Endokrin pankreas & pengaturan

metabolisme karbohidrat
Tahoma siregar, MSi., Apt.
 Endokrin pankreas
• Hormon yang disekresikan oleh pulau-pulau (islets)
langerhans di pankreas :
– Insulin dan glukagon, memiliki fungsi penting
dalam pengaturan metabolisme karbohidrat,
protein dan lemak
– Somatostatin, berperan dalam pengaturan
sekresi sel pulau
– Polipeptida pankreas, berperan pada fungsi
saluran cerna.
 Endokrin pankreas
• Insulin bersifat anabolik, meningkatkan simpanan
glukosa, asam lemak dan asam amino.
• Glukagon bersifat katabolik, memobilisasi glukosa,
asam lemak dan asam amino dari penyimpanan ke
dalam aliran darah.
• Kedua hormon ini bersifat berlawanan.
• Insulin berlebihan menyebabkan hipoglikemia,
menimbulkan kejang dan koma
• Defisiensi insulin menyebabkan diabetes, bila tidak
diobati dapat mematikan.
 Struktur, Biosintesis & Sekresi Insulin
Struktur dan spesifikasi spesies
• Insulin adalah suatu polipeptida yang mengandung
dua rantai asma amino yang dihubungkan oleh
jembatan disulfida (Gambar 1). Terdapat perbedaan
komposisi asam amino satu spesies ke spesies lain.
• Insulin babi berbeda dari insulin manusia hanya
pada satu residu asam amino dan memiliki
antigenitas rendah. Insulin manusia yang dihasilkan
dalam bakteri oleh teknologi DNA rekombinan
sekarang digunakan secara luas untuk menghindari
masalah akibat pembentukan antibodi.
 Gambar 1. struktur insulin manusia

S S
Rantai A
Gly -lie–Val–Glu–Gin–Cys–Cys–Thr–Ser–Lie–Cys–Ser–Leu–Tyr–Gln–Leu–Glu–Asn–Tyr–Cys–Asn
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

S S

S S
Rantai B
Phe–Val–Asn–Gln–His–Leu–Cys–Gly–Ser–His–Leu–Val–Glu–Ala–Leu–Tyr–Leu–Val–Cys–Gly–Glu–
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Arg–Gly–Phe–Phe–Tyr –Thr–Pro–Lys–Thr
22 23 24 25 26 27 28 29 30
 Variasi Sekuens dari Asam Amino
Posisi Rantai A Posisi Rantai B
8 – 9 – 10 30
Babi, Anjing, Sperm Whale Thr-Ser-Lie Ala
Kelinci Thr-Ser-Lie Ser
Lembu, Kambing Ala-Ser-Val Ala
Domba Ala-Gly-Val Ala
Kuda Thr-Gly-Lie Ala
Sie Whale Ala-Ser-Thr Ala
 Biosintesis dan Sekresi
• Insulin dibentuk dari retikulum endoplasma sel β.
Insulin disintesis sebagai suatu bagian dari prohormon.
Praproinsulin memiliki 23 asam amino sewaktu
memasuki retikulum endoplasma. Molekul sisanya
berlipat, lalu terbentuk ikatan disulfida akhirnya
terbentuk proinsulin. Proinsulin tidak memiliki aktivitas
fisiologik.
• Dalam keadaan normal sel β mensekresi 90-97 %
insulin dan peptida C, sisanya adalah proinsulin.
• Nasib Insulin yang disekresikan
• Insulin dan Aktivitas insulin mirip-insulin dalam darah
• Selain insulin, plasma mengandung zat dengan aktivitas
mirip insulin (tabel 1).
 Tabel 1. zat-zat dengan kegiatan mirip insulin
dalam plasma manusia
Insulin
Proinsulin
Nonsuppressible insulin-like activity (NSILA)
Fraksi dengan berat molekul rendah
Factor pertumbuhan mirip insulin (insulin like
growth factor) IGF-I & IGF-II
Fraksi dengan berat molekul tinggi (umumnya IGF
yang berikatan dengan protein)
 Biosintesis dan Sekresi
Metabolisme
• Waktu paruh insulin sekitar 5 menit.
• Insulin berikatan dengan reseptor insulin.
• Insulin dirusak dalam endosom. Enzim utama yang
berperan adalah insulin protease. Insulin diuraikan
80% dalam hati dan ginjal.
 Efek insulin
Efek insulin :
– Efek cepat
– Efek menengah dan
– Efek lambat
• Seperti dalam tabel 2. efek yang umum yang
diketahui adalah hipoglikemia, efek lain pada
transportasi elektrolit dan asam amino, berbagai
enzim dan pertumbuhan.
• Hormon ini berefek pada penyimpanan karbohidrat,
protein dan lemak
 Tabel 2. efek utama insulin
Cepat (detik) Menengah (menit) Lambat (jam)
• Peningkatan • Stimulasi sintesis • Peningkatan
transportasi protein mRNA enzim
glukosa, asam • Penghambatan lipogenik dan
amino, dan K+ pemecahan protein enzim lain
ke dalam sel • Pengaktifan glikogen
peka insulin sintetase dan enzim
glikolitik
• Penghambatan
fosforilase dan enzi-
enzim glukoneogenik
 Efek insulin
• Efek insulin secara umum meningkatkan
pertumbuhan sel.
• Pada jaringan adipose; otot rangka, jantung
dan otot polos serta hati, lihat tabel 3.
 Tabel 3. efek insulin pada berbagai jaringan
Jaringan adipose Otot Hati

1. meningkatkan masuknya 1. meningkatkan masuknya 1. menurunkan ketogenesis

glukosa
2. meningkatkan sintesis asam
lemak
3. meningkatkan sintesis gliserol
fosfat
4. menigkatkan penyimpanan
trigliserida
5. meningkatkan lipoprotein lipase 5. menurunkan katabolisme
6. menghambat lipase peka
hormon
7. menigkatkan ambilan K+
glukosa 2. menigkatkan sintesis protein
2. meningkatkan sintesis asam 3. meningkatkan sintesis lipid
lemak 4. menurunkan pengeluaran
3. meningkatkan sintesis gliserol glukosa akibat penurunan
posfat glukoneogenesis dan
4. meningkatkan sintesis protein di peningkatan sintesis
ribosom glikogen
protein
6. menurunkan pelepasan asam-
asam amino glukoneogenik
7. meningkatkan ambilan keton
8. meningkatkan ambilan K+
 Sediaan insulin

• Penurunan maksimal glukosa plasma 30 menit

setelah pemberian IV insulin kristal, SC setelah 2-3
jam.
• Sediaan insulin dengan proteamin dan polipeptida
lain (untuk memperlambat penyerapan).
• Insulin sintetik ; kerja cepat, sedang, lama (24 – 36
jam).
 Sediaan insulin

Hubungan dengan kalium

• Insulin menyebabkan K+ masuk ke dalam sel disertai
penurunan K+ ekstra sel. Hipoglikemia sering terjadi
pada penderita asidosis diabetik yang mendapat
insulin. Insulin meningkatkan aktivitas Na+ -K+
ATPase di membrane sel sehingga lebih banyak K+
dipompa ke dalam sel.
Efek lain
• Efek lain insulin pada tabel 2, dan efek pada
berbagai jaringan pada tabel 3.
 Mekanisme kerja
Reseptor insulin
• Reseptor insulin terdapat di berbagai jenis sel.
• BM sekitar 34.000, terdiri dari 2 sub unit
glikoprotein 2α dan 2β. kesemuanya disintesis pada
satu mRNA dan mengalami pemisahan secara
preteolisis lalu berikatan satu sama lain dengan
ikatan disulfida.
 KONSEKUENSI DEFISIENSI INSULIN

• Efek lain yang luas jelas tampak dengan adanya

dampak konsekuensi defisiensi insulin (Diabetes
mellitus, toleransi glukosa, efek hiperglikemia, efek
defisiensi glukosa intra sel, perubahan dalam
metabolisme protein, metabolisme lemak pada
diabetes, ketosis, asidosis, koma).
 KONSEKUENSI DEFISIENSI INSULIN
Diabetes mellitus
• Pada hewan yang pankreatektomi; dengan
pemberian aloksan, streptozosin, atau toksin lain
dengan dosis sesuai merusak sel β pulau
langerhans; pemberian obat yang menghambat
sekresi insulin; pemberian antibodi insulin.
• Diabetes ditandai oleh poliuri, polidipsia (haus)
penurunan berat tubuh walaupun terjadi polifagia
(peningkatan nafsu makan), hiperglikemia,
glikosuria, ketosis, asidosis dan koma.
 KONSEKUENSI DEFISIENSI INSULIN
Toleransi glukosa
• Pada diabetes, glukosa menumpuk dalam aliran darah,
terutama setelah makan. (gambar 8).
• Gangguan toleransi glukosa disebabkan oleh
penurunan pemasukan ke dalam sel. Tanpa insulin,
pemasukan glukosa kedalam jaringan otot rangka,
jantung dan otot polos serta jaringan lain menurun
(gambar 9).
• Hati mengambil glukosa dari darah dan menyimpannya
sebagai glikogen, tetapi karena memiliki glukosa 6-
fosfatase, hati juga mengeluarkan glukosa ke dalam
aliran darah.
• Insulin mempermudah sintesis glikogen dan
menghambat keluarnya glukosa dari hati.
 KONSEKUENSI DEFISIENSI INSULIN
Efek hiperglikemia
• Hiperglikemia menimbulkan gejala akibat
hiperosmolaritas darah terjadi glikosuria. Ekresi
molekul glukosa yang aktif secara osmotis
menyebabkan hilangnya sejumlah besar air (diuresis
osmotik)
• Efek defisiensi glukosa intra sel
• Pada diabetes kebutuhan energi hanya dapat dipenuhi
dengan menggunakan cadangan protein dan lemak.
Katabolisme protein & lemak meningkat, akibatnya
adalah ketosis. Menipisnya glikogen adalah konsekuensi
defisit glukosa intra sel.
 KONSEKUENSI DEFISIENSI INSULIN
Perubahan dalam metabolisme protein
• Pada diabetes, kecepatan katabolisme asam amino
menjadi CO2 dan H2O meningkat, asam amino diubah
menjadi glukosa di hati menjadi lebih banyak.
• Tanpa adanya insulin, sintesis protein di otot menurun
dan kadar asam amino di darah meningkat.
• Pada diabetes, efek akhir peningkatan perubahan
protein menjadi CO2, H2O dan glukosa serta sintesis
protein yang berkurang merupakan keseimbangan
nitrogen negatif, sehingga tubuh tampak lebih kurus.
 KONSEKUENSI DEFISIENSI INSULIN
Metabolisme lemak pada protein
• Kelainan utama metabolisme lemak pada diabetes adalah
akselerasi katabolisme lemak dan peningkatan pembentukan
badan-badan keton, dan penurunan sintesis asam lemak dan
trigliserida. Pada diabetes terjadi penurunan perubahan
glukosa menjadi lemak.
Ketosis
• Bila terjadi kelebihan asetil Ko-A dalam tubuh, maka sebagian
diubah menjadi asetoasetil-KoA dan kemudia di hati, menjadi
asetoasetat dan turunannya, aseton dan β hidroksi butirat ke
dalam sirkulasi dalam jumlah besar.
Asidosis
• pH plasma yang rendah merangsang pusat pernapasan,
menimbulkan respirasi cepat dan dalam. Asidosis penyebab
tersering kematian dini diabetes klinis. Pada asidosis berat,
terjadi penurunan natrium.
 KONSEKUENSI DEFISIENSI INSULIN
Koma
• Koma pada diabetes dapat disebabkan oleh asidosis
dan dehidrasi.
Metabolisme kolesterol
• Pada diabetes, kadar kolesterol plasma biasanya
meningkat. Hal ini meningkatkan risiko penyakit
vascular aterosklerotik. Peningkatan kadar
kolesterol plasma disebabkan oleh peningkatan
VLDL dan LDL plasma.
 Kelebihan insulin
Gejala
• Konsekuensi kelebihan insulin adalah manifestasi
efek hipoglikemia pada sistem saraf.
• Gejala awal adalah berdebar debar, berkeringat dan
kegelisahan karena efek saraf otonom. Gejala pada
kadar glukosa yang lebih rendah lagi
(neuroglikopenik) adalah rasa lapar, bingung dan
kelainan kognitif lain. Pada kadar yang lebih rendah
timbul letargi, koma kejang dan akhirnya kematian.
(gambar 12).
 GLUKAGON
Kimia
• Glukagon manusia, suatu polipeptida linear dengan BM
3485 dihasilkan oleh sel A pulau Langerhans pankreas
dan saluran cerna bagian atas.
Efek
• Glukagon bersifat glikogenolitik, glukoneogenik, lipolitik
dan ketogenik. Hormon ini bekerja pada serpetin.
Glukagon tidak menyebabkan glikogenolisis di otot.
Hormon ini meningkatkan glukoneogenesis dari asam
amino yang tersedia di hati.
• Glukagon eksogen dosis besar menimbulkan efek
inotropik positif pada jantung. Glukagon juga
merangsang sekresi hormon pertumbuhan, insulin dan
somatostatin pankreas.
 GLUKAGON
Metabolisme
• Glukagon memiliki t1/2 5-10 menit. Dimetabolisme
di hati.
Pengaturan sekresi
• Sekresi dipengaruhi oleh faktor, lihat tabel 7. sekresi
meningkat oleh hipoglikemia dan menurun oleh
peningkatan glukosa plasma. Sekresi juga
ditinggikan oleh rangsangan saraf simpatis pada
pankreas.
 Tbl 7. Faktor yang mempengaruhi sekresi
glukagon
Stimulator Inhibitor

Asam amino(terutama asam amino glukogenik : Glukosa

alanin, serin, glisin, dan treonin) Somatostatin
CCK (kolesistokinin-pankreozimin), gastrin Sekretin
Kortisol Asam lemak bebas (FFA)
Olah raga Keton
Infeksi Insulin
Stress lain Fenitoin
Stimulator adrenergic β Stimulator adrenergic α
Teofilin GABA
Asetilkolin
 HORMON SEL PULAU LANGERHANS LAIN
• Selain insulin dan glukogon, pulau langerhans
pankreas mensekresi somatostatin dan polipeptida
pankreas kedalam aliran darah.
Somatostatin
• Dijumpai di sel D pulau langerhans pankreas.
Menghambat sekresi insulin, glukagon dan
polipeptida pankreas.
Polipeptida pankreas
• Fungsi faali sebenarnya belum diketahui dengan
pasti.
 HORMON SEL PULAU LANGERHANS LAIN
Organisasi pulau langerhans pankreas
• Somatostatin menghambat sekresi insulin, glukagon,
dan polipeptida pankreas (Gambar ); insulin
menghambat sekresi glukagon; dan glukagon
merangsang sekresi insulin dan somatostatin.

Glukagon Insulin

Polipeptida
Somatostatin
Pankreas
• Gambar : Efek hormon sel pulau langerhans. Panah
tebal rangsangan, putus-putus hambatan
 EFEK HORMON LAIN DAN KERJA PADA
METABOLISME KARBOHIDRAT
• Selain insulin, IGF-I, IGF-II, glukagon dan
somatostatin juga berperan penting dalam
pengaturan metabolisme karbohidrat adalah
epinefrin, H tiroid, glukokortikoid dan H
pertumbuhan.
• Epinefrin menyebabkan glikogenolisis yang diikuti
peningkatan glikogen hati. Epinerfin membebaskan
FFA dan menurunkan penggunaan glukosa
dijaringan perifer. Efek epinerfin terlalu singkat
untuk menyebabkan diabetes menetap.
 EFEK HORMON LAIN DAN KERJA PADA
METABOLISME KARBOHIDRAT
Hormon tiroid
• Menyebabkan diabetes eksperimental semakin
parah; tirotoksikosis memperberat diabetes klinis.
Hormon pertumbuhan
• Hormon pertumbuhan menyebabkan diabetes klinik
memburuk.
Glukokortikoid adrenal
• Meningkatkan glukosa darah dan menimbulkan
kurva toleransi glukosa tipe diabetes. Efek
glukokortikoid yang kompleks terhadap
metabolisme karbohidrat, pada tabel 9.
Tabel 9. Efek glukokortikoid yang mempengaruhi
metabolisme karbohidrat
1. peningkatan katabolisme protein di jaringan
perifer (asam amino meningkat)
2. peningkatan ambilan (traping) asam amino oleh
hati
3. peningkatan deaminasi dan transaminasi asam
amino
4. oksaloasetat menjadi fosfovirufat di hati
meningkat
5. aktivitas glukosa 6 posfatase dihati meningkat
6. peningkatan laktat dan piruvat darah
 HIPOGLIKEMIA DAN DIABETES MELITUS
Hipoglikemia
• Seringkali pada penderita diabetes, karena
pengendalian berlebihan.
• Hipoglikemia bertambah pada saat penderita diabetes
mengkonsumsi insulin dengan melakukan olah raga.
Terjadi pada insulinoma yaitu tumor pankreas yang
mensekresai insulin berlebihan.
Diabetes melitus
• Tipe 1 atau diabetes melitus dependen-insulin (IDDM)
disebabkan oleh defisiensi insulin yang ditimbulkan
oleh destruksi otoimun. Tipe 2, atau diabetes melitus
nondepnden-insulin (NIDDM) ditandai oleh resistensi
insulin dan gangguan sekresi insulin.
TERIMA KASIH