JOURNAL READING

Clinical applications of transcranial magnetic stimulation in bipolar

disease

Pembimbing :

dr. Prasila Darwin, Sp.KJ

Disusun Oleh :

Anis Nurcahyanti
2016730012

KEPANITERAAN KLINIK STASE PSIKIATRI

RUMAH SAKIT JIWA ISLAM KLENDER
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN
PROGRAM STUDI PROFESI DOKTER
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
2020
 2

KATA PENGANTAR

Alhamdulillahi Rabbil ‘alamin, segala puji bagi Allah SWT, dengan Rahmat, Anugrah dan
Hidayah-Nya peneliti dapat menyelesaikan laporan journal reading yang berjudul “Clinical
applications of transcranial magnetic stimulation in bipolar disorder ”.
Shalawat dan Salam bagi Nabi Muhammad SAW. Penulis sangat bersyukur karena dapat
menyelesaikan laporan ini yang menjadi tugas kepaniteraan klinik stase Psikiatri.
Dalam menyelesaikan laporan ini, penulis sangat berterimakasih kepada semua pihak yang
telah membantu, membimbing, dan mendoakan penulis sehingga dapat menyelesaikan
penyusunan laporan ini.
Penulis menyadari laporan ini masih jauh dari sempurna. Untuk itu, penulis mengharapkan
kritik dan saran dari pembaca agar laporan ini menjadi lebih baik lagi. Semoga ini dapat
memberikan manfaat bagi para pembaca.

Jakarta, 17 Agustus 2020

Penulis
Anis Nurcahyanti

2
 3

Gambaran Umum Jurnal

1. Penulis: Alexandra K. Gold, Ana Claudia Ornelas, Patricia Cirillo, Marco Antonio
Caldieraro, Antonio Egidio Nardi, Andrew A. Nierenberg, Gustavo Kinrys
2. Penerbit: Brain and behavior
3. Tahun Terbit: Agustus 2019
4. Judul Jurnal : Clinical applications of transcranial magnetic stimulation in bipolar
disorder (Aplikasi klinis dari stimulasi magnetik transkranial di gangguan bipolar)

3
 4

4
 5

Abstract
Latar Belakang: Banyak pasien dengan gangguan bipolar (BD) gagal merasakan manfaatnya
mengikuti farmakoterapi tradisional, yang membutuhkan pilihan pengobatan alternative yang akan
memungkinkan pasien tersebut mencapai remisi. Stimulasi magnetik transcranial (TMS) adalah
teknik neuromodulasi non-invasif yang relatif baru yang melibatkan penerapan pulsa magnetik
pada area otak kortikal hiperaktif atau hipoaktif. Kita mengevaluasi literatur yang ada tentang TMS
sebagai pengobatan untuk BD di berbagai suasana hati negara bagian.
Metode: Kami menelusuri PubMed hingga Oktober 2018 untuk mencari artikel data asli pub‐
diterbitkan dalam bahasa Inggris yang mengevaluasi hasil dalam sampel bipolar di seluruh depresi,
fase manik, campuran, dan pemeliharaan BD.
Hasil: Uji klinis TMS untuk BD secara khusus menunjukkan potensi repetitive TMS untuk
mengurangi gejala depresi. Studi TMS untuk mania telah menghasilkan lebih banyak temuan
campuran. Beberapa penelitian telah mengevaluasi TMS pada fase lain dari penyakit bipolar. ness.
TMS umumnya dikaitkan dengan efek samping ringan meskipun, dalam beberapa penelitian, telah
terbukti berkontribusi pada sakelar manik pada bipolar yang sebelumnya tertekan pasien.
Kesimpulan: Stimulasi magnetik transkranial adalah pendekatan yang menjanjikan untuk
pengobatan- mencari pasien dengan BD yang gagal merespon farmakologis atau psikososial
pengobatan. Penelitian selanjutnya harus lebih jelas menjelaskan protokol TMS mana yang
mungkin menjadi paling efektif untuk pasien bipolar tertentu

5
 6

1. Introduction :
Agen farmakologi telah diterapkan secara efektif semua fase penyakit bipolar dan, dengan
demikian, dianggap a pengobatan lini pertama untuk gangguan bipolar (BD; Fountoulakis et al.,
2017). Namun, farmakoterapi untuk BD memiliki beberapa Batasan. Banyak pasien dengan
gangguan bipolar gagal merespon secara akut farmakoterapi yang adekuat (Geddes & Miklowitz,
2013). Untuk pasien yang mengalami perbaikan gejala berikut pengobatan farmakologis, banyak
yang sering mengalami dan intoleransi- efek samping yang dapat menyebabkan ketidakpatuhan
dan / atau penghentian pengobatan (Matson et al., 2006; Shah, Grover, & Rao, 2017). Di Selain
itu, beberapa pasien BD menderita peningkatan medis beban dan dokter karena itu harus
memperhatikan interaksi antara obat-obatan yang dapat diminum pasien untuk menangani banyak
medis kekhawatiran (Kemp et al., 2014; Martin, Williams, Haskard, & Dimatteo, 2005). Untuk
itu, keterbatasan farmakoterapi menyarankan pentingnya pilihan pengobatan alternatif yang akan
membantu pasien dengan BD mencapai dan mempertahankan remisi (Martin et al., 2005).
Stimulasi magnetik transkranial (TMS) relatif baru, bukan pilihan terapeutik invasif yang
melibatkan penerapan magnet denyut nadi pada area otak kortikal hiperaktif atau hipoaktif dengan
tujuan jaringan otak modulasi (Brunelin et al., 2014). Untuk mengelola TMS, klinisi menempatkan
kumparan elektromagnetik pada prespecified wilayah kulit kepala pasien. Pulsa magnetis dari
perjalanan kumparan melalui tengkorak menuju area kortikal target, menghasilkan saraf perubahan
aktivasi. Sampai saat ini, TMS telah menerima yang paling konsisten aplikasi klinis dan penelitian
dalam depresi yang resistan terhadap pengobatan (Connolly, Helmer, Cristancho, Cristancho, &
O'Reardon, 2012; Loo & Mitchell, 2005). Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian telah
dieksplorasi penerapan TMS pada gangguan kejiwaan lainnya. Satu putaran awal studi domized
dalam sampel depresi unipolar dan bipolar gabungan mengevaluasi TMS harian di atas korteks
prefrontal kiri relatif terhadap tipuan pengobatan. Di antara pasien dalam penelitian ini, sekitar
56% responden memiliki depresi bipolar dibandingkan dengan sekitar 44% responden yang
memiliki depresi unipolar (George et al., 2000), menyediakan bukti awal untuk potensi manfaat
menggunakan TMS di a sampel bipolar. Sejak uji coba awal itu, peneliti lain telah mengevaluasi
Ated TMS untuk mengobati berbagai gejala suasana hati di BD. Tujuan dari review ini adalah
untuk mengeksplorasi literatur yang ada tentang penerapan TMS melintasi tahap gejala dan remisi
penyakit bipolar.
2. Metode:
Kami mencari PubMed untuk artikel yang relevan menggunakan pencarian berikut istilah:
("Stimulasi magnetik transkranial" DAN "gangguan bipolar") (n = 181), ("TMS" DAN "gangguan
bipolar") (n = 65), ("stimulasi Magnetik "DAN" depresi bipolar ") (n = 200), (" TMS "dan "Depresi
bipolar") (n = 68), ("Stimulasi magnetik transkranial" DAN "mania") (n = 201), ("TMS" dan
"mania") (n = 74), ("Transkranial stimulasi magnetik "DAN" hipomania ") (n = 18), dan (" TMS
"AND "Hipomania") (n = 0). Semua bidang pencarian database disertakan untuk memaksimalkan
inklusivitas. Penelitian berlangsung pada bulan Oktober 2018, dan tidak ada batasan waktu pada
pencarian database mana pun. Pencarian manual juga dilakukan dengan menggunakan daftar
referensi dari artikel yang teridentifikasi.

6
 7

Studi yang memenuhi syarat adalah artikel data asli yang mengeksplorasi aplikasi
kation TMS sebagai strategi pengobatan di berbagai tahap episode bipolar. Artikel tidak
dimasukkan jika mereka menggabungkan sampel unipolar dan bipolar tanpa mengevaluasi hasil
datang dalam kedua gangguan atau jika protokol TMS spesifik tidak bersih. Hanya artikel yang
diterbitkan dalam bahasa Inggris di jurnal peer-review memenuhi syarat. Studi kasus dengan
kurang dari lima pasien, review makalah, dan artikel teoritis dikeluarkan. Hasil dari pencarian
dibandingkan untuk mengecualikan referensi berulang. Berikut Pada langkah ini, judul dan abstrak
dinilai untuk dipilih secara potensial artikel yang memenuhi syarat. Artikel-artikel ini dibaca
lengkap untuk mengonfirmasi relevan untuk tinjauan ini.
Hasil
3.1. TMS in Bipolar depression
Sebagian besar studi mengevaluasi penerapan TMS pada depresi telah berfokus pada stimulasi
magnetik transkranial berulang (rTMS) yang melibatkan dosis magnet berulang pada intensitas
yang ditetapkan tingkat ke area otak tertentu (Mishra et al., 2011). Dua mani studi rTMS dalam
sampel bipolar eksklusif menghasilkan hasil campuran. Dolberg dan rekannya melakukan secara
acak, terkontrol uji coba mengevaluasi RTM aktif (20 sesi) relatif terhadap intervention (10 sesi)
untuk depresi bipolar (n = 20; Dolberg, Dannon, Schreiber, & Grunhaus, 2002). Penulis
menemukan bahwa kelompok aktif memiliki peningkatan signifikan secara statistik dalam
psikiater. hasil psikiatri sebagaimana dievaluasi melalui Hamilton Depression Rating Skala (HAM
‐ D; Hamilton, 1960) dan Skala Peringkat Psikiatri Singkat (Secara keseluruhan & Gorham, 1962),
sebagai catatan, perbaikan terjadi paling menonjol setelah dua minggu pertama pengobatan
(Dolberg et al., 2002). Dalam studi kedua, Nahas dan rekannya secara acak pasien yang ditugaskan
(n = 23) dengan depresi bipolar (dengan dua peserta dalam keadaan campuran; misalnya, depresif
dan manik) ke menerima 10 sesi RTM prefrontal kiri (5 Hz) atau hasil pengobatan selama periode
dua minggu. Wilayah prefrontal dipilih untuk aplikasi TMS diberikan data dari studi sebelumnya
yang ditemukan bahwa stimulasi area prefrontal yang konsisten menghasilkan manfaat suasana
hati. Pasca pengobatan, meskipun protokolnya ditoleransi dengan baik peserta, tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam perbaikan gejala (ada tren perbaikan terbukti
mood subjektif mendukung kelompok aktif; Nahas, Kozel, Li, Anderson, & George, 2003). Hasil
dari dua percobaan awal ini cukup menjanjikan untuk menjamin intervensi selanjutnya- penelitian
ini meskipun beberapa pertanyaan penting tetap ada. Pertama, dapatkah rTMS menghasilkan
respons yang kuat secara konsisten terhadap tipuan pengobatan sedemikian rupa sehingga
memodulasi area otak target tertentu menghasilkan perbaikan gejala (sebagai lawan psikologi
dampak kronik dari menerima apa yang mungkin atau mungkin tidak pengobatan neurologis)?
Apalagi jika RTM mampu konsisten menghasilkan manfaat mood penting di BD, apakah ada
jendela yang ditentukan untuk perbaikan gejala? Dalam uji coba acak berikutnya, Tamas, Menkes,
dan El ‐ Mallakh (2007) secara acak peserta (n = 5) untuk menerima 8 sesi (4 minggu) frekuensi
rendah (1 Hz) RTM aktif atau pengobatan palsu atas DLPFC kanan. Di studi ini, kelompok palsu
terdiri dari satu peserta, bukan- batasan yang tidak signifikan.

7
 8

Peserta yang menerima RTM berdemonstras perbaikan yang lebih besar pada gejala
depresi (seperti yang dinilai melalui HAM ‐ D; Hamilton, 1960) relatif terhadap mereka yang
menerima suguhan palsu- Namun, manfaat yang mendukung kelompok RTM tidak muncul sampai
dua minggu setelah pengobatan (Tamas et al., 2007), durasi yang kontras dengan jangka waktu
perbaikan yang dibuktikan di studi yang dilakukan oleh Dolberg dan rekan (Dolberg et al., 2002).
Pada akhirnya, data ini menunjukkan mungkin sulit untuk secara luas menerapkan kerangka waktu
yang telah ditentukan dari perawatan RTMS atau untuk ex‐keuntungan pengobatan pect dalam
jangka waktu tertentu. Klinis tertentu variabel dapat dikaitkan dengan kebutuhan untuk durasi yang
lebih lama Pengobatan rTMS di BD (misalnya, lebih dari 15 sesi RTM). Lebih tua pasien dengan
bipolar yang lebih lama, lebih refrakter, dan lebih parah depresi mungkin memerlukan lebih
banyak sesi RTM dibandingkan pasien dengan a depresi bipolar yang lebih pendek dan tidak
terlalu kronis (Cohen, Brunoni, Boggio, & Fregni, 2010).
Sejak studi awal ini, uji klinis tindak lanjut dari RTM di bipolar depresi telah difokuskan
pada penyempurnaan presisi iklan pelayanan melalui fokus pada variabel tertentu. Banyak
penelitian tentang rTMS dalam sampel depresi unipolar dan bipolar memiliki Riwayat
menggabungkan korteks prefrontal dorsolateral sisi kiri (DLPFC) dengan RTM frekuensi tinggi.
Data dari beberapa studi menunjukkan banyak manfaat dari kombinasi lokasi / frekuensi ini untuk
depresi (Dolberg et al., 2002; Fitzgerald et al., 2016; Nahas et al., 2003). Beberapa penelitian juga
menunjukkan manfaat RTM yang diterapkan dengan rendah frekuensi di atas DLPFC kanan.
Fitzgerald dan rekannya secara acak ditugaskan pasien dengan depresi resisten pengobatan (n =
25 klien dengan BD) ke salah satu dari dua protokol sisi kanan frekuensi rendah (1 Hz vs. 2 Hz).
Pasien menerima 10 sesi harian diikuti dengan tambahan 2 minggu (10 sesi) RTM jika mereka
menunjukkan inisial respon pengobatan (berdasarkan skor HAM-D (Hamilton, 1960)). Temuan
studi mengungkapkan bahwa waktu secara signifikan dikaitkan dengan perbaikan depresi dengan
kecenderungan perbaikan yang lebih besar untuk pasien yang menerima protokol 2 Hz relatif
terhadap protokol 1 Hz (Fitzgerald, Huntsman, Gunewardene, Kulkarni, & Daskalakis, 2006).
Dell'Osso dan rekannya mengevaluasi kemanjuran frekuensi rendah (1 Hz) rTMS di atas DLPFC
kanan pada pasien (n = 11) dengan gangguan bipolar tekanan selama 3 minggu (Bernardo
Dell'Osso et al., 2009). Penelitian ini unik karena menggabungkan RTM dengan navigasi otak,
atau penggunaan pencitraan resonansi magnetik untuk menargetkan paling banyak secara tepat
daerah kortikal yang relevan untuk pasien tertentu. Pasca perawatan, pasien menunjukkan
perbaikan signifikan pada gejala depresi (sebagaimana dinilai melalui HAM ‐ D (Hamilton, 1960)
dan Montgomery‐ Skala Peringkat Depresi Asberg [MADRS] (Montgomery & Asberg, 1979))
dan pengurangan keparahan penyakit secara keseluruhan (seperti yang dinilai melalui Skala
Impresi Global Klinis [CGI]; Bernardo Dell'Osso dkk., 2009; Spearing, Post, Leverich, Brandt, &
Nolen, 1997). Berikut percobaan akut ini, semua peserta diikuti secara prospektif di a studi
naturalistik yang menilai efek jangka panjang dari RTM pengobatan untuk jangka waktu hingga 1
tahun (Dell'osso, D'Urso, Castellano, Ciabatti, & Altamura, 2011). Hasil dinilai secara bulanan
Skala Peringkat HAM ‐ D dan Young Mania (YMRS; Young, Biggs, Ziegler, & Meyer, 1978)
evaluasi. Di antara 11 pasien, 4 pasien mempertahankan perbaikan gejala pada 1 tahun tindak
lanjut. Terutama, respon sukses terhadap RTM akut memprediksi respon berkelanjutan pada tindak
lanjut sedangkan kurangnya respons terhadap RTM akut diperkirakan tidak tanggapan saat tindak

8
 9

lanjut (Dell'osso et al., 2011). Lebih sedikit penelitian yang mengevaluasi efektivitas komparatif
RTM frekuensi tinggi versus rendah DLPFC kanan versus kiri dalam konteks studi tunggal. Dalam
uji coba berikutnya, Dell'Osso et Al. (2015) secara acak pasien (n = 33) untuk menerima satu dari
tiga 20‐ sesi protokol RTM selama periode empat minggu: (a) frekuensi rendah rTMS (1 Hz) di
atas DLPFC kanan yang menggabungkan jeda pada yang ditentukan poin (420 rangsangan per
sesi), (b) RTM frekuensi rendah (1 Hz) berakhir DLPFC yang tepat dengan kecepatan yang terus
menerus (900 rangsangan per sesi), atau (c) rTMS frekuensi tinggi (10 Hz) di atas penyatuan
DLPFC kiri berhenti di titik tertentu (750 rangsangan per sesi). Saat pasca-perawatan‐ Namun,
pasien menunjukkan penurunan depresi yang signifikan dan tingkat keparahan penyakit
(sebagaimana dinilai melalui HAM ‐ D, MADRS, dan CGI) tanpa perbedaan kelompok yang
signifikan dalam kemanjuran pengobatan atau tolerabilitas (Dell'Osso et al., 2015). Dengan
demikian, data ini menyoroti fleksibilitas dalam protokol RTM sehingga pasien mungkin masih
dapat merasakan manfaat terlepas dari frekuensi atau lokasi RTM. pengobatan; sebuah temuan
baru yang menunjukkan bahwa kiri secara luas diikuti DLPFC, protokol rTMS frekuensi tinggi
mungkin bukan satu-satunya yang efektif pilihan. Lagipula, data tersebut mungkin menunjukkan
bahwa pasien yang tidak menanggapi protokol RTM tertentu bisa mendapatkan keuntungan dari
yang berbeda protokol (misalnya, frekuensi dan / atau target kortikal yang berbeda). Terutama,
satu studi secara acak menunjuk pasien dengan depresi bipolar II (n = 38) untuk menerima 20 sesi
RTM frekuensi tinggi kiri, kanan RTM frekuensi rendah, atau intervensi palsu selama periode
empat minggu. Semua peserta menerima quetiapine tambahan. Tidak ada perbedaan yang
signifikan antara ketiga kelompok, menunjukkan bahwa TMS dikombinasikan dengan quetiapine
tidak lebih efektif dibandingkan quetiapine dikombinasikan dengan perlakuan palsu dan tidak ada
perbedaan hasil antara dua ambang stimulasi (Hu et al., 2016).
Studi juga menunjukkan manfaat dari penerapan secara berurutan stimulasi rTMS bilateral
untuk depresi bipolar. Sebuah studi awal yang dilakukan oleh Fitzgerald dan rekannya menilai sisi
kanan, frekuensi rendah (1 Hz) diikuti oleh sisi kiri, frekuensi tinggi (10 Hz) aktif. rTMS
dibandingkan dengan pengobatan palsu untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan
(Fitzgerald, Benitez, et al., 2006). Pasien menerima 10 sesi dari RTM dengan sesi tambahan
ditawarkan jika mereka menunjukkan respon terhadap RTM (dinilai melalui skor MADRS) untuk
total maksimum masa pengobatan 6 minggu. Meskipun penelitian ini memiliki ukuran sampel
keseluruhan 50 pasien, hanya delapan pasien yang mengalami BD. Penulis menemukan bahwa 2
dari 4 pasien pada kelompok aktif, dibandingkan dengan 1 dari 4 pada kelompok kelompok palsu,
menunjukkan respon pengobatan (Fitzgerald, Benitez, et al., 2006). Sampel kecil pasien bipolar
dalam penelitian ini dibuat sulit untuk menarik kesimpulan yang kuat tentang keefektifan
pendekatan RTM bilateral untuk BD. Namun, Fitzgerald dan rekannya kemudian mengevaluasi
20 sesi aktif, sekuensial bilateral (sisi kanan, frekuensi rendah [1 Hz] diikuti oleh sisi kiri, frekuensi
tinggi [10 Hz]) rTMS relatif terhadap pengobatan palsu selama empat minggu periode antara
pasien (n = 49) dengan depresi bipolar (Fitzgerald et al., 2016). Pasca pengobatan, tidak ada
perbedaan signifikan yang ditemukan antara kedua kelompok, menunjukkan bahwa pendekatan
bilateral untuk RTM mungkin tidak lebih membantu untuk mengobati gejala psikiatri pada BD
sebagai pendekatan sepihak yang diterapkan secara historis (Fitzgerald et al., 2016). Temuan yang
lebih menjanjikan ditemukan dalam studi naturalistik tentang bipolar pasien (n = 50) yang mencari

9
 10

perawatan klinis di klinik RTM studi ini dibatasi oleh kurangnya kelompok kontrol (Carnell,
Clarke, Gill, & Galletly, 2017). Pasien menerima 18 sesi frekuensi rendah [1 Hz] rTMS sisi kanan
di atas DLPFC (baik protokol 15 atau 30 menit) atau rTMS bilateral melalui DLPFC (frekuensi
tinggi intermiten [10 Hz] di atas DLPFC kiri diikuti oleh frekuensi rendah terus menerus [1 Hz] di
atas DLPFC kanan, 15 menit di setiap sisi) dalam 6 minggu Titik. Tidak ada perbedaan hasil di
berbagai penelitian protokol, dengan semua pasien menunjukkan peningkatan yang signifikan
dalam skor depresi dari awal hingga pasca perawatan (sebagaimana dinilai oleh HAM ‐ D;
Hamilton, 1960). Khususnya, hasilnya serupa antara pasien bipolar unipolar dan depresi menerima
rTMS di pusat (Carnell et al., 2017). Namun, dalam evaluasi studi tersendiri 20 sesi bilateral
(DLPFC kanan, frekuensi rendah [1 Hz] diikuti oleh DLPFC kiri, frekuensi tinggi [10 Hz]) versus
unilateral (sisi kanan DLPFC, frekuensi rendah [1 Hz]) rTMS untuk depresi bipolar (n = 30),
proporsi responden RTM secara signifikan lebih besar di kelompok bilateral relatif terhadap
kelompok unilateral (Kazemi et al., 2016). Studi ini memasukkan ukuran hasil yang unik dari
gelombang beta aktivitas (yang diukur melalui elektroensefalografi) atas dasar data yang
menunjukkan bahwa depresi dikaitkan dengan peningkatan beta osilasi frekuensi di area otak
frontal dan oksipital (Kazemi et al., 2016; Özerdem, Güntekin, Tunca, & Başar, 2008). Memang,
pasca pengobatan, penulis menemukan bahwa responden rTMS telah secara signifikan
menurunkan osilasi frekuensi beta, sebuah temuan yang menyoroti penanda biologis yang
mungkin untuk menilai respons terhadap RTM (Kazemi dkk., 2016).
Terakhir, beberapa penelitian telah memasukkan teknologi baru dengan tujuan
meningkatkan efektivitas protokol RTM. Salah satu pendekatan inovatif melibatkan modifikasi
kumparan yang digunakan dalam TMS standar pengobatan. Banyak protokol rTMS
menggabungkan kumparan yang menyediakan kedalaman terbatas, sehingga berpotensi
membatasi kapasitas rangsangan langsung pada daerah kortikal yang relevan. Beberapa data
menunjukkan bahwa a koil H1 baru memungkinkan medan magnet yang memungkinkan
perawatan terjadi di area yang lebih luas dan dengan stimulasi yang lebih dalam. Di beberapa tahun
terakhir, koil H1 telah menjadi fokus dari beberapa uji klinis di BD. Satu studi awal pada pasien
dengan depresi bipolar (n = 19) menemukan bahwa 20 sesi frekuensi tinggi (20 Hz) RTM dikirim
melalui koil H1 (deep TMS) selama periode 4 minggu menyebabkan penurunan yang signifikan
dalam skor HAM-D (Hamilton, 1960; Harel et al., 2011). Sebuah studi terkontrol acak berikutnya
mengevaluasi 20 sesi TMS dalam frekuensi tinggi (18 Hz) tambahan di atas DLPFC kiri versus
pengobatan palsu untuk pasien dengan depresi bipolar yang resisten terhadap pengobatan (n = 50).
Pasien yang menerima pengobatan aktif menunjukkan peningkatan yang secara signifikan lebih
besar pada skor HAM-D dibandingkan pasien dalam kelompok palsu meskipun peningkatan ini
tidak dipertahankan saat tindak lanjut (Tavares et al., 2017). Akhirnya, uji coba terbuka yang
memasukkan 20 pasien dengan depresi bipolar dievaluasi 20 sesi TMS dalam bilateral frekuensi
tinggi (20 Hz) add-on selesai DLPFC. Berdasarkan skor HAM-D, 80% pasien dengan BD
menunjukkan tanggapan segera setelah pengobatan akut dengan 75% menunjukkan tanggapan
pada tindak lanjut 6 bulan (Rapinesi et al., 2018). Itu akan menjadi penting untuk studi TMS
mendalam selanjutnya untuk mengklarifikasi jumlah optimal dari sesi pengobatan akut dan untuk
mengevaluasi apakah suatu fase tambahan perawatan pemeliharaan dapat meningkatkan hasil

10
 11

(Tavares et al., 2017), bersama dengan mengevaluasi secara sistematis pendekatan stimulasi
unilateral versus bilateral.
Baru-baru ini, pendekatan RTM yang dimodifikasi yang dikenal sebagai ledakan theta
stimulasi (TBS) telah diterapkan pada depresi bipolar. Data menunjukkan bahwa TBS dapat
memberikan efek yang lebih cepat, lebih kuat, dan lebih berkelanjutan daripada protokol rTMS
tradisional (Beynel et al., 2014; Bulteau et al., 2017). Beynel dan koleganya mengevaluasi tiga
minggu secara acak menetapkan TBS intermiten harian (iTBS; melibatkan administrasi pulsa
magnetik dalam semburan, yang dianggap berkontribusi pada efek saraf yang tahan lama) atau
pengobatan palsu pada pasien (n = 12) dengan depresi bipolar (Beynel et al., 2014). Studi ini
menggabungkan antisaccade (AS) yang diselesaikan pada hari pertama masing-masing seminggu
sebelum dan sesudah perawatan ITBS. Pasien ditempatkan dalam kegelapan ruangan di depan
layar komputer dan diminta untuk memperbaiki perhatian mereka di titik di tengah layar. Selama
uji AS, pasien diinstruksikan untuk melihat ke arah tertentu setelah terpapar berbeda isyarat
berwarna. Pada pasca perawatan, pasien yang menerima iTBS aktif menunjukkan perbaikan dalam
suasana hati tertekan (seperti yang dinilai melalui MADRS; Montgomery & Asberg, 1979) dengan
perbaikan mood berkorelasi dengan kinerja tugas antisaccade; sebuah temuan yang mencerminkan
potensi tugas untuk digunakan sebagai metrik respons terhadap TMS pengobatan. Secara kolektif,
data tentang peningkatan pada RTM tradisional protokol (misalnya, H-coil, iTBS) menjanjikan
dan mencerminkan jalan di masa depan untuk penelitian.
3.2. TMS in Mania
Sehubungan dengan depresi bipolar, TMS kurang dipelajari secara ekstensif sebagai
pengobatan selama fase manik, berpotensi karena kekhawatiran bahwa TMS dapat menyebabkan
episode manik pada beberapa pasien (lihat ke Diskusi untuk menemukan manic switch di beberapa
bipolar pasien setelah TMS). Selain itu, sebagian besar studi TMS di depresi bipolar berfokus pada
RTM, kira-kira setengahnya studi di mania berpusat pada protokol TMS tradisional. Akhirnya,
dalam studi TMS untuk mania, hampir semua protokol telah menargetkan daerah prafrontal kanan.
Pola ini bermula dari klinis awal percobaan yang dilakukan oleh Grisaru dan rekannya di mana
pasien manik (n = 16) secara acak dilakukan pada 10 sesi prefrontal kanan atau TMS frekuensi
tinggi prefrontal kiri (20 Hz) selama periode dua minggu (Grisaru, Chudakov, Yaroslavsky, &
Belmaker, 1998). Di pos- pengobatan, pasien yang menerima TMS prefrontal kanan menunjukkan
perbaikan signifikan lebih besar pada gejala mania (seperti yang dievaluasi melalui YMRS (Young
et al., 1978) dan CGI (Spearing et al., 1997)) dibandingkan dengan pasien yang menerima TMS
prefrontal kiri (Grisaru et al. al., 1998), sehingga membuka jalan untuk studi TMS di masa depan
pada mania. Sebagai catatan, para peneliti menghentikan penelitian lebih awal karena pasien yang
menerima TMS prefrontal kiri menunjukkan respon yang sangat rendah meskipun dalam
pengobatan farmakologis stabil. Penulis menyimpulkan bahwa TMS sisi kiri mungkin telah
mencegah tindakan farmakoterapi anti-manik (Grisaru et al., 1998; Kaptsan, Yaroslavsky,
Applebaum, Belmaker, & Grisaru, 2003). Sebagai tindak lanjut dari mereka studi awal, penulis
secara acak menugaskan pasien (n = 19) untuk menerima 10 sesi prefrontal sisi kanan, frekuensi
tinggi (20 Hz) TMS versus pengobatan palsu selama dua minggu. Penulis tidak menemukan
perbedaan antara TMS sisi kanan dan TMS palsu (Kaptsan et al., 2003), mengemukakan

11
 12

kemungkinan yang lebih intensif protokol pengobatan diperlukan untuk mania (misalnya,
pengobatan yang lebih baik intensitas atau panjang; Kaptsan et al., 2003). Satu studi lain
dieksplorasi delapan sesi TMS cepat prefrontal kanan pada pasien bipolar yang mengalami episode
manik (n = 9) selama periode empat minggu. Pasien mengalami perbaikan gejala manik pada pasca
perawatan (seperti dievaluasi oleh skala mania Bech ‐ Rafaelsen (Bech, Rafaelsen, Kramp, &
Bolwig, 1978)); Namun, ini adalah uji coba label terbuka dan dengan demikian tidak dapat
memberikan wawasan lengkap tentang kemanjuran sisi kanan protokol TMS standar (Michael &
Erfurth, 2004).
Studi TMS yang tersisa pada mania adalah protokol rTMS. Saba dan rekan melakukan uji
coba percontohan 10 sesi, frekuensi tinggi (10 Hz) rTMS di atas DLPFC kanan di antara pasien
dengan mania saat ini (n = 8). Setelah masa pengobatan dua minggu, pasien menunjukkan
peningkatan yang signifikan pada gejala manik (seperti dievaluasi melalui Skala Penilaian Mania
dan CGI (Spearing et al., 1997)) (Saba et al., 2004). Uji coba selanjutnya mengacak pasien (n =
41) untuk menerima 10 sesi rTMS frekuensi tinggi (20 Hz) berakhir DLPFC yang tepat atau
perawatan palsu. Pasien yang menerima pengobatan aktif menunjukkan peningkatan signifikan
pada mania (seperti dievaluasi melalui YMRS (Young et al., 1978)) relatif terhadap palsu
kelompok (Praharaj, Ram, & Arora, 2009). Namun, studi lanjutan menggunakan protokol yang
identik dalam sampel remaja tidak ditemukan perbedaan signifikan dalam hasil mania antara aktif
dan kelompok palsu (Pathak, Sinha, & Praharaj, 2015). Para penulis menyarankan bahwa temuan
perbedaan antara kedua studi tersebut mungkin saja dijelaskan oleh perbedaan metabolisme antara
orang dewasa dan anak-anak. Secara khusus, pasien mania dewasa mungkin mengalami penurunan
metabolisme di sisi kanan otak mereka dan peningkatan metabolisme di sisi kiri. Jadi, pada orang
dewasa, protokol RTM lebih dari DLPFC kanan dapat membantu menjelaskan perbedaan
metabolisme ini. Namun, jika remaja tidak menunjukkan pola aktivitas metabolik ini, mereka
mungkin tidak akan menanggapi RTM di atas hak mereka DLPFC (Pathak et al., 2015). Sampai
saat ini, hanya satu studi acak yang menyarankan manfaat potensial dari protokol TMS
dibandingkan DLPFC yang tepat untuk mania, dengan bahwa satu studi menggunakan protokol
RTM (Praharaj et al., 2009). Ada kemungkinan bahwa sifat berulang dari pulsa magnetik di
Protokol rTMS memberikan manfaat khusus bagi mania. Namun, penelitian selanjutnya yang
mereplikasi hasil dari uji coba positif ini di sampel dewasa dijamin untuk mengkonfirmasi bahwa
percobaan RTM yang gagal di Sampel remaja itu memang karena pola metabolisme yang berbeda
pada remaja versus orang dewasa dan bukan merupakan tanda pengobatan yang luas khasiat
terbatas.

12
 13

13
 14

3.3. TMS in other Illness Stages

Beberapa studi label terbuka telah mengeksplorasi TMS di fase lain dari penyakit bipolar.
Li dan rekan mengevaluasi TMS sebagai pengobatan pemeliharaan pada pasien (n = 7) yang telah
berhasil dirawat dengan TMS untuk depresi mereka dalam penjelasan sebelumnya studi (Nahas et
al., 2003). Pasien menerima perawatan mingguan TMS di atas korteks prefrontal kiri hingga satu
tahun. Diantara mempelajari pasien, tiga dilanjutkan dengan TMS selama setahun penuh dan
melakukannya tidak kembali memasuki episode depresi akut selama periode itu (Li, Nahas,
Anderson, Kozel, & George, 2004). Studi lain dieksplorasi 15 sesi rTM frekuensi rendah (1 Hz)
melalui DLPFC kanan untuk pasien (n = 40) dalam episode bipolar campuran. Semua pasien juga
menerima penstabil suasana hati sebagai bagian dari penelitian (misalnya, valproate). Di pasca
perawatan, tingkat responden untuk gejala depresi (seperti dinilai melalui HAM ‐ D (Hamilton,
1960)) adalah 46%, dimana 29% di antaranya memenuhi kriteria untuk remisi penuh, dan tingkat
responden untuk manik gejala (seperti yang dinilai melalui YMRS (Young et al., 1978)) adalah
15% dengan semua kriteria yang memenuhi untuk remisi penuh (Pallanti et al., 2014). Uji coba
positif ini menunjukkan bahwa studi acak di masa depan mungkin ingin mengevaluasi TMS
sebagai opsi pemeliharaan atau sebagai intervensi untuk status campuran bipolar. Silakan lihat
Tabel 1 untuk ringkasan uji klinis TMS yang ditinjau di BD.
Diskusi
Stimulasi magnetik transkranial mewakili, sebagian besar penting penelitian intervensi dan
perawatan klinis di BD. Review ini mensintesis data dari beberapa uji klinis itu telah
14
 15

mengeksplorasi TMS sebagai pengobatan untuk pasien BD di berbagai tahap suasana hati. Sampai
saat ini, sebagian besar penelitian berfokus pada RTM untuk pasien dalam episode depresi bipolar.
Mungkin karena alasan ini, rTMS untuk depresi bipolar memiliki dukungan empiris terbesar
dengan beberapa studi menunjukkan potensi pengobatan dalam mengurangi gejala depresi (Beynel
et al., 2014; Dell'Osso et al., 2009, 2015; Dolberg dkk., 2002; Harel dkk., 2011; Tamas et al.,
2007), meskipun penelitian lebih bervariasi dalam temuan mereka di protokol rTMS yang paling
efektif (misalnya, frekuensi tinggi vs. frekuensi rendah, sisi kanan vs. sisi kiri, bilateral vs.
unilateral). TMS untuk mania telah menjadi fokus uji klinis yang lebih sedikit dan menghasilkan
lebih banyak temuan yang tidak konsisten dengan hanya satu uji coba terkontrol secara acak
menyarankan manfaat RTM dibandingkan pengobatan palsu (Praharaj et al., 2009). Sebagai
catatan, meskipun hasil studi berbeda, hampir semuanya studi TMS untuk mania menargetkan
daerah kortikal prefrontal kanan yang serupa. Studi label terbuka TMS untuk status campuran
bipolar (Pallanti et al., 2014) dan untuk perawatan pemeliharaan (Li et al., 2004) juga
menyampaikan temuan yang menjanjikan. Ada beberapa batasan penting yang terkait dengan yang
ada uji klinis TMS di BD. Di antara beberapa penelitian yang mengevaluasi TMS sebagai
pengobatan untuk BD, banyak yang dibatasi oleh sampel kecil dengan sebagian besar penelitian
yang melibatkan 20 pasien atau kurang. Jadi, a Tantangan untuk penelitian TMS yang akan datang
adalah melakukan studi TMS dalam skala besar di BD dengan fokus pada peningkatan
pengetahuan pada protokol TMS tertentu (misalnya, dalam memilih pendekatan TMS untuk file
diberikan pasien depresi bipolar dengan profil klinis tertentu, apa protokol kemungkinan akan
paling efektif?). Menentukan jawaban untuk pertanyaan ini juga akan melibatkan klarifikasi lebih
lanjut tentang parameter spesifik yang diterapkan dalam protokol TMS. Misalnya, banyak file
meninjau studi TMS menerapkan stimulasi frekuensi rendah pada 1 Hz dan stimulasi frekuensi
tinggi pada 10 Hz. Namun, beberapa penelitian menerapkan ambang stimulasi yang berbeda
(seperti 2 Hz; Fitzgerald, Huntsman, dkk., 2006 dan 20 Hz Grisaru dkk., 1998; Harel dkk., 2011;
Rapinesi et al., 2018) meskipun penting untuk dicatat bahwa ini studi tidak semua menggabungkan
jenis pengobatan TMS yang sama (misalnya, beberapa penelitian melibatkan RTM standar
sedangkan penelitian lain dievaluasi dalam TMS). Ini akan perlu untuk lebih memperjelas jenisnya
pengobatan TMS bersama dengan ambang stimulasi optimal yang akan sangat membantu untuk
pasien tertentu dengan BD, khususnya temuan dari satu studi menemukan kecenderungan menuju
hasil yang berbeda untuk dua protokol stimulasi frekuensi rendah yang berbeda (Fitzgerald,
Huntsman, dkk., 2006). Studi skala besar tambahan juga akan membantu dalam mengklarifikasi
predictor menanggapi protokol TMS tertentu. Sebuah studi yang digabungkan sampel BD yang
besar (n = 146) menemukan bahwa "afektif kognitif" (misalnya, emosional atau kognitif) sebagai
lawan dari somatik (misalnya, terkait tubuh) gejala depresi memprediksi respons yang lebih baik
terhadap RTM dengan hilangnya minat menjadi kognitif-afektif yang paling signifikan gejala yang
mempengaruhi respons pengobatan (Rostami, Kazemi, Nitsche, Gholipour, & Salehinejad, 2017).
Studi lain menemukan pasien itu (n = 30) dengan depresi bipolar yang resisten terhadap
pengobatan diobati dengan antidepresan tertentu (misalnya, trazodone, mirtazapine, mianserin)
atau antihistamin (misalnya promethazine, hydroxyzine) atau yang memiliki durasi penyakit yang
lebih lama memiliki respons yang lebih buruk terhadap RTM frekuensi tinggi (Poleszczyk,
Rakowicz, Parnowski, Antczak, & Święcicki, 2018). Sebaliknya, pasien yang dilaporkan dalam

15
 16

penelitian ini lebih banyak gangguan tidur menunjukkan respon yang lebih baik RTM frekuensi
tinggi (Poleszczyk et al., 2018).
Jadi, tidak menjelaskan hanya karakteristik penyakit yang mempengaruhi respons TMS
tetapi juga mengapa karakteristik penyakit tertentu mengarah pada TMS yang superior (atau tidak
adanya) respon adalah kuncinya.
Baru-baru ini, penelitian menunjukkan manfaat potensial TMS untuk kognisi di antara
pasien dengan BD. Saran penelitian pendahuluan bahwa TMS dapat membantu untuk
meningkatkan berbagai fungsi kognitif seperti yang dievaluasi melalui penilaian neuropsikologis
seperti kefasihan verbal (Thomas ‐ Ollivier et al., 2017), verbal langsung dan tertunda memori
(Kazemi et al., 2018; Myczkowski et al., 2018), eksekutif berfungsi (Kazemi et al., 2018), memori
kerja (Myczkowski et al., 2018), perhatian dan kecepatan pemrosesan (Myczkowski et al., 2018),
dan kontrol penghambatan (Myczkowski et al., 2018). Khususnya, beberapa orang ini studi
menggabungkan berbagai protokol TMS (bilateral vs. unilateral) dan jenis perawatan TMS (TMS
mendalam vs. RTM standar), jadi belum mungkin untuk secara definitif mencocokkan protokol
TMS tertentu peningkatan kognitif tertentu. Penting juga untuk dinilai apakah keuntungan kognitif
berbasis laboratorium memetakan peningkatan kognitif dalam fungsi sehari-hari di tempat kerja
dan di rumah.
Pertimbangan penting lainnya patut diperhatikan. Pertama, paling banyak dari uji coba ini,
pasien menerima farmakoterapi tambahan. Dengan demikian, temuan dari studi ini mungkin tidak
sepenuhnya dapat digeneralisasikan bahwa pasien dengan BD memiliki rejimen pengobatan yang
unik dan kompleks (Lin, Mok, & Yatham, 2006). Namun, peringatan ini tidak terlalu penting suatu
batasan sebagai cerminan dari kemampuan studi-studi ini untuk berefleksi Pasien bipolar “dunia
nyata” yang mungkin tertarik untuk mengejar Pengobatan TMS. Kedua, di seluruh studi yang
ditinjau, pasien mengalami efek samping dari pengobatan TMS, meskipun sebagian besar
digambarkan sebagai ringan. Efek samping ringan yang paling umum di antara studi TMS untuk
depresi bipolar adalah sakit kepala dan insomnia dengan efek samping lain termasuk nyeri lokal
di tempat pemberian, kelelahan, kesulitan memori, dan pusing (Dell'Osso dkk., 2009, 2015; Tamas
dkk., 2007; Tavares et al., 2017). Paling khususnya, dalam tiga studi depresi bipolar, pasien
mengalami beralih ke episode manik selama atau segera setelah pengobatan (Dell'Osso et al., 2015;
Dolberg, Schreiber, & Grunhaus, 2001) dan, dalam sebuah penelitian, seorang pasien dengan
depresi bipolar mengalami depresi sementara hipomania setelah tiga minggu sisi kiri, frekuensi
tinggi RTM (Hu dkk., 2016).
Akan sangat membantu untuk studi selanjutnya untuk menjelaskan caranya dengan lebih
jelas dokter dapat mengenali faktor risiko untuk mengembangkan mania pasca-TMS,
memungkinkan mereka untuk lebih efektif menyesuaikan perawatan mereka untuk yang diberikan
sabar. Hanya dua penelitian TMS untuk mania yang mencatat pasien itu efek samping yang
dilaporkan; di seluruh studi ini, pasien mengalami nyeri selama prosedur mereka (yang hilang
setelah sesi selesai), pusing, gelisah, dan sakit kepala singkat setelah pengobatan (Pathak et al.,
2015; Praharaj et al., 2009). Uji coba mengevaluasi TMS untuk keadaan campuran bipolar hanya
melaporkan sedikit efek samping pasien yang termasuk sakit kepala, insomnia, dan nyeri di tempat
administrasi (Pallanti et al., 2014), sedangkan uji coba yang dipelajari TMS sebagai perawatan
pemeliharaan bipolar melaporkan tidak ada efek samping (Li et al., 2004). Pada akhirnya,
keseluruhan minor dan non-interfering sifat dari sebagian besar efek samping merupakan aspek
16
 17

lain yang menjanjikan pengobatan TMS, berpotensi memfasilitasi kepatuhan pengobatan dan
keterikatan.

17