisolasi sel-sel ini dan menguji responsnya terhadap neurotransmiter
purin.
Neurotransmiter purin menimbulkan arus K+ amplitudo besar dalam sel PDGFRα+
yang diblokir oleh antagonis reseptor P2Y1 dan antagonis saluran SK3. Di bawah kondisi
eksperimental yang sama (yaitu, gradien ionik dan memegang potensi yang setara dengan
potensi istirahat di otot gastrointestinal), purin gagal untuk memperoleh arus keluar di
SMCs. Data ini menunjukkan bahwa respons hiperpolarisasi amplitudo besar yang
ditimbulkan pada otot gastro-intestinal oleh neurotransmisi purin (potensi persimpangan
penghambatan) lebih mungkin dimeditasikan oleh sel PDGFRα+ daripada oleh SMC.