Komplikasi Neurologis Infeksi Coronavirus; Ulasan Komparatif dan

Pelajaran yang Didapat Selama Pandemi COVID-19

ABSTRAK
Pendahuluan: Pandemi penyakit Coronavirus-19 (COVID-19) terus berkembang di
seluruh dunia. Beberapa penelitian telah dilakukan, dengan fokus pada pemahaman
sindrom pernafasan akut dan strategi pengobatan. Namun, semakin banyak bukti yang
menunjukkan manifestasi neurologis terjadi pada pasien dengan COVID-19. Begitu
pula dengan epidemi Coronavirus (CoV) lainnya; Sindrom pernapasan akut parah
(SARS-CoV-1) dan sindrom pernapasan Timur Tengah (MERS-CoV) telah dikaitkan
dengan komplikasi neurologis.
Metode: Tinjauan sistematis ini berfungsi untuk merangkum informasi yang tersedia
mengenai efek potensial dari berbagai jenis CoV pada sistem saraf dan menjelaskan
berbagai komplikasi neurologis klinis yang telah dilaporkan sejauh ini pada COVID 19.
Hasil: Dua ratus dua puluh lima studi tentang infeksi CoV terkait manifestasi
neurologis pada manusia ditinjau. Dari jumlah tersebut, 208 artikel terkait dengan
COVID-19. Keluhan neurologis yang paling umum pada COVID-19 adalah anosmia,
ageusia, dan sakit kepala, tetapi komplikasi yang lebih serius seperti stroke, gangguan
kesadaran, kejang, dan ensefalopati juga pernah dilaporkan.
Kesimpulan: Ada beberapa kesamaan antara komplikasi neurologis setelah SARS-
CoV-1, MERS-CoV dan COVID-19, namun cakupan epidemi dan jumlah penderita
sangat berbeda. Laporan tentang komplikasi neurologis setelah dan selama COVID-19
berkembang setiap hari. Oleh karena itu, pengetahuan komprehensif tentang komplikasi
ini akan membantu penyedia layanan kesehatan untuk memperhatikan komplikasi ini
dan mendiagnosis serta menanganinya tepat waktu.

1.1 PENDAHULUAN
Pandemi penyakit Coronavirus-19 (COVID-19) terus berkembang di seluruh dunia.
Saat ini, beberapa penelitian telah dilakukan, dengan fokus pada pemahaman
tentang sindrom pernafasan akut dan strategi pengobatan. Namun, semakin banyak
bukti manifestasi neurologis pada pasien COVID 19. Demikian pula epidemi
Coronavirus (CoV) lainnya; Sindrom pernapasan akut parah (SARS-CoV-1) dan

1
sindrom pernapasan Timur Tengah (MERS-CoV) telah dikaitkan dengan komplikasi
neurologis. Neurotropisme CoV, invasi langsung virus ke sistem saraf pusat (SSP)
dan komplikasi neurologis pasca infeksi disarankan sebagai penyebab dari
kemunculan ini.

1.1.1 Sejarah
Pandemi infeksi virus pernapasan bukanlah peristiwa baru dalam sejarah
medis. Laporan wabah infeksi pernafasan kembali ke 1173 AD. Pandemi
infeksi pernapasan pertama yang dikonfirmasi, terjadi pada tahun 1580.
Baru-baru ini, pada abad ke-20 dan ke-21, ada beberapa repost dari pandemi
dan wabah tersebut, termasuk pandemi Flu Spanyol pada awal abad ke-20,
epidemi SARS-CoV-1 pada tahun 2003 dan wabah MERS-CoV pada tahun
2012. Komplikasi neuropsikiatri selama dan setelah pandemi ini telah
diketahui oleh banyak ilmuwan. Salah satu presentasi neurologis pertama,
yang dilaporkan setelah pandemi 1580 adalah ensefalitis.
Pandemi Flu Spanyol pada tahun 1918 adalah pandemi infeksi saluran
pernapasan pertama pada abad ke-20. Itu menginfeksi lebih dari 500 juta
orang di seluruh dunia. Beberapa investigasi dilakukan selama dan setelah
pandemi pada gejala neuropsikiatri, perawatan, dan komplikasi tertunda.
Dilaporkan bahwa banyak pasien yang sembuh dari gejala penyakit
pernafasan memiliki gejala sisa sistem saraf yang sangat parah, seperti
depresi, neurasthenia, psikosis pasca flu akut, dan neuritis, beberapa
bertahan sampai satu tahun setelah penyakit tersebut.
Selain presentasi neurologis ini, yang dianggap disebabkan langsung oleh
infeksi, para ilmuwan percaya bahwa respons autoimun mungkin telah
menyebabkan komplikasi neurologis yang tertunda pada pasien ini. Sebagai
contoh, Ensfalitis letargika, suatu sindrom neurologis yang sangat mirip
dengan, dan berlangsung selama satu dekade setelah pandemi Flu Spanyol,
diyakini terkait dengan infeksi influenza. Selain itu, meskipun ada
kontroversi, terbukti bahwa penyakit Parkinson dua sampai tiga kali lebih
umum di antara individu yang lahir antara tahun 1888 dan 1924. Kelompok
ini lahir atau masih muda pada saat pandemi Flu Spanyol. Sehubungan

2
 dengan pandemi saat ini, kami meninjau komplikasi neurologis dari infeksi
CoV pada manusia

1.1.2 CoV
CoV adalah virus yang berukuran besar, terbungkus, dan ber-RNA positif.
Mereka menginfeksi manusia dan beberapa kelompok spesies hewan.
Mereka umumnya menyebabkan infeksi saluran pernapasan atas dan bawah
dan gastrointestinal, hepatitis atau manifestasi neurologis. Human
Coronaviruses (HCoV) yang menyebabkan infeksi pada manusia ditemukan
pertama kali pada tahun 1965. Hingga saat ini telah ditemukan tujuh jenis
CoV: SARS-CoV-2, SARS-CoV-1, dan MERS-CoV yang berhubungan
dengan ketiga epidemi dan penyebabnya. penyakit parah pada manusia,
HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoVNL63 dan HCoV-HKU1. CoV dapat
menyerang SSP, menyebar, dan berpartisipasi dalam induksi penyakit saraf.
Sebelum SARS-CoV-2, tiga jenis lain termasuk: SARS-CoV-1, HCoV-229E
dan HCoV-OC43 telah terbukti menyebabkan infeksi SSP

1.2 METODE
Tinjauan sistematis ini dilakukan sesuai dengan pernyataan Item Pelaporan Pilihan
untuk Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta (PRISMA) (Gambar 1). [8] Kami
mencari di PubMed hingga 7 Juli 2020 untuk HCoV-229E dan HCoV-OC43
(Bagian A, B), dari 1 Jan 2000, sampai 7 Juli 2020, untuk SARS-CoV-1 (bagian C),
dari 1 Jan 2010 hingga 7 Juli 2020 untuk MERS-CoV (Bagian D) dan dari 1 Jan
2020 hingga 7 Juli 2020 untuk Covid-19
(Bagian E). Kata kunci ini digunakan:
Bagian A: "HCoV-229E" DAN "Neuro" ATAU "Otak"
Bagian B: "HCoV-OC43" DAN "Neuro" ATAU "Otak"
Bagian C "Sindrom pernapasan akut parah dari Coronavirus" ATAU "SARS" DAN
"Neuro" ATAU "Otak"
Bagian D: "Coronavirus sindrom pernapasan Timur Tengah" ATAU "MERS" DAN
"Neuro" ATAU "Otak"
Bagian E: "Coronavirus" ATAU "COVID" DAN "Neuro" ATAU "Otak"

3
Artikel yang ditulis dalam bahasa Inggris juga disertakan. Penulis mengevaluasi
judul dan abstrak setiap artikel untuk penyaringan dan penyertaan. Artikel yang
mengevaluasi infeksi CoV sehubungan dengan komplikasi neurologis pada manusia
(artikel asli dan laporan kasus (seri kasus, laporan kasus, surat, korespondensi, atau
komunikasi singkat yang disajikan setidaknya 1 kasus)) ditinjau dalam teks lengkap
oleh penulis dan disertakan. (Dalam COVID-19 kami hanya memasukkan studi
yang menggambarkan gejala neurologis pada orang dewasa) Studi yang tidak terkait
dengan infeksi CoV atau manifestasi neurologis mereka dikeluarkan dari tinjauan.
Hasil duplikat telah dihapus. Kami juga meninjau referensi yang relevan di setiap
artikel. Data dari setiap artikel diekstraksi ke dalam perangkat lunak Microsoft
Excel.

Gambar 1. Algoritma PRISMA penelitian ini

1.3 HASIL DAN PEMBAHASAN

1.3.1 HCoV-OC43 dan HCoV-229E
Kerusakan SSP yang disebabkan oleh HCoV disarankan pada tahun 1980-
an. Pada tahun 1980 Burks JS et al. mengisolasi CoV dari otak dua pasien
MS. Hipotesis tentang hubungan antara infeksi CoV dan penyakit
demielinasi pada manusia SSP dipelajari beberapa kali.

4
 Arbor N, dkk, menunjukkan bahwa sel SSP manusia termasuk
oligodendrosit, astrosit, mikroglia, dan neuron rentan terhadap infeksi akut
HCoV-OC43 selama kultur in vitro, dan selain mikroglia, selebihnya
memiliki potensi infeksi persisten. Dalam penelitian pada hewan, invasi
langsung virus melalui saluran hidung menyebabkan infeksi SSP yang
cepat. Cristallo A et al melaporkan adanya HCoVOC43 RNA dalam cairan
serebrospinal (CSF) pasien MS; Namun, Dessau RB, dkk. tidak
menemukan bukti infeksi 229E atau OC43 kronis pada jaringan otak
pasien MS. Pada tahun 1992, Fazzini E et al menunjukkan tingkat HCoV-
OC43, dan antibodi HCoV-229E yang lebih tinggi pada CSF pasien
penyakit Parkinson dibandingkan dengan kontrol.
Ada dua kasus ensefalitis fatal dengan infeksi HCoV-OC43 dilaporkan
pada 2 bayi yang mengalami imunosupresi (kemoterapi 9 bulan untuk
leukemia dan anak laki-laki 11 bulan dengan defisiensi imun gabungan
yang parah). Selain itu, ensefalomielitis diseminata akut (ADEM)
dilaporkan dengan infeksi HCoV-OC43 pada anak laki-laki berusia 15
tahun. Dalam kasus ini, CSF positif terkena virus. Pada 2015, kelumpuhan
lembek akut dilaporkan terjadi pada anak perempuan berusia 3 tahun
setelah terinfeksi HCoV 229E dan OC43. Dalam studi lain oleh Li Y,
dkk. . dari China, CoV dianggap sebagai penyebab penting sindrom mirip
ensefalitis akut pada anak-anak.

Tabel 1 Komplikasi Neurologis yang Dilaporkan Selama dan Setelah Infeksi SARS-CoV-1.

5
 Tabel 2 Komplikasi Neurologis yang Dilaporkan Selama dan Setelah Infeksi MERS-CoV.
1.3.2 SARS-CoV-1
Wabah SARS-CoV-1 terjadi pada 2002-2003 dan menyerang lebih dari
8.000 orang di seluruh dunia. Presentasi klinis di sebagian besar pasien
adalah flu biasa sederhana. Namun, pada pasien dengan gangguan sistem
kekebalan, hal itu menyebabkan gangguan pernapasan, pneumonia, bahkan
kematian. Pada beberapa pasien ini, komplikasi neurologis dilaporkan.
(Tabel 1). Patologi serebrovaskular dan stroke iskemik dilaporkan pada 5
pasien. Sebagian besar pasien ini mengalami infeksi parah dan beberapa
penyakit penyerta, yang mungkin membuat mereka lebih rentan terhadap
stroke. Dalam kasus ini, hipo-perfusi akibat syok septik, penggunaan
imunoglobulin intravena sebagai bagian dari rejimen pengobatan, keadaan
hiperkoagulabilitas, syok kardiogenik, dan vaskulitis mungkin merupakan
mekanisme yang mendasari potensial untuk kejadian serebrovaskular.
Ensefalitis dilaporkan pada pasien berusia 39 tahun. Dalam otopsi, SARS-
CoV-1 RNA diisolasi dari spesimen dan virion divisualisasikan dalam
neuron pada mikroskop elektron. Studi lain tentang spesimen jaringan otak
dari donor otopsi mendeteksi SARS-CoV-1 di sitoplasma neuron di
korteks dan hipotalamus.
Neuropati dan miopati terlihat pada 9 pasien. Tsai LK, dkk. melaporkan
pasien dengan berbagai jenis sindrom Guillain-Barré (GBS) (polineuropati
demielinasi inflamasi akut (AIDP) dan neuropati aksonal motorik akut
(AMAN)). Chao CC dkk. menggambarkan pasien dengan polineuropati

6
 penyakit kritis. Miopati dilaporkan pada 5 pasien. (Tabel 1) Meskipun
banyak yang berpendapat bahwa komplikasi tersebut disebabkan oleh
serangan langsung virus ke saraf dan otot, neuropati penyakit kritis dan
miopati harus dipertimbangkan sebagai penyebab lain yang potensial.
Dalam kasus miopati, banyak dari pasien ini diobati dengan kortikosteroid
untuk penyakit primer dan miopati yang diinduksi steroid mungkin
merupakan diagnosis banding pada pasien tersebut.

1.3.3 Wabah MERS-CoV

MERS atau Flu Unta yang disebabkan oleh MERS-CoV, pertama kali
diidentifikasi pada tahun 2012 di Arab Saudi dan menyebabkan wabah di
Korea Selatan dan Arab Saudi. Gejala bervariasi dari tidak ada atau flu
biasa ringan seperti demam, mialgia, dan batuk hingga sindrom gangguan
pernapasan akut (ARDS), sepsis, kegagalan multi organ, dan bahkan
kematian. Sekitar 2.500 kasus yang dikonfirmasi terdeteksi di seluruh
dunia, dan tingkat kematian dilaporkan sebesar 34,3%. Prevalensi
komplikasi neurologis tinggi di antara pasien dengan infeksi MERS-CoV.
Dalam sebuah studi oleh Saad M et al. 29 dari 70 pasien dengan infeksi
MERS-CoV memiliki manifestasi neurologis. Komplikasi neurologis yang
serius seperti stroke iskemik dan ensefalitis juga dilaporkan pada pasien
ini. (Tabel 2) Beberapa dari komplikasi ini tidak muncul bersamaan
dengan gejala pernapasan dan tertunda sekitar 2-3 minggu kemudian.
Perdarahan intrakranial (ICH) dilaporkan pada 2 pasien; dalam satu, panel
koagulasi abnormal dan koagulasi intravaskular diseminata (DIC) dicatat
menyebabkan kegagalan banyak organ, tetapi pasien lain memiliki panel
koagulasi normal dan jumlah trombosit. Kedua pasien tersebut adalah
wanita dan relatif muda. Berlawanan dengan fakta bahwa infeksi SSP
dikonfirmasi pada model hewan setelah inokulasi intranasal dengan
MERS-CoV, virus tidak pernah terdeteksi di SSP manusia.

1.3.4 Pandemi Covid 19

7
 Sampai saat ini ada beberapa laporan tentang komplikasi neurologis
COVID-19. Kami membagi gejala neurologis pada pasien tersebut menjadi
tiga kelompok berbeda: gejala yang berkaitan dengan keterlibatan SSP,
gejala yang berkaitan dengan keterlibatan sistem saraf perifer (PNS), dan
gejala yang berkaitan dengan cedera otot rangka atau gangguan
neuromuscular junction (NMJ). Kami juga menekankan poin klinis penting
dalam setiap kasus. (tabel 3,4,5)
Studi dilakukan di 25 negara berbeda; Amerika Serikat dengan 46
publikasi memiliki jumlah publikasi tertinggi tentang topik ini. (Gambar 2)
Gejala neurologis yang paling umum pada COVID-19 adalah sakit kepala,
pusing, anosmia, dan ageusia. Temuan neurologis yang lebih parah
termasuk stroke, gangguan kesadaran, koma, kejang, neuropati, dan
ensefalopati. (Gambar 3)

Gambar 2. Diagram lingkaran tingkat artikel yang diterbitkan menurut negara asal

8
 Gambar 3. Gejala Neurologis pada COVID-19 (Dirancang dengan BioRender.com)
1.4 Gejala yang berhubungan dengan SSP

9
 Tabel 3 Komplikasi CNS yang Dilaporkan Selama dan Setelah Infeksi SARS-CoV 2

1.4.1 Sakit kepala dan pusing

Sakit kepala dan pusing telah dilaporkan sebagai dua gejala awal yang
paling umum pada banyak pasien dengan COVID-19. Keduanya adalah
gejala yang sangat umum pada banyak neurologi patologis seperti

10
 meningitis, ensefalitis, dan vaskulitis. Ditunjukkan bahwa mereka juga
dapat terjadi dalam hubungan temporal dengan infeksi virus sistemik. Pada
COVID-19, sakit kepala telah dilaporkan pada 2.073 pasien dalam 34
penelitian. (Tabel 3) Tingkat keparahan sakit kepala dilaporkan sedang
sampai berat. Sakit kepala dilaporkan memiliki kualitas tipe tegang, nyeri
dilaporkan bilateral dengan eksaserbasi dengan membungkuk, dan
sebagian besar terletak di daerah temporo-parietal atau kadang-kadang
lebih anterior ke arah dahi. Pada kebanyakan pasien ini, kejadian sakit
kepala dikaitkan dengan riwayat sakit kepala sebelumnya.
Beberapa mekanisme patofisiologis potensial yang mendasari disarankan,
terutama untuk sakit kepala di dahi dan daerah periorbital; Khususnya, bisa
jadi karena invasi langsung SARS-CoV-2 ke ujung saraf trigeminal di
rongga hidung. Mekanisme lain yang mendasari yang diusulkan adalah
aktivasi trigemino-vaskular karena keterlibatan sel-sel endotel dari dinding
pembuluh darah dengan ekspresi tinggi dari enzim pengubah angiotensin 2
(ACE2). Mekanisme ketiga yang diusulkan, pelepasan mediator pro-
inflamasi dan sitokin selama COVID-19 dapat merangsang ujung saraf
trigeminal perivaskular dan menyebabkan sakit kepala. Kami meringkas
penelitian yang melaporkan Sakit kepala dan pusing pada pasien dengan
COVID-19 di Tabel 3. Sebelas penelitian melaporkan pusing sebagai salah
satu gejala COVID-19 yang muncul pada 173 pasien. (Tabel 3) Kong Z et
al. melaporkan seorang wanita berusia 53 tahun dengan pusing sebagai
gejala awal COVID-19.

1.4.2 Kejadian serebrovaskular.

Stroke Iskemik Akut (AIS)
telah dilaporkan pada sekitar 1-3% pasien dengan COVID-19; ini serupa
dengan infksi CoV lainnya (SARS-CoV-1 dan MERS-CoV). Selama
pandemi saat ini, 370 pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 dari 37 studi
(Tabel 3) dilaporkan menderita AIS atau transient ischemic attack (TIA).
Sebagian besar pasien ini memiliki beberapa penyakit penyerta yang
membuat mereka lebih rentan terhadap kejadian tromboemboli.

11
Namun, ada laporan tentang AIS yang terjadi pada orang dewasa muda
dengan infeksi SARS-Cov-2 dan tanpa riwayat medis atau faktor risiko
kardiovaskular sebelumnya. (Gambar 4). Efek sistemik SARSCov-2
mungkin menjadi mekanisme yang mendasari kasus ini. Kelainan
koagulasi telah ditunjukkan pada 19 pasien COVID yang sakit kritis. Hal
ini ditandai dengan peningkatan faktor prokoagulan, termasuk kadar serum
fibrinogen (94%), trombosit (62%), interleukin-6 (IL-6) dan Ddimer
(100%) yang selanjutnya dapat berkontribusi pada peningkatan tingkat
kejadian tromboemboli dan tingkat mortalitas dan morbiditas yang lebih
tinggi. SARS-CoV-2 dapat menyebabkan respons peradangan dalam
tubuh. Peningkatan kadar protein C-reaktif (CRP), interleukin-7 (IL-7), IL-
6 dan penanda inflamasi lainnya membuat plak aterosklerotik yang ada
lebih rentan pecah. Manifestasi jantung dan komplikasi aritmia COVID-19
dapat menjadi mekanisme potensial lain yang berkontribusi pada tingkat
kejadian iskemik yang lebih tinggi pada pasien ini. Mekanisme lain yang
diusulkan melibatkan ACE2. Terbukti bahwa virus SARS-CoV-2 berikatan
dengan ACE2 yang terletak di paru-paru, usus halus, dan sel endotel
pembuluh otak. Deplesi ACE2 oleh virus SARS-CoV-2 dapat
menyebabkan ketidak-seimbangan sistem renin angiotensin (RAS) yang
dapat mengakibatkan disfungsi endotel dan kemudian kejadian iskemik.
Perdarahan Intrakranial (ICH)
terlihat pada sekitar 0,5% pasien dengan COVID-19 dalam penelitian
populasi besar. Secara keseluruhan 61 pasien dalam 19 penelitian
dilaporkan mengalami ICH. (Tabel 3) Pada pandemi CoV yang lalu, ICH
dilaporkan sebagai komplikasi neurologis dengan infeksi MERS-CoV.
Pada pasien yang sakit kritis, COVID-19 telah dikaitkan dengan
koagulopati seperti DIC, trombositopenia, peningkatan D-dimer, dan
waktu protrombin yang berkepanjangan yang dapat menyebabkan
perdarahan. Mekanisme potensial lainnya adalah efek SARS-CoV 2 pada
ACE2. Seperti disebutkan sebelumnya, SARS-CoV-2 telah terbukti
menggunakan reseptor ACE 2 untuk masuk ke sel. ACE2, situs pengikatan
SARS-CoV-2, adalah komponen penting dari jalur kontra-regulasi RAS,

12
yang merupakan salah satu pengatur tekanan darah yang paling penting.
Penurunan regulasi ACE2 yang diinduksi SARS-CoV-2 dapat
menyebabkan vasokonstriksi dan disfungsi autoregulasi serebral dan
kemudian lonjakan tekanan darah yang pada akhirnya dapat menyebabkan
pecahnya dinding arteri dan perdarahan. Ada laporan yang menyarankan
bahkan intervensi bedah saraf disertai dengan lebih banyak komplikasi
hemoragik pada pasien dengan COVID-19.
Trombosis Sinus Vena Serebral
dilaporkan pada 13 pasien dari 9 penelitian. (Tabel 3). Secara keseluruhan
terlihat bahwa komplikasi tromboemboli vena dan arteri terlihat pada 5–
15% pasien dengan COVID-19 parah. Kombinasi DIC tingkat rendah dan
mikro-angiopati trombotik paru terlokalisasi mungkin menjadi
penyebabnya. Koagulopati COVID-19 ditandai dengan peningkatan
Ddimer yang signifikan, kadar fibrinogen tinggi, waktu protrombin
berkepanjangan ringan, dan trombositopenia ringan. Selain itu, pada pasien
dengan COVID-19 terlihat peningkatan sementara antibodi antifosfolipid
yang mungkin berperan dalam patofisiologi trombosis. Badai sitokin
terutama pada pasien COVID-19 yang sakit kritis adalah mekanisme lain
yang mungkin. Ini menekan jalur antikoagulan dan melepaskan faktor von
Willebrand yang dapat menyebabkan trombosis pada pasien tersebut.

Penyakit demielinasi.
Saat ini, lima pasien dengan ADEM telah dilaporkan setelah infeksi CoV;
satu remaja dengan HCoV OC43 dan 4 orang dewasa setelah SARS-CoV-
2. hubungan antara infeksi CoV dan penyakit demielinasi SSP telah
disarankan dalam beberapa dekade terakhir. Terlepas dari kenyataan
bahwa ADEM biasanya terjadi pada anak-anak, dalam pandemi saat ini
semua pasien ADEM yang dilaporkan berusia lebih dari 50 tahun. Temuan
ini mungkin karena prevalensi COVID-19 yang lebih tinggi pada orang
dewasa. Dari pasien yang dilaporkan, dua sembuh dengan
methylprednisolone dan imunoglobulin intravena dan dua di antaranya
meninggal, satu adalah pria berusia 71 tahun dengan penyakit penyerta dan

13
ADEM didiagnosis pada biopsi post-mortem. Yang lainnya adalah seorang
pria berusia 58 tahun yang dirawat dengan deksametason dan meninggal
akibat status epileptikus. (Gambar 5)
Eksaserbasi MS:
Pengetahuan awal tentang COVID-19 pada pasien MS menunjukkan
bahwa risiko infeksi dan morbiditas terkait pada populasi ini tidak berbeda
secara signifikan dari pasien non-COVID19 Selain itu, hasil yang
memburuk sehubungan dengan terapi yang memodifikasi penyakit belum
dilaporkan.
Ensefalomielitis akut
pada COVID-19 dilaporkan pada 4 pasien. (Tabel 3) Zoghi, dkk.
melaporkan seorang pria berusia 21 tahun dengan ensefalomielitis setelah
infeksi SARS-CoV-2. Pasien melaporkan mengalami gejala infeksi saluran
pernapasan atas selama 2 minggu sebelum presentasi ini. Berdasarkan
temuan klinis dan MRI otak, ditemukan kecurigaan ADEM atau gangguan
spektrum neuromyelitis optika (NMOSD) setelah COVID-19. Dalam studi
lain, Demirci Otluoglu G et al. melaporkan seorang pria 48 tahun dengan
encephalomyelitis akut dan CSF positif untuk SARS-CoV-2.
Mielitis Aku
dilaporkan pada 5 pasien setelah COVID-19. Hal ini menunjukkan bahwa
30-60% kasus mielitis transversal idiopatik dikaitkan dengan penyakit
pernapasan, gastrointestinal, atau sistemik yang mendahului. Pada pasien
yang dilaporkan baru-baru ini, etiologi pasca infeksi dalam hal reaksi
imunogenik sekunder diusulkan sebagai mekanisme yang mendasari
mielitis setelah COVID-19. Sotoca, dkk., melaporkan seorang wanita 69
tahun dengan mielitis nekrotikans akut.
Neuritis Optik setelah COVID-19 dilaporkan hanya pada satu pasien.

Kesadaran yang terganggu.

Penurunan tingkat kesadaran dan ensefalopati
dilaporkan pada 7,5% hingga 31% pasien dengan COVID-19 dalam 22
artikel yang mencakup 454 pasien. (Tabel 3) Kesadaran yang berubah

14
adalah istilah umum dengan beberapa mekanisme yang mendasari. Pada
pasien COVID-19, mekanisme yang mungkin termasuk infeksi, kerusakan
parenkim, ketidakseimbangan elektrolit, hipoksia, ensefalopati toksik dan
metabolik dan status epileptikus non-kejang.
Leukoensefalopati
setelah COVID-19 dilaporkan pada 18 pasien dari 3 penelitian. Radmanesh
A et al. melaporkan hiperintensitas T2 materi putih difus ditambah difusi
terbatas pada 11 pasien COVID-19 yang sakit kritis. Terlepas dari
kenyataan bahwa temuan ini tidak spesifik dan etiologi pastinya tidak
pasti; mereka menghubungkan temuan tersebut dengan
leukoencephalopathy pasca-hipoksia yang tertunda. Pola ini telah
dijelaskan pada pasien sekitar 10-14 hari setelah serangan hipoksia seperti
keracunan karbon monoksida, overdosis obat, dan henti jantung dan paru-
paru dan diyakini berhubungan dengan kematian sel oligodendroglial dan
kemudian demielinasi. Etiologi potensial lainnya dapat berupa infeksi
serebral langsung, ensefalopati terkait sepsis, demielinasi pasca infeksi,
dan sindrom ensefalopati posterior reversibel (PRES).
Ensefalopati Nekrotikans Akut (ANE)
yang dilaporkan pada 8 pasien (Tabel 3) dengan COVID-19 adalah entitas
yang berbeda yang didefinisikan sebagai onset cepat gejala neurologis
yang sering terjadi akibat infeksi virus seperti virus herpes dan influenza.
Meskipun berhubungan dengan infeksi virus, ANE biasanya tidak
dianggap sebagai ensefalitis inflamasi. Badai sitokin yang telah dijelaskan
dengan SARSCoV-2 dan beberapa infeksi virus lainnya dapat
menyebabkan ANE, terutama pada pasien yang sakit kritis. Dengan tidak
adanya pleositosis CSF, lonjakan sitokin proinflamasi yang intens
menyebabkan kerusakan fokus pada sawar darah-otak dan menyebabkan
edema dan nekrosis berikutnya. (gambar 6).
Ensefalitis
setelah COVID-19 dilaporkan pada 22 pasien dari 13 penelitian. (Tabel 3)
Baru-baru ini, SARS-CoV-2 terdeteksi di jaringan otak dan sel endotel
kapiler pada otopsi dan infeksi virus SSP dikonfirmasi. Disarankan dua

15
 rute masuk virus yang berbeda; Rute pertama yang memungkinkan adalah
melalui ujung saraf trigeminal dan penciuman. Infiltrasi melalui sistem
olfaktorius dapat menjelaskan peningkatan sinyal FLAIR di lobus
temporalis medial. Selain itu, perubahan sinyal yang terlihat di batang otak
dan talamus mungkin merupakan infiltrasi sentral melalui sistem
trigeminal. Mekanisme kedua yang mungkin dari invasi virus dapat
meningkatkan permeabilitas dari Sawar Darah Otak (BBB) karena
tingginya tingkat sitokin pro inflamasi di CSF.

CT Angiografi leher menunjukkan trombus makro di dalam bifurkasi arteri Karotis Umum yang
meluas ke arteri Karotis Internal pada wanita berusia 33 Tahun yang sebelumnya sehat. (Dari Fara
MG, dkk.)
Ensefalitis Ringan / Ensefalopati dengan Lesi Splenial Reversibel (MERS)
diduga terkait dengan berbagai infeksi virus, gangguan ketidakseimbangan
elektrolit, kegagalan organ, dan pemberian obat tertentu. Sehubungan dengan
COVID-19, seorang pria berusia 75 tahun dengan MERS dilaporkan mengalami
ataksia serebelar transien dan perubahan kesadaran.
Sindroma ensefalopati posterior reversibel (PRES)
biasanya muncul dengan gangguan akut pada tingkat kesadaran, sakit kepala,
gangguan penglihatan, dan kejang. Biasanya berhubungan dengan edema

16
 vasogenik kortikal atau subkortikal, yang terutama melibatkan regio parietal dan
oksipital secara bilateral. Kondisi ini biasanya dikaitkan dengan fluktuasi tekanan
darah, gagal ginjal, kondisi autoimun, infeksi dan sepsis, preeklamsia atau
eklamsia dan jenis obat imunosupresif-sitotoksik tertentu. PRES dilaporkan pada
sepuluh pasien COVID-19 dari 8 penelitian. (Tabel 3) Etiologi pasti tidak
sepenuhnya dipahami tetapi ada berbagai mekanisme yang mendasari yang
diusulkan. Pada COVID-19, disfungsi endotel terkait SARS-CoV-2 yang
dikombinasikan dengan ketidakstabilan hemodinamik dan aktivasi imunologi
dengan pelepasan sitokin dapat meningkatkan permeabilitas vaskular di jaringan
otak. Lebih lanjut, gangguan BBB pada kasus ini dapat menyebabkan edema
vasogenik dan PRES. Kishfy L dkk. menyarankan bahwa pasien COVID-19
mungkin berisiko lebih tinggi akibat hipertensi yang tidak terkontrol seperti
ensefalopati hipertensi dan PRES karena disfungsi endotel. Untuk alasan ini,
kontrol tekanan darah yang ketat disarankan, terutama pada pasien COVID-19
dengan ventilator

Gambar 5. Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) menunjukkan hiperintensitas materi

putih konfluen difus terutama di sisi kiri (A-D) tanpa peningkatan yang signifikan pada MRI
otak T1-weighted (C, F). Keterlibatan (panah hitam), materi abu-abu tua (panah hitam), dan
otak tengah punggung (panah putih) terlihat jelas. Dari Abdi S, dkk.

17
 Gambar 6. Gambar Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) menunjukkan hipertensi di
dalam talami bilateral dan medial lobus temporal (panah) dan juga bukti perdarahan pada C, G,
sinyal hipo intens (panah) pada gambar suseptibility-weighted (SWI) ) dan peningkatan rim di
D, H. Dari Poyiadji N., dkk.

Gambar 7. Gambar berbobot difusi (DWI) menunjukkan intensitas sinyal tinggi dalam splenium
corpus callosum. Peta koefisien difusi nyata (ADC) menunjukkan sedikit penurunan berkorelasi
dalam ADC. Dari Hayashi M, dkk.

18
Gambar. 8. Lesi hiperintens dalam substansia alba periventrikel, tangkai serebelar dan ganglia
basalis (panah putih), dan korpus kalosum (panah merah) menunjukkan lesi iskemik difus pada
gambar FLAIR. Dari Hanafi R, dkk.

Kejang.
Kejang telah dilaporkan sebagai manifestasi neurologis pada pasien yang
terinfeksi SARS-CoV-, MERS-CoV dan SARS-CoV-2. Pada COVID-19, 48
pasien dari 20 penelitian dilaporkan mengalami kejang. (Tabel 3). Infeksi virus
SSP dan aktivasi jalur neuro-inflamasi selanjutnya diketahui menurunkan
ambang kejang dan berpotensi memfasilitasi epileptogenesis pada individu
tertentu. Sebagai contoh, pada pasien COVID-19 dengan kerusakan otak
struktural sebelumnya, dilaporkan terjadi kejang fokal yang berasal dari lokasi
lesi. Selain itu, akumulasi penanda inflamasi yang terkait dengan infeksi
SARS-CoV-2, dapat menyebabkan iritasi kortikal lokal yang memicu kejang.
Selain itu, ensefalitis virus dan invasi langsung virus ke SSP dapat
menyebabkan kejang pada pasien yang terkena. Pada pasien COVID-19 yang
sakit kritis, ketidakseimbangan metabolik dan elektrolit, hipoksia yang sedang
berlangsung, dan proses inflamasi / infeksi juga dapat menyebabkan kejang
atau latar belakang EEG yang abnormal.

19
Dalam studi terbaru tentang temuan elektroensefalografi (EEG) pasien
COVID-19 oleh Galanopoulou AS, dkk, Aktivitas epileptiform sporadis,
terutama dalam bentuk gelombang tajam frontal, terdeteksi pada 40,9% pasien
dengan perubahan status mental. “Latar belakang yang melambat secara
umum” terutama pada pasien dengan penurunan tingkat kesadaran dilaporkan
dalam beberapa penelitian. Itu juga menunjukkan bahwa diagnosis epilepsi
sebelumnya bisa menjadi faktor risiko potensial untuk kejang terkait COVID-
19.
Gangguan pergerakan.
Ada sedikit laporan tentang gangguan pergerakan pada COVID-19. Rábano-
Suárez P dkk. melaporkan 3 pasien dengan mioklonus umum dengan sentakan
positif dan negatif, dengan sebagian besar melibatkan otot wajah,
sternokleidomastoid, trapezius, dan ekstremitas atas. Pada pasien tersebut,
mioklonus terjadi secara spontan dan sangat sensitif terhadap rangsangan
multisensori (auditif dan taktil) atau gerakan sukarela. Setelah Imunoterapi,
semua 3 pasien membaik, setidaknya Sebagian Studi lain melaporkan seorang
pria berusia 58 tahun yang sebelumnya sehat dengan COVID-19 yang
mengembangkan mioklonus umum, tingkat kesadaran yang berfluktuasi,
opsoclonus, sindrom hipokinetikrigid dominan sisi kanan, dan hipomimia yang
terus terang. Pasien juga mengalami gerakan mata sakadik terkonjugasi
singkat, multidireksional, dan kacau. DaT-SPECT mengkonfirmasi penurunan
serapan dopamin presinaptik bilateral secara asimetris yang melibatkan
putamen bilateral. Gejala Parkinson pada pasien ini membaik secara spontan
tanpa pengobatan khusus. Hubungan antara infeksi virus dan penyakit
Parkinson telah dikemukakan beberapa dekade lalu, yaitu sejak Pandemi Flu
Spanyol. Seperti disebutkan sebelumnya, Fazzini E dkk mengungkapkan
peningkatan kadar antibodi HCoV-OC43 dan HCoV-229E dalam CSF pasien
dengan penyakit Parkinson. Mengingat sedikit yang tersedia tentang asosiasi
tersebut, tidak ada kesimpulan pasti yang dapat ditarik.

20
CNS Vaskulitis.
Hanafi R, dkk. melaporkan seorang pria berusia 65 tahun dengan COVID-19
yang memiliki lesi iskemik subkortikal difus yang luas di otak yang
menyerupai vaskulitis serebral. (Gambar 8) Ia juga mengembangkan
karakteristik ruam kulit ekstremitas bawah. SARS-CoV-2 menginfeksi host
melalui glikoprotein lonjakan CoV-nya, yang berikatan dengan reseptor
ACE2. Reseptor ACE2 memiliki ekspresi yang lebih tinggi pada neuron dan
sel endotel pembuluh darah otak yang dapat menyebabkan invasi SSP tingkat
tinggi. Bukti histologis dari vaskulitis yang diinduksi COVID-19 telah
dilaporkan di beberapa organ lain termasuk paru-paru, ginjal, hati dan kulit.
Demikian pula, cedera endotel terkait virus dan endotelitis dapat menyebabkan
vaskulitis SSP.

Kelainan Saraf Kranial.

Anosmia dan Ageusia, prevalensi anosmia dan ageusia sangat bervariasi
dalam penelitian yang berbeda dari 5% dalam penelitian dari China hingga
sekitar 88% dalam penelitian Italia. Gangguan bau juga dilaporkan pada
SARS-CoV-1 dan infeksi influenza. Anosmia dilaporkan pada 3.730 pasien
dari 28 penelitian pada kasus SARS-CoV-2. (Tabel 3) Pada COVID-19,
anosmia biasanya tidak disertai dengan pembengkakan hidung atau rinitis dan
berdasarkan temuan dari beberapa penelitian itu adalah presentasi klinis awal
yang penting bahkan tanpa gejala pernapasan lain, beberapa penelitian
melaporkan bahwa anosmia lebih umum terjadi. di antara wanita, pasien yang
lebih muda dan tidak dirawat di rumah sakit Pada kebanyakan pasien, anosmia
hilang dengan sendirinya dalam waktu 3 minggu.
Kelainan MRI pada bulbus olfakori pasien COVID-19 telah dilaporkan dalam
beberapa penelitian. Politi SL, dkk., Melaporkan seorang wanita berusia 25
tahun dengan anosmia dan sinyal intensitas hiper halus di umbi penciuman dan
juga intensitas hiper kortikal di rektus girus kanan. Dalam MRI tindak lanjut
setelah 28 hari, bulbus olfaktorius lebih tipis dan sedikit kurang intens dan
perubahan sinyal di korteks benar-benar hilang. (Gambar 9) Sistem penciuman
juga dianggap sebagai jalur masuk virus yang potensial. Berbagai penelitian

21
menunjukkan bahwa CoV mungkin memiliki invasi langsung SSP melalui
bulbus olfaktorius
Gangguan penglihatan setelah COVID-19 dilaporkan pada 12 pasien dari 3
penelitian. Selvaraj V dkk. melaporkan seorang wanita paruh baya dengan
COVID-19 yang tiba-tiba muncul dengan penglihatan monokular mata kanan
tanpa rasa sakit. MRI otak dan orbit biasa-biasa saja dan pemeriksaan mata
normal. neuropati optik iskemik posterior dianggap sebagai penyebabnya.
Peristiwa tromboemboli, peradangan sistematis yang terkait dengan COVID-
19 dan invasi CoV ke SSP melalui jalur hematogen atau invasi langsung
melalui cribriform plate atau konjungtiva dianggap sebagai mekanisme yang
mendasari potensial.

Gejala Terkait dengan Sistem Saraf Perifer (PNS)

1. Kelainan saraf kranial.
Gangguan pergerakan mata
yang terkait dengan COVID-19 dijelaskan pada 12 pasien dari 4 penelitian.
(Tabel 4) Pascual-Goñi E, dkk. Melaporkan seorang wanita berusia 60
tahun dengan kelumpuhan saraf abducens kanan. Dalam pemeriksaan MRI
otak, intensitas FLAIR dari pontine tegmentum dan nukleus saraf kranial
kanan keenam dicatat.
Neuropati trigeminal
dilaporkan pada 9 pasien dari 2 penelitian. (Tabel 4) de Freitas Ferreira
ACA, dkk. melaporkan seorang pria berusia 39 tahun dengan neuropati
trigeminal terkait dengan koinfeksi SARS-Cov-2 dan herpes zoster.

2. Sindrom Guillain-Barré (GBS).

GBS dapat terjadi pasca penyakit gastrointestinal atau pernapasan.
Mekanisme yang disarankan adalah mimikri molekuler di mana patogen
kemungkinan besar berbagi epitop yang mirip dengan komponen saraf
tepi. Antibodi yang diproduksi oleh sistem kekebalan tubuh inang untuk
melawan virus, bereaksi silang dan mengikat saraf tepi yang menyebabkan
disfungsi saraf. Varian AIDP dan AMAN telah dilaporkan setelah infeksi

22
 SARS-CoV-1 dan MERSCoV. Terkait COVID-19, 52 pasien dari 36
penelitian dideskripsikan memiliki varian GBS yang berbeda. (Tabel 4)
Sindrom Miller Fisher juga dilaporkan dalam beberapa kasus.

Tabel 4 Komplikasi PNS yang Dilaporkan Selama dan Setelah Infeksi SARS-CoV-2.

Gambar 9. Gambar FLAIR menunjukkan hiperintensitas kortikal di girus kanan (panah kuning)
di bagian aksial dan koronal dan hiperintensitas halus di bohlam penciuman bilateral (panah
putih) di bagian koronal. Dari Politi SL, dkk.

3. Gejala yang terkait dengan Otot Rangka dan Neuromuscular Junction

(NMJ)
Cedera otot rangka dan miopati telah dilaporkan pada pasien COVID-19.
(Tabel 5) Pada pasien COVID-19 yang parah, miopati penyakit kritis telah
dilaporkan. Faktor risiko utama yang diusulkan untuk jenis miopati ini

23
 adalah gangguan pernapasan yang parah, respons inflamasi sistemik, dan
sepsis. Selain itu, invasi langsung ke otot oleh virus adalah mekanisme
potensial lain untuk miopati. Mirip dengan SARS-CoV-1, SARS-CoV-2
memiliki kemampuan untuk menembus sel yang mengekspresikan reseptor
ACE2. Karena ACE2 diekspresikan dalam sel otot, kemungkinan invasi
otot oleh virus yang memasuki sel melalui reseptor ACE2 juga harus
dipertimbangkan. Selain itu, peradangan hiper dan badai sitokin pada fase
lanjutan COVID-19 dapat menyebabkan kerusakan otot yang dimediasi
oleh kekebalan. Mengingat meningkatnya jumlah pasien dengan COVID-
19, miopati harus dianggap sebagai penyebab utama kecacatan fisik jangka
panjang.
Tabel 5 Komplikasi terkait dengan Otot Rangka dan Persimpangan Neuromuskuler (NMJ) yang
Dilaporkan Selama dan Setelah Infeksi SARS-CoV-2

1.5 KEMIRIPAN MANIFESTASI NEUROLOGIS PADA INFEKSI COV

Ada beberapa kesamaan antara manifestasi neurologis dari berbagai infeksi
CoV. ensefalitis dilaporkan pada infeksi HCoV-OC43, SARS-CoV-1, MERS-
CoV dan SARS-CoV-2. ADEM dilaporkan setelah infeksi HCoV-OC43 dan
SARS-CoV-2. Sakit kepala, stroke iskemik, ensefalitis dan ensefalopati,
kejang dan neuropati dilaporkan pada semua pandemi yang terkait dengan
CoV (SARS-CoV-1, MERS-CoV dan SARS-CoV-2). ICH dilaporkan pada

24
 MERS-CoV dan COVID-19 dan miopati serta anosmia dilaporkan pada
SARS-CoV-1 dan COVID-19. (gambar 10)

Gambar. 10. Diagram Venn presentasi neurologis pada infeksi CoV yang berbeda

1.6 Keterbatasan
Dalam ulasan ini, kami mencoba mengumpulkan dan merangkum hasil dari
semua studi yang melaporkan gangguan neurologis yang diamati pada pasien
dengan infeksi CoV. Namun, pada beberapa pasien yang dilaporkan,
manifestasi neurologis mungkin tidak terkait dengan infeksi CoV dan hanya
secara kebetulan terjadi karena komorbiditas yang mendasari pasien. Selain
itu, pada pasien dengan infeksi CoV yang parah, sepsis dan kegagalan organ
terkait menyebabkan presentasi neurologis yang berbeda yang dapat dilihat
dalam kondisi kritis apa pun. Selain itu, dalam beberapa penelitian, khususnya
kasus COVID-19, belum dilakukan investigasi yang memadai dan sulit
dipercaya bahwa manifestasi neurologis terkait dengan infeksi CoV.
Akhirnya, namun penting, gejala neurologis pada beberapa pasien ini mungkin
merupakan efek samping pengobatan karena pasien yang terinfeksi CoV telah

25
 diobati dengan kelas obat yang berbeda, yang memiliki efek samping, yang
tidak selalu dilaporkan dalam penelitian.

1.7 KESIMPULAN
Ada kesamaan antara komplikasi neurologis yang terkait dengan SARS-CoV-
1, MERS-CoV dan COVID-19. Namun, cakupan pandemi dan jumlah pasien
yang terlibat berbeda. Sejauh ini, SARS-CoV-2 telah menginfeksi jutaan
orang di seluruh dunia. Laporan tentang komplikasi neurologis setelah dan
selama COVID-19 berkembang setiap hari. Pemahaman yang lebih baik
tentang potensi komplikasi neurologis terkait akan membantu penyedia
layanan kesehatan untuk lebih memperhatikan komplikasi ini dan diagnosis
serta manajemen yang lebih tepat waktu.

26
 TELAAH JURNAL METODE PICO-VIA

PICO

1. Population
Studi ini merupakan rangkuman dari penelitian-penelitian sebelumnya
mengenai diagnostik klinis terkait tentang keterlibatan neurologis dari virus
SARS-CoV-2 dan presentasi klinis COVID-19.
2. Intervention
Penelitian ini merupakan rangkuman penelitian yang membahas
mengenai keterlibatan neurologis padapasien dengan positif covid 19 baik dari
tanda dan gejala klinis sehingga peneliti tidak melakukan intervensi apapun
dalam penelitian ini.
3. Comparison
Penelitian ini hanya menjelaskan tentang hasil dari penelitian-penelitian
sebelumnya tanpa melakukan perbandingan antara penelitian yang satu dan
lainnya.
4. Outcome
Dari penelitian ini didapatkan hasil bahwa meskipun terdapat penelitian
yang menyatakan komplikasi neurologis terkait dengan kejadian covid 19
derajat berat, akan tetapi mekanisme neuroinvasif dari infeksi SSP oleh virus
SARS-CoV-2 masih menjadi perdebatan karena kurangnya bukti kerusakan akut
yang langsung diakibatkan virus SARS-CoV- 19 terhadap SSP. Tidak terdapat
bukti konklusif dari studi kohort bahwa kejang akibat epilepsi mengalami
perburukan pada pasien COVID-19. Oleh karena itu, diperlukan penelitian lebih
lanjut yang mengevaluasi pasien epilepsi dengan COVID-19

VIA

Validitas

Penelitian pada jurnal ini tidak menjelaskan metode yang digunakan, sehingga
prosedur pencarian jurnal, jumlah jurnal terkait, kriteria inklusi dan kriteria eksklusi
pemilihan jurnal, serta jumlah jurnal terpilih tidak diketahui. Peneliti hanya merangkum
beberapa penelitian sebelumnya yang terkait dengan manifestasi klinis neurologis pada

27
pasien COVID-19 dan tidak melakukan analisis terhadap hasil penelitian-penelitian
tersebut. Hal ini menyebabkan penelitian ini menjadi kurang valid atau bersifat lemah,
tetapi masih dapat digunakan sebagai literatur dalam pengembangan penelitian
mengenai keterlibatan neurologis pada pasien COVID-19 dengan metode penelitian
yang lebih baik.

Importance

Jurnal penelitian ini telah memberikan gambaran terkait keterlibatan neurologis

pada pasien COVID-19 yang telah dirangkum dari berbagai jurnal penelitian terkait.
Penelitian ini dapat digunakan sebagai tolak ukur dalam diagnosis dan antisipasi
keterlibatan neurologis, khususnya terkait kejang dan epilepsi baik yang muncul sebagai
gejala atau komorbid pada pasien COVID-19. Masih perlu dilakukan penelitian lanjutan
untuk melengkapi penelitian ini karena melihat perkembangan virus dan manifestasi
yang dilaporkan semakin beragam.

Aplikabilitas

Semakin berkembangnya wabah COVID-19, menyebabkan terjadinya

perkembangan dalam manifestasi klinis yang dapat muncul pada pasien, termasuk di
Indonesia. Rangkuman ini dapat digunakan sebagai acuan dalam mengantisipasi
keterlibatan neurologis pada pasien COVID-19 sehingga dapat mengurangi morbiditas
dan mortalitas penyakit.

Kelebihan penelitian

1. Penelitian ini telah merangkum beberapa penelitian yang terkait dengan

manifestasi klinis neurologis pada pasien COVID-19, sehingga pembaca cukup
membaca penelitian ini untuk mengetahui hasil dari penelitian terkait.
2. Hasil dari penelitian-penelitian yang terdapat pada penelitian ini diuraikan
secara jelas, sehingga memudahkan pembaca untuk menyimpulkan.
3. Penelitian ini dapat digunakan sebagai literatur untuk mengembangkan
penelitian selanjutnya dengan metode penelitian yang lebih baik.

Kekurangan penelitian

28
1. Penelitian ini hanya berupa rangkuman dari beberapa penelitian yang
sebelumnya, tidak terdapat analisis dari penelitian-penelitian yang digunakan.
2. Tidak terdapat metode penelitian yang digunakan pada penelitian sehingga
mengurangi validitas penelitian.
3. Peneliti tidak menampilkan prosedur pemilihan jurnal penelitian yang
dirangkum, sehingga pembaca tidak mengetahui peneliti telah merangkum
semua jurnal penelitian yang relevan atau tidak.
4. Tidak terdapat tabel atau gambar.

29