1

Reading Assignment Telah dibacakan :

Acc Supervisor
Divisi Hematologi
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Dr Andri Mardia, SpPD
FK-USU/RSUP HAM

CAR T – Cell pada Kanker

Wika Lydia, Andri Mardia, Henny Syahrini, Dairion Gatot

Divisi Hematologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

RSUP. H. Adam Malik Medan

BAB I. PENDAHULUAN

Kemoterapi dan radiasi telah lama menjadi andalan pilihan pengobatan kanker yang tidak
bisa lagi melalui pembedahan. Beberapa kanker tahan terhadap pengobatan dan mengembangkan
resistensi untuk pengobatan dari waktu ke waktu. Meskipun kemajuan terapi sekarang ini, seperti
pengenalan antibodi monoklonal dan inhibitor molekul kecil, respon pengobatan sangat
bervariasi diantara pasien dengan tingkat kekambuhan tinggi serta prognosis yang buruk terus
menjadi tantangan utama.1

Dalam hal penyakit persisten atau kambuh, sedikit atau tidak adanya strategi pengobatan
yang mampu memberantas sel – sel ganas yang tersisa secara pasti, sehingga membutuhkan
terapi dengan kemampuan yang lebih besar. Terdapat suatu pemikiran mengenai sistem
kekebalan tubuh, dan limfosit khususnya, dalam mengendalikan dan memberantas kanker.1,2

Chimeric Antigen Reseptor sel T merupakan sebuah modalitas terapi dengan

menggunakan sistem imun yang sudah mulai berkembang luas karena dinilai mempunyai
efektivitas yang baik dalam melawan sel kanker, terutama untuk keganasan hematologi dan
beberapa tumor padat.1
 2

BAB II .TINJAUAN PUSTAKA

Definisi
Sel T merupakan suatu bagian dari sistem imun yang bersifat kompleks. Jika sel T
diambil sendiri dan dilakukan penelitian rekayasa genetik dengan memodifikasinya menjadi
CAR sel T. CAR sel T sendiri merupakan reseptor spesifik yang mengikat protein pada sel
kanker. CAR sel T kemudian akan diinfuskan kembali ke tubuh pasien dalam jangka waktu dua
minggu dan akan diperbanyak sendiri oleh tubuh.1,3

Gambar 1. Chimeric Antigen Receptor (CAR) sel T1,2

Mekanisme Pembentukan CAR sel T
Dalam memproduksi sel yang ditargetkan seperti pengobatan CAR sel T pada dasarnya
memanfaatkan kemampuan alami dari sistem kekebalan tubuh manusia untuk mendeteksi dan
menghancurkan sel kanker. Agar efektif dapat menghilangkan sel kanker, sel T sitotoksik
pertama – tama harus mengenali kanker sebagai sesuatu yang berbahaya. Sel T kemudian
menjadi aktif, berkembang menjadi lebih banyak, dan secara efektif membunuh sel target. CAR
adalah reseptor pada permukaan sel yang direkayasa genetik untuk melengkapi sel T pasien
sendiri dengan kemampuan untuk mengenali dan mengikat protein permukaan sel antigen yang
 3

ditemukan pada sel tumor. CAR terdiri dari domain ekstraseluler yang mampu mengikat erat erat
dengan antigen tumor, menyatu ke domain pensinyalan yang berasal dari reseptor sel T.3,4
CAR diaktifkan ketika domain ekstraseluler berikatan ke antigen tumor, menghasilkan
respona aktivasi sel T sitotoksik dan penghancuran sel tumor. Domain ekstraseluler CAR terdiri
dari sebuah fragmen antibodi monoklonal khususnya single – chain variable fragmennt (scFv).
ScFv yang digunakan disetujui dalam uji klinis pada keganasan sel B yang merupakan salah satu
hal yang diarahkan pada permukaan sel B protein CD19, yang diekspresikan pada permukaan
yang lebih luas, selain sel B normal.1,3
Bagian intraseluler dari CAR terdiri dari bagian pensinyalan dari reseptor, yang ketika
diaktifkan oleh pengikatan tumor antigen ke scFv menyebabkan aktivasi sel T, proliferasi dan
sekresi sitokin untuk menghilangkan sel tumor. Aktivasi penuh sel T endogen membutuhkan dua
sinyal, dan CAR dirancang untuk mereplikasi keduanya. Untuk CAR sel T, sinyal pertama
disediakan oleh pensinyalan intraseluler yang merupakan bagian dari reseptor sel T.1
Bagian ekstraseluler dari CAR diletakkan pada membran dengan urutan linker dan
transmembran, yang telah dioptimalkan untuk pengikatan dan pensinyalan antigen tumor.
Molekul CAR dengan demikian akan menggabungkan spesifisitas dari antibodi monoklonal
dengan sitotoksik dan kemampuan memori sel T endogen. Terapi CAR sel T melibatkan transfer
genetik langsung ke sel T pasien sendiri, yang dikumpulkan oleh leukapheresis. CAR
melengkapi sel T untuk mengenali dan menghancurkan sel kanker ketika diinfuskan kembali ke
pasien.1,2
Cara Kerja Terapi CAR Sel T1,4
Terapi CAR sel T memerlukan koordinasi tingkat tinggi antara tim onkologi dengan
manufaktur dimana CAR sel T dihasilkan. Tim onkologi memulai dengan menentukan kelayakan
pasien untuk terapi CAR sel T dan memberikan perawatan berkelanjutan selama seluruh proses
dari penyaringan awal hingga tindak lanjut jangka panjang. Protokol sangat bervariasi dalam
setiap produk dan uji klinis, terapi CAR sel T umumnya melibatkan langkah – langkah berikut :
1. Pasien dievaluasi untuk menentukan apakah CAR sel T merupakan terapi yang
aman dan tepat.
Sel pasien kemudian dikumpulkan oleh leukapheresis. Secara umum, pasien yang
memenuhi syarat untuk terapi CAR sel T harus memiliki tumor yang mempunyai target
CAR seperti CD19, kemudian memiliki sejumlah sel T yang memadai. Pada pasien
 4

diwajibkan untuk tidak memiliki infeksi aktif tidak terkendali seperti virus Hepatitis B,
Hepatitis C, atau HIV. Os diharapkan juga memiliki status kinerja dan fungsi organ yang
memadai dan tidak memiliki komorbiditas tertentu yang relevan, seperti gangguan
kardiovaskular, neurologis, atau sistem imun. Penting untuk diperhatikan bahwa tes
penyaringan dan kriteria kelayakan sangat bervariasi berdasarkan regimen pengobatan
dan protokol, jenis keganasan, dan produk CAR sel T. 4
2. Sel T dihasilkan oleh leukapheresis
Regimen pengobatan pasien sering diubah untuk meningkatkan kemungkinan
jumalh sel T fungsional yang cukup dapat dikumpulkan. Hal tersebut dilakukan untuk
menghindari penggunaan kortikosteroid dalam waktu tertentu sebelum leukapheresis dan
ini dapat membantu proses kemoterapi dalam kerangka waktu tertentu sebelum
dilakukan leukapheresis. Pada beberapa produk dan uji klnis, sel mungkin akan
dibekukan dan dikirim ke fasilitas Good Manufacturing Practice (GMP) untuk dapat
diproses lebih lanjut. CAR sel T memiliki fasilitas manufaktur yang sangat khusus, dan
membutuhkan infrastruktur rumit dan sangat terampil juga memiliki staf dengan
berpengetahuan luas. Dari sanalah limfosit semakin diperbaya dan subset sel seperti
CD4+ dan CD8+ dapat dipilih.5
3. Sel T diaktifkan
Sel T yang terisolasi ditempatkan dalam kultur dan memiliki antibodi berlapis
untuk mengaktifkannya. Kapasitas sel T untuk tumbuh invitro bervariasi dari pasien ke
pasien. Sejumlah besar pasien telah dikeluarkan dari uji klinis terpilih karena pada
ekspansi sel T invitro tidak adekuat. Perkembangan dari CAR sel T adalah area aktif
investigasi sebagai sarana untuk memperluas terapi CAR sel T.4
4. Gen CAR sel T diperkenalkan kedalam aktivasi sel T in vitro
Cara memperkenalkan gen CAR ke dalam sel T termasuk penggunaan beberapa
vektor virus, yang menghasilkan modifikasi genom permanen. Vektor ini telah terbukti
memiliki potensi onkogenik yang rendah dan imunogenisitas terbatas. Sistem ekspresi
lainnya, seperti ekspresi transien berbasis plasmid sedang dalam proses pengembangan.
5. CAR sel T diperluas secara in vitro
Untuk menghasilkan angka yang cukup dalam terapi CAR sel T, sel diperluas
menggunakan berbagai sistem. Setelah ekspansi, sel akan di pisahkan dan terkonsentrasi,
 5

dan sampel akan dihapus untuk pengujian kualitas. Pada akhirnya, CAR sel T dapat
dibekukan untuk pemberian melalui infus.5
6. Pasien akan menjalani kemoterapi prekondisi
Pada hari – hari sebelum infus CAR sel T, pasien akan menjalani kemoterapi
untuk menguras limfosit endogen yang memungkinkan untuk ekspansi dari CAR sel T.
Dengan deplesi limfsit diharapkan dapat membuat ruang untuk CAR sel T dan
mengurangi sel imunosupresif yang dapat membatasi ekspansi dari CAR sel T. Deplesi
limfosit juga akan melepaskan sitokin inflamasi intraseluler, yang mencetuskan aktivitas
dari CAR sel T ketika diinfuskan. Regimen prekondisi bervariasi menurut protokol dan
pasien.4,5
7. CAR sel T dimasukkan kembali ke pasien
CAR sel T yang dikirim ke situs infus, disimpan dalam keadaan beku sampai
tepat sebelum infus, dicairkan dan diinfuskan ke pasien. Dalam beberapa studi, sel yang
diberikan dapat melalui infus dingin. Tergantung pada produk atau uji klinis, sel juga
dapat diinfus pada ruang rawat inap namun dekat monitoring ketat selama perawatan.
Dosis CAR sel T bervariasi berdasarkan protokol, baik untuk dosis optimal,
waktu pemberian infus yang menghasilkan efikasi maksimal dan toksisitas minimal
adalah ruang lingkup penelitian. Tingkat ekspansi dan persistensi CAR sel T adalah
sebuah indikator kemanjuran dari CAR sel T. Kapasitas CAR sel T untuk berkembang
ke dalam memori telah ditunjukkan melalui contoh persistensi berkelanjutan dari CAR
sel T yang diarahkan pada CD19 selama 4 tahun ini telah dilaporkan.4

Gambar 2. Cara Kerja CAR sel T4

 6

Pemindahan adoptive t- cell transfer (ACT) adalah suatu inovasi baru dari transfusi yang
melibatkan infus limfosit untuk memediasi efek antitumor, antivirus, atau anti inflamasi. Dunia
kanker sangat cepat berkembang dan menjanjikan bentuk imuno-onkologi dengan persetujuan
dari chimeric antigen receptor (CAR) T cell untuk mengobati leukemia dan limfoma. Penelitian
ini menggambarkan adanya kesempatan dan tantangan untuk masuk ke dunia onkologi pada
bagian CAR T-cell, dengan fokus pada beberapa hal yang telah muncul selama beberapa tahun
terakhir ini. 5

Dengan penerapan budaya pendekatan rekayasa genetik untuk memindahkan sel T,

berbagai penelitian telah dilakukan hingga menghasilkan potensi ACT yang baik. Sel T autolog
direkayasa untuk mengekspresikan CAR spesifik untuk memiliki molekul CD19 limfosit B yang
telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) untuk pengobatan refraktori pre-B
leukemia limfoblastk akut dan limfoma sel B difus.6,7
 7

Tiga bentuk ACT sedang dikembangkan untuk terapi kanker, termasuk tumor infiltrating
lymphocytes (TILs), T cell receptor (TCR) T cell, dan CAR T cell. TIL telah terbukti
menginduksi respon penuh terhadap kejadian melanoma metastasis dalam berbagai uji klinis.
Dasar pemikiran untuk terapi TIL ini diperkuat dengan data terbaru yang menunjukkan bahwa
TIl dapat menargetkan neoantigen pada melanoma. Dengan demikian pula teknologi transfer gen
telah diterapkan ke perangkat limfosit T darah untuk menghasilkan sel dengan TCR atau CAR
transgenik. Sejumlah farmasi dan perusahaan bioteknologi sekarang telah mengembangkan
berbagai bentuk ACT ini. TCR terdiri dari rantai a dan rantai b secara nonkovalen terkait dengan
kompleks CD3. 7

Efikasi dan Keamanan CAR sel T

Pada uji klinis paling maju, termasuk pada terapi yang telah disetujui dalam mengevaluasi CD19,
CAR sel T dapat digunakan untuk pengobatan leukemia limfoblastik akut sel B yang refrakter.
Sementara melalui beberapa penelitian berbeda dalam pemilihan kriteria pasien, desain CAR,
metode transfer gen, teknik kultur sel, regimen prekondisi, dan waktu, serta dosis infus sel telah
diamati di banyak pusat. Sementara untuk data uji klinis telah diperbaharui hingga tingkat
respons mencapai 70% - 90%. Relaps terjadi dalam beberapa kasus yang terkait dengan tumor
yang kehilangan ekspresi CD19 atau persistensi CAR sel T terbatas.8
Pada penderita leukemia limfoblastik kronis dan limfoma non - hodgkin, dinilai respon
klinis pada percobaan terapi CAR sel T CD19. Tingkat respon terapi CAR sel T untuk
pengobatan tersebut belum mendekati dengan respon baik dalam pengobatan keganasan sel B.
Uji klinis CAR sel T yang menargetkan antigen matur sel B dipantau pada pengobatan multiple
myeloma. Sementara itu, sudah banyak pasien dengan leukemia limfoblastik akut – B yang telah
menjalani terapi CAR sel T berhasil dilanjutkan ke hematopoietic stem cell transplant (HSCT).
Ini menjelaskan bagaimana terapi CAR sel T akan cocok pada paradigma pengobatan saat ini,
apakah berfungsi sebagai pengganti transplantasi atau jembatan menuju transplantasi masih
merupakan pertanyaan. 8
Pada kejadian relaps, dikatakan tidak mampu merespons infus yang sama dari CAR sel T.
Ini dapat disebabkan oleh beberapa faktor:
1. Proses kekambuhan terjadi karena dalam beberapa keganasan tidak lagi
mengekspresikan antigen target.
 8

2. CAR, terutama komponen murin dari scFv, bersifat imunogenik, sehingga sistem
kekebalan tubuh pasien menghilangkan infus kedua CAR sel T karena respon imun.
Pendekatan dalam pengobatan relaps meliputi menggunakan CAR sel T sedang diteliti.
Upaya untuk mengubah struktur CAR menjadi kurang imunogenik, seperti dengan
memasukkan scFv tanpa komponen murin.8
CD19 telah terbukti menjadi target yang efektif untuk banyak keganasan sel B dan
merupakan dasar untuk terapi yang disetujui. CAR lain dalam uji klinis ditemukan juga pada
berbagai macam keganasan hematologi. Antigen target ideal untuk terapi CAR sel T akan
dibatasi pada sel tumor. Namun, pada sebagian besar target CAR sel T juga dapat diekspresikan
pada sel normal. Distribusi jaringan penanda harus dipertimbangkan untuk menghindari
kenhancuran sel yang esensial yang tidak ganas. Penanda ekspresi tumor sebaiknya dikonfirmasi
sebelum seorang pasien dipertimbangkan untuk terapi CAR sel T tertentu..8,9
Bukti Klinis Penggunaan CAR sel T
Dalam beberapa penelitian terakhir, dievaluasi bahwa CAR sel t – CD19 telah banyak
memabntu dalam terapi keganasan sel B seperti kejadian leukemia limfoblastik akut. Dengan
respon klinis ini, diperhatikan bahwa jika target sel B dapat matur, maka dapat mengurangi
jumlah kanker yang terbentuk.10
Pada penelitian Savoldo dan rekannya pada tahun menunjukkan betapa pentingnya
memperkenalkan introduksi antara domain dengan generaso kedua CAR pada pasien limfoma,
yang pada akhirnya memberikan hasil bahwa ada peningkatan persistensi sel T dalam
mengekspresikan konfigurasi CAR yang terakhir. 10
Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa limfosit yang menginfiltrasi tumor dapat diperluas
dan bersifat tahan lama. Kemampuan sel T adaptif menggunakan sel T pada virus Eipstein-Barr
juga menunjukkan manfaat klinis terkait keganasan akibat virus ini, yaitu pada penderita
penyakit limfoma Hodgkin, limfoma Burkitt, dan karsinoma nasofaring. Selain itu, ketika sel T
pasien yang bersirkulasi dalam darah dapat berkembang, akan menunjukkan manfaat klinis yang
baik.
 9

Dengan memanfaatkan sistem kekebalan tubuh untuk mencapat efikasi klinis telah
menjadi fokus banyak terapi. Lebih dari dua dekade sejak Gross dan temannya melalui penelitian
ini menunjukkan prinsip pengalihan sitotoksik secara genetik limfosit T ke sel tumor dan
menyimpulkan bahwa reseptor sel T kimerik dengan kemampuan spesifik antitumor akan
memungkinkan pengujian kelayakan dalam pengobatan kanker pada manusia. Landasan dari
penelitian ini adalah untuk mengembangkan serangkaian generasi pertama CAR dimana tumor
menargetkan antibodi variabel fragmen rantai tunggal untuk menyatu langsung ke domain
pengsinyalan dari anggota kompleks pensinyalan sel T. 10

Gambar 3. Kanker yang Dapat Diterapi dengan CAR sel T10

Meskipun target spesifik sel T masih dalam uji klinis in vitro, respon klinis dari sel T
yang diadopsi akan mengekspresikan specific folate receptor (SFC) dalam kanker ovarium masih
belum menemui hasil yang baik. Dinilai tidak ada pengurangan ukuran tumor yang terlihat dari
14 pasien yang telah diteliti. Tidak adanya kemanjuran dikaitkan dengan kurangnya perpindahan
sel T ke tumor dan persistensi dari sel T yang ditransfer. Generasi pertama CAR memberikan
sinyal aktivasi utama ke sel T tetapi sel T yang diaktifkan masih rentan dan gagal bertahan pada
 10

penelitian in vivo.1,10,11

Inovasi bertahun dan signifikan akhirnya meningkat dan memuncak dalam studi klinis
yang menunjukkan potensi yang luar biasa dari ekspresi generasi kedua CAR sel T. Pengalihan
genetik sel T pasien dengan CAR yang menargetkan antigen limfosit B telah dipenuhi oleh
CD19 dengan keberhasilan luar biasa dalam berbagai terapi hematologi. Mengingat kinerja baik
dari CAR sel T diharapkan dapat memasuki lini utama pengobatan dalam keganasan sel B yang
refrakter atau kambuh dalam beberapa tahun dan menjadi titik alih dalam pengobatan kanker
yang lain, seperti pada tumor jaringan padat. Prestasi terbaru juga dihasilkan dari molekul baru
dan wawasan imunologis dan memberikan dasar untuk perbaikan terapi sel T lebih lanjut dengan
meneliti secara terus menerus perkembangan CAR sel T dan reaksi tubuh pasien dan
menyarankan kombinasi pengobatan baru.1,11

Terapi CAR sel T juga dapat digunakan untuk beberapa tumor solid seperti pada
neuroblastoma dan glioblastoma. Dalam beberapa studi terhadap binatang, dinilai memang
belum ada keberhasilan klinis yang baik, namun pada neuroblastoma ditemukan terjadi remisi
kanker.

Dengan demikian, penggunaan CAR sel T melalui beberapa penelitian telah

menunjukkaan bahwa masih perlu dilakukan penelitan lebih lanjut berstandar tinggi untuk dapat
memperhatikan jenis kemoterapi dan dosis CAR sel T yang diberikan, serta cara pengambilan
dan analisis data yang baik. Diharapkan dengan perkembangan imunoterapi yang semakin pesat,
dapat mendorong kemajuan dalam terapi kanker jenis hematologic maupun jenis kanker
lainnya.11

Manajemen Efek Samping CAR sel T

Seperti semua terapi kanker, terapi CAR sel T dapat menyebabkan beberapa efek
samping yang mengkhawatirkan, dan terkadang bisa fatal. Salah satu yang paling sering adalah
cytokine release syndrome (CRS). Sebagai bagian dari tugas kekebalan tubuh mereka, sel T
melepaskan sitokin, yang merupakan perantara dalam merangsang dan mengarahkan respon
kekebalan. Dalam kasus CRS, ada pelepasan sitokin yang cepat dan masif kedalam aliran darah,
yang dapat menyebabkan demam tinggi berbahaya dan penurunan tekanan darah yang drastis.12
 11

Namun, dalam beberapa hal, CRS dianggap sebagai target dari terapi CAR sel T, yaitu
dimana keberadaannya menunjukkan bahwa sel T aktif bekerja didalam tubuh. Secara umum,
pasien dengan penyakit tertentu sebelum menerima CAR sel T lebih mungkin mengalami
kejadian CRS yang lebih parah. Pada beberapa pasien dewasa maupun anak – anak, CRS dapat
dikelola dengan terapi pendukung seperti pada golongan steroid.13,14
Efek samping potensial lain dari terapi CAR sel T adalah kematian massal sel B, yang
dikenal sebagai aplasia sel B. CD19 juga diekspresikan pada sel B normal, yang bertanggung
jawab untuk memproduksi antibodi yang membunuh patogen. Sel B normal ini juga sering
dibunuh oleh CAR sel T yang diinfuskan. Untuk mengimbanginya, banyak pasien harus
menerima terapi imunoglobulin, yang memberi mereka antibodi yang diperlukan dalam melawan
infeksi.15,16
Dalam beberapa waktu terakhir, efek samping lain yang serius dan berpotensi fatal,
seperti pembengkakan otak atau edema serebri, terlihat dalam beberapa uji coba yang dilakukan
dalam mendukung persetujuan FDA dari terapi CAR sel T dalam leukemia. Namun, setelah
dilakukan penelitian lebih lanjut, didapatkan kejadian edema serebri hanya terjadi pada pasen
tertentu, sedangkan pada penelitian lain tidak dilaporkan demikian.17

DAFTAR PUSTAKA
 12

1. Abate-Daga D, Davila ML. CAR models: next generation CAR modifications for
enhanced T-cell function. Mol Ther Oncolytics. 2016;3:16014.
2. Almasbak H, Aarvak T, Vemuri MC. CAR T cell therapy: a game changer in cancer
treatment. J Immunol Res. 2016: 2016:5474602.
3. Dai H, Wang Y, Lu X, Han W. Chimeric antigen receptors modified T-cells for cancer
therapy. J Natl Cancer Inst. 2016;108(7).
4. Wang X, Riviere I. Clinical manufacturing of CAR T cells: foundation of a promising
therapy. Mol Ther Oncolytics. 2016;3:16015.
5. Maude S, Barrett DM. Current status of chimeric antigen receptor therapy for
haematological malignancies. Br J Haematol. 2016;172(1):11 - 22.
6. Onea AS, Jazirehi AR. CD19 chimeric antigen receptor (CD19 CAR)- redirected
adoptive T-cell immunotherapy for the treatment of relapsed or refractory B-cell non-
Hodgkin’s lymphomas. Am J Cancer Res. 2016;6(2):403-424.
7. Turtle CJ, Riddell SR, Maloney DG. CD19-targeted chimeric antigen receptor-modified
T-cell immunotherapy for B-cell malignancies. Clin Pharm Ther. 2016;100(3):252-258.
8. Davila ML, Riviere I, Wang X, Bartido S, Park J, Curran K, Chung SS, Stefanski J,
Borquez-Ojeda O, Olszewska M, et al. Efficacy and toxicity management of CAR T cell
therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2014;6(224):224 – 225.
9. Kalos M, Levine BL, Porter DL, Katz S, Grupp SA, Bagg A, June CH. T cell with
chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in
patients with advanced leukemia. Sci Transl Med. 2011;3(95):95.
10. Jackson HJ, Rafiq S, Brentjens RJ. Driving CAR T-cells forward. Nat Rev Clin Oncol.
2016;13(6):370-383.
11. Manzo, T, Heslop, HE and Rooney, CM. Antigen-specific T cell therapies for cancer.
Hum Mol Genet. 2014;67 - 73.
12. Kloss CC, Condomines M, Cartellieri M, Bachmann M, Sadelain M. Combinatorial
antigen recognition with balanced signaling promotes selective tumor eradication by
engineered T cells. Nat Biotechnol. 2013;31:71–75.
13. Grada Z, Hegde M, Byrd T, et al. TanCAR: A Novel Bispecific Chimeric Antigen
Receptor for Cancer Immunotherapy. Mol Ther Nucleic Acids. 2013;2:105.
 13

14. Urbanska K, Lanitis E, Poussin M, et al. A universal strategy for adoptive

immunotherapy of cancer through use of a novel T-cell antigen receptor. Cancer
Res. 2012;72:1844–1852.
15. Tamada K, Geng D, Sakoda Y, et al. Redirecting gene-modified T cells toward various
cancer types using tagged antibodies. Clin Cancer Res. 2012;18:6436–6445.
16. Hinrichs CS, Restifo NP. Reassessing target antigens for adoptive T-cell therapy. Nat
Biotechnol. 2013;31:999–1008.
17. Morgan RA, Yang JC, Kitano M, Dudley ME, Laurencot CM, Rosenberg SA. Case
report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a
chimeric antigen receptor recognizing ERBB2. Mol Ther. 2010;18:843–851.