Psychiatric Quarterly

https://doi.org/10.1007/s11126-020-09841-3

KERTAS ASLI

Kegunaan dan Keamanan Klinis

Titrasi Clozapine yang Lebih Lambat dari Rekomendasi untuk

Skizofrenia yang Tahan Pengobatan: Studi Retrospektif Cohort

Masaru Tsukahara 1 & Ryuhei So 1 & Yuji Yada 1 & Kodama Masafumi 1 & Yoshiki Kishi 1

Diterima: 30 Agustus 2020 /

# Springer Science + Business Media, LLC, bagian dari Springer Nature 2020

Abstrak
Titrasi clozapine yang lambat dianjurkan mengingat risiko efek samping yang serius. Namun, kegunaan dan keamanan
titrasi clozapine yang lebih lambat dari yang direkomendasikan masih belum jelas. Akibatnya, kami bertujuan untuk
menyelidiki kegunaan klinis dan keamanan titrasi clozapine yang lebih lambat dari yang direkomendasikan untuk
skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan. Kami melakukan tinjauan bagan retrospektif dari 152 pasien rawat inap
dengan skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan yang baru saja mulai menggunakan clozapine di rumah sakit umum
psikiatri tersier antara April 2012 dan Maret 2018. Hasil utama adalah kelanjutan clozapine selama 18 minggu pertama.
Kami melakukan regresi logistik multivariat untuk mengidentifikasi hubungan antara tingkat titrasi dosis clozapine dan
kelanjutan clozapine selama 18 minggu pertama. Di antara 152 pasien rawat inap, 122 (80%) dapat melanjutkan clozapine
selama 18 minggu pertama. Tidak ada hubungan yang signifikan antara tingkat titrasi dosis clozapine dan kelanjutan
clozapine selama 18 minggu pertama (rasio odds yang disesuaikan 1,23; 95% CI 0,29. - 5.26; p = 0,78). Temuan kami
menunjukkan bahwa titrasi clozapine yang lebih lambat dari yang direkomendasikan mungkin tidak membaik menuju
kelanjutan clozapine selama 18 minggu pertama. Oleh karena itu, ini mungkin bukan pilihan yang bermanfaat dalam hal
kelanjutan clozapine yang aman saat memulai clozapine untuk skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan.

Kata kunci Dampak buruk . Clozapine. Demam . Keamanan . Skizofrenia

Singkatan
Indeks massa tubuh BMI
TRS Skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan

* Ryuhei So
nexttext@gmail.com

1
Departemen Psikiatri, Okayama Psychiatric Medical Center, 3-16 Shikatahon-machi, Kita-ku, Okayama 700-0915,
Jepang
 Psychiatric Quarterly

pengantar

Clozapine telah direkomendasikan oleh banyak pedoman nasional sebagai pengobatan standar emas untuk
skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan (TRS) [ 1 , 2 ]. Namun, terapi clozapine seringkali tertunda [ 3 ] dan
kurang dimanfaatkan oleh efek samping yang serius, termasuk agranulositosis, mioperikarditis, dll. [ 4 ]. Efek samping
yang serius ini menghambat pasien dengan TRS untuk menggunakan pilihan pengobatan yang paling efektif. Efek
samping yang serius, terutama yang terjadi pada fase awal, dapat dihindari dengan memasukkan obat dengan sangat
lambat [ 5 ]. Misalnya, lamotrigin untuk gangguan bipolar atau epilepsi sering kali diperkenalkan secara perlahan untuk
mengurangi insiden ruam kulit [ 6 , 7 ]. Untuk efek ini, telah ada penelitian tentang tingkat titrasi clozapine tentang
keefektifan dan keamanannya [ 8 ].

Tiga studi kohort retrospektif melaporkan bahwa titrasi clozapine yang lebih cepat dari yang direkomendasikan
menghasilkan perbaikan gejala psikotik yang lebih cepat dan memperpendek lama perawatan di rumah sakit tanpa
meningkatkan risiko efek samping utama [ 9 - 11 ]. Sebaliknya, studi kasus-kontrol retrospektif melaporkan bahwa tingkat
titrasi clozapine berkorelasi positif dengan risiko miokarditis yang diinduksi clozapine [ 12 ].

Implikasi klinis dari temuan sebelumnya ini tidak dapat diadaptasi dengan segera; namun mereka mendorong studi klinis,
termasuk uji coba acak prospektif, untuk membandingkan penggunaan tingkat titrasi yang lebih cepat dan direkomendasikan
selama inisiasi clozapine. Saat ini, ada di dokter ' kebijaksanaan untuk memilih antara tingkat titrasi yang direkomendasikan atau
lebih lambat dari yang direkomendasikan.

Tujuan Studi

Dalam studi kohort retrospektif ini, kami bertujuan untuk menyelidiki kegunaan klinis dan keamanan tingkat titrasi clozapine yang lebih

lambat dari yang direkomendasikan.

Metode

Studi Desain dan Setting

Studi kohort retrospektif ini dilakukan di satu rumah sakit umum psikiatri tersier di kota Okayama, Jepang, yang
memiliki populasi sekitar 700.000 orang. Rumah sakit yang memiliki 252 tempat tidur dan sekitar 250 kunjungan
rawat jalan per hari ini merupakan rumah sakit jiwa umum utama di daerah tersebut dan merawat banyak pasien,
mulai dari rawat jalan kronis hingga rawat inap akut dan parah.

Peserta

Kami memasukkan semua pasien rawat inap dengan TRS yang baru saja memulai clozapine di Okayama
Psychiatric Medical Center antara April 2012 dan Maret 2018. Kami mengeluarkan pasien karena salah satu alasan
berikut: (1) berusia <18 tahun; (2) dipindahkan ke rumah sakit jiwa lain dalam waktu 18 minggu setelah pemberian
clozapine; atau (3) menolak penggunaan data mereka untuk penelitian ini.
Psychiatric Quarterly

Pengumpulan dan Definisi Data

Kami secara retrospektif mengumpulkan data berikut dari catatan medis: usia, jenis kelamin, indeks massa
tubuh (BMI), status merokok, sodium valproate bersamaan, clozapine tanggal pertama diresepkan, clozapine
tanggal terakhir diresepkan, dosis clozapine harian, transfer ke rumah sakit jiwa lain, transfer ke rumah sakit
umum, masuk ke unit perawatan intensif, tanggal keluar rumah sakit, dan kemungkinan komplikasi terkait
clozapine selama perjalanan klinis (misalnya, agranulositosis, granulositopenia, mioperikarditis, pleuritis,
ileus, nefritis interstisial, kejang, dan demam). Setiap komplikasi terkait clozapine didiagnosis secara klinis
oleh psikiater dan internis yang merawat melalui pemeriksaan fisik, tes darah dan urine, computed
tomography dada dan perut, serta elektroensefalografi. 3 dan jumlah neutrofil <1500 / mm 3 masing-masing.
Demam didefinisikan sebagai suhu ketiak ≥ 38 ° C.

Di Jepang, inisiasi clozapine biasanya melibatkan titrasi dosis lambat yang dimulai dari 12,5 mg pada Hari 1, 25 mg Hari
dari 2 hingga 4, 50 mg dari Hari 5 - 7, 75 mg dari Hari ke-8 - 9, 100 mg dari Hari 10 - 11, 125 mg dari Hari 12 - 14, 150 mg mulai
hari ke-15 - 17, 175 mg dari Hari 17 - 20, dan 200 mg dari Hari 21 seperti yang ditunjukkan dalam dokumen yang dilampirkan
clozapine (Gbr. 1 ). Oleh karena itu, kami mendefinisikan tingkat titrasi dosis clozapine sebagai dosis kumulatif clozapine
dalam X hari pertama / dosis clozapine kumulatif dalam X hari pertama (paling banyak X ≤ 21 hari) sesuai dengan sisipan
paket di Jepang.

Pengukuran Hasil

Hasil utama adalah kelanjutan clozapine selama 18 minggu pertama. Studi di negara lain telah melaporkan
bahwa sekitar 70 - 90% dari agranulositosis dan granulositopenia

250

200 200
Dosis clozapine yang diberikan setiap hari (mg / hari)

175

150 150

125

100 100

75

50 50

25

12.5

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Jumlah hari sejak clozapine tanggal pertama diresepkan

Gambar 1 Contoh titrasi dosis clozapine yang direkomendasikan dalam sisipan paket Jepangnya
 Psychiatric Quarterly

kasus terjadi dalam 18 minggu pertama setelah pemberian clozapine [ 13 - 15 ]. Oleh karena itu, di Jepang,
pemberian clozapine harus dikontrol selama 18 minggu pertama setelah resep awal clozapine. Hasil sekunder
adalah timbulnya demam dalam 4 minggu pertama dan keluar dalam 12 bulan pertama setelah pemberian
clozapine.

Analisis statistik

Kami melakukan statistik deskriptif untuk variabel kontinu dan kategori dari karakteristik dasar dan hasil dari subjek.
Selain itu, kami melakukan analisis regresi logistik multivariat untuk menilai hubungan kelanjutan clozapine selama 18
minggu pertama dan kejadian demam dalam 4 minggu pertama dengan penyesuaian untuk pembaur potensial (usia,
jenis kelamin, BMI, status merokok, dan sodium valproate bersamaan). Perancu ini telah ditentukan sebelumnya
berdasarkan penelitian sebelumnya tentang faktor risiko untuk efek samping terkait clozapine [ 12 , 16 ]. Probabilitas
kumulatif untuk bertahan hidup (keluar dalam 12 bulan pertama setelah inisiasi clozapine) diperkirakan dengan
menggunakan metode Kaplan-Meier. Kami menggunakan model bahaya proporsional Cox multivariat untuk menyelidiki
hubungan antara probabilitas kumulatif kelangsungan hidup dan tingkat titrasi dosis clozapine. Uji statistik dua sisi
dengan interval kepercayaan 95%. Semua analisis statistik dilakukan dengan menggunakan EZR (Saitama Medical
Center, Jichi Medical University, Saitama, Japan), yang merupakan antarmuka pengguna visual untuk R (The R
Foundation for Statistics Computing, versi 3.6.1) [ 17 ]. Secara khusus, EZR adalah versi modifikasi dari R commander
(versi 2.6.2) - 2) dirancang untuk menambahkan fungsi statistik yang sering digunakan dalam statistik biologi.

Etika

Protokol penelitian ini telah disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan dari Pusat Medis Psikiatri Okayama, yang juga
mengizinkan masuknya peserta yang tidak secara aktif menolak penggunaan data mereka dalam penelitian ini.

Hasil

Ada 163 pasien dengan TRS yang baru mulai menggunakan clozapine di rumah sakit kami dalam masa penelitian. Di
antara mereka, kami mengeluarkan 7 pasien berusia <18 tahun dan 4 pasien yang dipindahkan ke rumah sakit jiwa lain
dalam waktu 18 minggu setelah penggunaan clozapine. Akibatnya, kami memasukkan 152 pasien dalam analisis akhir
tanpa ada data klinis yang hilang (Gbr. 2 ).

Meja 1 menyajikan karakteristik dasar dan hasil dari mata pelajaran. Tingkat rata-rata dan median titrasi dosis
clozapine adalah 0,76 (SD = 0,28) (kisaran: 0,08 - 1,16) dan 0,86 (kuartil pertama: 0,56, kuartil ketiga: 1,00),
masing-masing (Gbr. 3 ). Tingkat penghentian clozapine dalam 18 minggu pertama adalah 20% (30/152). Angka
kejadian demam dalam 4 minggu pertama adalah 38% (57/152). Meja 1 menyajikan alasan penghentian clozapine
dan terjadinya demam.

Menurut analisis regresi logistik multivariat, tidak ada hubungan yang signifikan antara tingkat titrasi dosis
clozapine dan kelanjutan clozapine selama 18 minggu pertama (rasio odds yang disesuaikan 1,23; 95% CI 0,29 - 5.26;
p = 0.78) (Tabel 2 ). Selain itu, tidak ada hubungan yang signifikan antara tingkat titrasi dosis clozapine dan kejadian
demam dalam yang pertama
Psychiatric Quarterly

Pasien rawat inap dengan skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan

baru dimulai dengan clozapine

( n = 163)

Berusia <18 tahun

( n = 7)

Berusia 18 tahun
( n = 156)

Ditransfer ke psikiater lain

rumah sakit dalam waktu 18 minggu

( n = 4)

Analisis
( n = 152)

Gambar 2 Diagram alir pasien

4 minggu (rasio odds yang disesuaikan 1,42; 95% CI 0,41 - 4,92; p = 0,58) (Tabel 3 ). Angka 4 menyajikan analisis
kelangsungan hidup Kaplan-Meier dari pelepasan dalam 12 bulan pertama setelah inisiasi clozapine, yang memiliki
tingkat kumulatif 62% (95% CI, 54% - 71%). Model bahaya proporsional Cox multivariat menunjukkan tidak ada hubungan
yang signifikan antara tingkat titrasi dosis clozapine dan tingkat pelepasan kumulatif dalam 12 bulan pertama setelah
inisiasi clozapine (rasio bahaya yang disesuaikan 1,61; 95% CI 0,66 - 3,88; p = 0.29) (Tabel 4 ).

Tabel 1 Karakteristik dasar dan hasil dari mata pelajaran

n = 152

Usia (tahun), rata-rata (SD) Jenis 36.9 (11.3)

kelamin (laki-laki), n (%) 84 (55)
BMI (kg / m 2), mean (SD) 24.1 (4.4)
Merokok, n (%) 84 (55)
Sodium valproate bersamaan, n (%) 27 (18)
Laju titrasi dosis clozapine, mean (SD) Median 0,76 (0,28)
0.86
Jarak 0,08 - 1.16
Jarak interkuartil 0,56 - 1.00
Penghentian clozapine dalam 18 minggu pertama, n (%) 30 (20)
Agranulositosis, n 2
Granulositopenia, n 2
Myopericarditis, n 6
Radang selaput dada, n 18
Ileus, n 1
Nefritis interstisial, n 2
Kejang, n 1
Keputusan sendiri untuk menghentikan pengobatan dibuat oleh pasien, n 3
Terjadinya demam dalam 4 minggu pertama, n (%) 57 (38)
Granulositopenia, n 1
Myopericarditis, n 7
Radang selaput dada, n 20
Nefritis interstisial, n 2
Demam jinak, n 33
SD, deviasi standar; BMI, indeks massa tubuh.
 Psychiatric Quarterly

80

60
Pasien ( n = 152)

40

20

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2

Tingkat titrasi dosis clozapine

Gambar 3 Histogram laju titrasi dosis clozapine

Diskusi

Temuan Utama

Sepengetahuan kami, ini adalah studi kohort retrospektif pertama berturut-turut yang menilai kegunaan klinis dan
keamanan titrasi clozapine yang lebih lambat dari yang direkomendasikan pada pasien dengan TRS. Tidak ada
hubungan yang signifikan antara tingkat titrasi dosis clozapine dengan kelanjutan clozapine selama 18 minggu
pertama, terjadinya demam dalam 4 minggu pertama, dan tingkat pelepasan kumulatif dalam 12 bulan pertama
setelah inisiasi clozapine.

Meja 2 Rasio peluang mentah (univariat) dan disesuaikan (multivariat) untuk kelanjutan clozapine selama 18 minggu

Analisis univariat Analisis multivariasi

Variabel ATAU 95% CI p nilai ATAU 95% CI p nilai

Tingkat titrasi dosis clozapine Umur (tahun) 1.74 0.44 - 6.89 0.43 1.23 0.29 - 5.26 0.78
0.97 0.94 - 1.01 0.13 0.97 0.94 - 1.01 0.12
Jenis kelamin laki-laki) 0.79 0.35 - 1.77 0,56 0.74 0.31 - 1.77 0,50
BMI (kg / m 2) 1.09 0.98 - 1.21 0.11 1.09 0.97 - 1.22 0.15
Merokok 1.10 0.49 - 2.46 0.81 1.12 0.44 - 2.85 0.82
Sodium valproate bersamaan 1.51 0.48 - 4.75 0.48 1.32 0.40 - 4.41 0.65

ATAU rasio odds, CI interval kepercayaan, BMI Indeks massa tubuh

Psychiatric Quarterly

Tabel 3 Rasio odds kasar (univariat) dan disesuaikan (multivariat) untuk kejadian demam dalam 4 minggu pertama setelah inisiasi clozapine

Analisis univariat Analisis multivariasi

Variabel ATAU 95% CI p nilai ATAU 95% CI p nilai

Tingkat titrasi dosis clozapine Umur (tahun) 1.28 0.39 - 4.16 0.69 1.42 0.41 - 4.92 0,58
1.01 0.98 - 1.04 0.40 1.01 0.98 - 1.05 0.39
Jenis kelamin laki-laki) 1.49 0.77 - 2.91 0.24 1.47 0.72 - 3.01 0.29
BMI (kg / m 2) 1.01 0.93 - 1.08 0.89 1.00 0.92 - 1.08 0.98
Merokok 1.33 0.68 - 2.59 0.40 1.10 0,51 - 2.39 0.80
Sodium valproate bersamaan 1.18 0,51 - 2.76 0.70 1.08 0.44 - 2.63 0.87

ATAU rasio odds, CI interval kepercayaan, BMI Indeks massa tubuh

Perbandingan dengan Studi Sebelumnya

Temuan kami konsisten dengan dua studi kohort sebelumnya tentang titrasi clozapine yang lebih cepat dari yang
direkomendasikan, yang melaporkan bahwa titrasi clozapine cepat di mana tidak ada peningkatan insiden efek samping utama
yang diamati. Sebuah studi kohort dua pusat retrospektif pada 51 pasien dengan TRS menunjukkan bahwa titrasi clozapine cepat
(dimulai dengan 25 - 50 mg diikuti 50 mg - 100 mg sesuai kebutuhan dengan interval 6 jam pada hari pertama diikuti dengan 50 mg - Peningkatan
100 mg / hari) aman dan efektif. Selain itu, secara signifikan memperpendek lama rawat inap dibandingkan dengan titrasi
clozapine standar (dimulai dengan 12,5 - 50 mg pada hari pertama diikuti 25 mg - 50 mg / hari secara bertahap) [ 11 ]. Studi kohort
berturut-turut lainnya pada 67 pasien dengan gangguan bipolar refrakter pengobatan melaporkan bahwa titrasi clozapine cepat
(dimulai dengan 25 - 100 mg pada hari 1 diikuti oleh 25 - Peningkatan 100mg / hari) aman dan efektif. Selanjutnya, itu dipersingkat
secara signifikan

1.0

0.8

0.6
Proporsi orang tanpa kepulangan

0.4

0.2

0.0

0 2 4 6 8 10 12

Waktu pengobatan clozapine (bulan)

Jumlah yang berisiko

152 124 105 77 63 51 45

Gambar 4 Tingkat insiden kumulatif dari pelepasan dalam 12 bulan pertama setelah inisiasi clozapine
 Psychiatric Quarterly

Tabel 4 Rasio bahaya mentah (univariat) dan disesuaikan (multivariat) untuk probabilitas kumulatif kelangsungan hidup (pelepasan dalam 12 bulan
pertama setelah inisiasi clozapine)

Analisis univariat Analisis multivariasi

Variabel HR 95% CI p nilai HR 95% CI p nilai

Tingkat titrasi dosis clozapine Umur (tahun) 1.89 0.82 - 4.37 0.13 1.61 0.66 - 3.88 0.29
0.94 0.92 - 0.97 <0,01 0.94 0.92 - 0.97 <0,01
Jenis kelamin laki-laki) 0.66 0.42 - 1.03 0,06 0.69 0.41 - 1.15 0.15
BMI (kg / m 2) 1.00 0.95 - 1.05 1.00 1.01 0.96 - 1.07 0.69
Merokok 0.74 0.48 - 1.16 0.19 1.02 0,58 - 1.79 0.93
Sodium valproate bersamaan 0.91 0,52 - 1.60 0.73 0.98 0,53 - 1.81 0.94

HR tingkat bahaya, CI interval kepercayaan, BMI Indeks massa tubuh

lama rawat di rumah sakit dibandingkan dengan titrasi clozapine standar (dimulai dengan 25 mg pada hari pertama diikuti oleh
25 mg - 50 mg / hari secara bertahap) [ 10 ]. Dua penelitian yang disebutkan di atas melaporkan tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam terjadinya efek samping utama atau komplikasi antara kelompok titrasi clozapine cepat dan standar.
Sebaliknya, studi kasus kontrol Australia yang menggunakan data resep clozapine yang diperoleh selama 17 tahun
melaporkan bahwa korelasi positif risiko miokarditis terkait clozapine dengan dosis kumulatif clozapine dalam Hari 1 - 9.
Misalnya, dosis> 920 mg menggandakan risiko miokarditis terkait clozapine dibandingkan dengan dosis <500mg [ 12 ]. Temuan
kami tidak secara meyakinkan menunjukkan bahwa tidak ada hubungan antara tingkat titrasi clozapine dengan efek samping
yang lebih jarang.

Penjelasan dan Implikasi yang Mungkin

Efek samping utama clozapine, termasuk agranulositosis [ 18 ], miokarditis [ 19 ], perikarditis [ 19 ], dan serositis
[ 20 ], dianggap melibatkan respons imunologis. Tambahan, ≥
50% pasien mengalami demam jinak sebagai respons imunologis [ 21 ]. Kurangnya hubungan antara tingkat titrasi dosis
clozapine dan kejadian demam dalam 4 minggu pertama menunjukkan bahwa efek samping yang melibatkan tanggapan
imunologis mungkin tidak dapat dicegah dengan titrasi clozapine yang lebih lambat dari yang direkomendasikan. Risiko efek
samping utama terkait clozapine dapat dikaitkan dengan faktor genetik [ 22 , 23 ] daripada tingkat titrasi dosis clozapine.
Temuan kami menunjukkan bahwa titrasi dosis clozapine yang lebih lambat dari yang direkomendasikan tidak memberikan
manfaat tambahan sehubungan dengan keamanan lanjutan clozapine.

Batasan

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, ini adalah studi kohort retrospektif satu pusat, yang mungkin
membatasi generalisasi temuan kami. Namun, karakteristik dasar, termasuk usia dan jenis kelamin, konsisten dengan
penelitian cross-sectional sebelumnya tentang penggunaan clozapine dan keamanan yang menggunakan data nasional
Jepang [ 24 ]. Oleh karena itu, temuan kami dapat digeneralisasikan sebagian di Jepang. Kedua, kadar clozapine dalam
plasma tidak diukur. Dosis clozapine hanyalah indikator alternatif dari level clozapine plasma. Sebuah penelitian
sebelumnya melaporkan variasi yang signifikan dalam kadar clozapine plasma pada setiap dosis tertentu di seluruh
individu [ 25 ]. Oleh karena itu, ketepatan temuan kami dibatasi oleh varians besar dalam rasio kadar clozapine
dosis-ke-plasma di antara individu. Akhirnya, tingkat titrasi dosis clozapine yang digunakan tidak diacak; melainkan pada
kebijaksanaan masing-masing perlakuan
Psychiatric Quarterly

psikiater. Selain itu, penilai hasil tidak buta. Oleh karena itu, meskipun kami menyesuaikan dengan perancu
potensial, temuan kami masih bisa bias.

Kesimpulan

Sebagai kesimpulan, temuan kami menunjukkan tidak ada hubungan yang signifikan antara tingkat titrasi clozapine yang lebih lambat

dari yang direkomendasikan dan kelanjutan clozapine selama 18 minggu pertama. Oleh karena itu, titrasi clozapine yang lebih lambat

dari yang direkomendasikan mungkin tidak memberikan keuntungan terkait dengan keamanan lanjutan clozapine dan lama rawat inap

yang lebih pendek.

Ucapan Terima Kasih Penulis sangat berterima kasih kepada Bapak Kohei Kitagawa atas bantuannya yang signifikan dalam pengumpulan data. Penulis juga
berterima kasih kepada para dokter dan staf medis di Okayama Psychiatric Medical Center yang telah memfasilitasi pengumpulan data.

Penulis ' Kontribusi MT dan RS berkontribusi dalam konsep dan perancangan penelitian ini. MT, RS dan YY mengumpulkan data. MT dan
RS melakukan analisis statistik. MT dan RS menyusun naskah. Semua penulis berkontribusi dalam interpretasi hasil. Semua penulis
membaca dan menyetujui isi naskah.

Pendanaan Penelitian ini tidak menerima hibah khusus dari lembaga pendanaan di sektor publik, komersial, atau nirlaba.

Ketersediaan Data dan Material Dataset yang diperoleh dan dianalisis dalam penelitian ini tidak tersedia untuk umum karena Badan
Peninjau Institusional Pusat Medis Psikiatri Okayama belum menyetujuinya.

Kepatuhan dengan Standar Etika

Konflik kepentingan RS telah menerima biaya pribadi dari Igaku-shoin Co., Ltd., Kagaku-hyoronsha Co., Ltd., Medical Review Co., Ltd., Otsuka
Pharmaceutical Co., Ltd., dan CureApp Inc. di luar pekerjaan yang dikirimkan. YY mendapatkan honor atas partisipasinya sebagai pembicara
pada acara pendidikan yang disponsori oleh Novartis dan Dainippon Sumitomo. YK telah menerima bayaran pribadi dari Otsuka Pharmaceutical
Co., Ltd., dan Janssen Pharmaceutical KK, di luar pekerjaan yang dikirimkan. MT dan MK menyatakan tidak ada benturan kepentingan.

Persetujuan Etika Protokol penelitian ini telah disetujui oleh Institutional Review Board of the Okayama Psychiatric Medical Center, yang juga
mengizinkan masuknya peserta yang tidak secara aktif menolak penggunaan data mereka dalam penelitian ini.

Persetujuan untuk Berpartisipasi Protokol penelitian ini telah disetujui oleh Institutional Review Board of the Okayama Psychiatric Medical Center, yang
juga mengizinkan masuknya peserta yang tidak secara aktif menolak penggunaan data mereka dalam penelitian ini.

Persetujuan untuk Publikasi Tak dapat diterapkan.

Ketersediaan Kode Tak dapat diterapkan.

Referensi

1. Kane J, Honigfeld G, Penyanyi J, Meltzer H. Clozapine untuk skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan. Perbandingan doubleblind
dengan klorpromazin. Psikiatri Jenderal Arch. 1988; 45: 789 - 96. https://doi.org/10.1001 /archpsyc.1988.01800330013001 .
 Psychiatric Quarterly

2. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Örey D, Richter F, Samara M, Barbui C, Engel RR, Geddes JR, Kissling W, Stapf MP,
Lässig B, Salanti G, Davis JM. Kemanjuran komparatif dan tolerabilitas 15 obat antipsikotik pada skizofrenia: meta-analisis beberapa
pengobatan. Lanset. 2013; 382: 951 - 62.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60733-3 .
3. Howes OD, Vergunst F, Gee S, McGuire P, Kapur S, Taylor D. Kepatuhan terhadap pedoman pengobatan dalam praktek klinis: studi
pengobatan antipsikotik sebelum memulai clozapine. Br J Psikiatri. 2012; 201: 481 - 5. https://doi.org/10.1192/bjp.bp.111.105833 .

4. Meltzer HY. Clozapine: menyeimbangkan keamanan dengan kemanjuran antipsikotik yang superior. Clin Schizophr Relat Psikosis. 2012; 6: 134 - 44.
https://doi.org/10.3371/CSRP.6.3.5 .
5. Safferman A, Lieberman JA, Kane JM, Szymanski S, Kinon B. Pembaruan tentang kemanjuran klinis dan efek samping clozapine.
Schizophr Bull. 1991; 17: 247 - 61. https://doi.org/10.1093/schbul/17.2.247 . Messenheimer J, Mullens EL, Giorgi L, Young F.
6. Keselamatan review dari pengalaman uji klinis dewasa dengan lamotrigin. Obat Saf. 1998; 18: 281 - 96. https://doi.org/10.2165/00002018-199818040-00
. Li LM, Russo M, O ' Donoghue MF, Duncan JS, Sander JW. Ruam kulit alergi dengan lamotrigin dan terapi valproat bersamaan: bukti
7. peningkatan risiko. Arq Neuropsiquiatr. 1996; 54: 47 - 9.

https://doi.org/10.1590/s0004-282x1996000100008 .
8. Nahmias R, Pison D, Kassam A, Anderson D. Perlambat peran Anda: bagaimana memperlambat titrasi clozapine dapat mencegah NMS berulang.
Schizophr Res. 2020; 218: 332 - 3. https://doi.org/10.1016/j.schres.2019.11.028 .
9. Ifteni P, Nielsen J, Burtea V, Correll CU, Kane JM, Manu P. Efektivitas dan keamanan titrasi clozapine cepat pada skizofrenia. Acta
Psychiatr Scand. 2014; 130: 25 - 9. https://doi.org/10.1111/acps.12241 .
10. Ifteni P, Correll CU, Nielsen J, Burtea V, Kane JM, Manu P.Titrasi clozapine cepat dalam pengobatan gangguan bipolar refraktori. J
Mempengaruhi Disord. 2014; 166: 168 - 72. https://doi.org/10.1016/j.jad.2014.04.020 . Poyraz CA, Özdemir A, Sa ğ lamNGU, Turan Ş, Poyraz
11. BÇ, Tomruk N, Duran A. Titrasi clozapine cepat pada pasien dengan pengobatan skizofrenia refrakter. Psikiatri Q.2016; 87: 315 - 22. https://doi.org/10.100
/ s11126-015-9394-y .

12. Ronaldson KJ, Fitzgerald PB, Taylor AJ, Topliss DJ, Wolfe R, McNeil JJ. Titrasi dosis clozapine cepat dan sodium valproate
bersamaan meningkatkan risiko miokarditis dengan clozapine: kasus - studi kontrol. Schizophr Res. 2012; 141: 173 - 8. https://doi.org/10.1016/j.schres.2
.
13. Deliliers GL. Diskrasia darah pada pasien yang diobati dengan clozapine di Italia. Haematologica. 2000; 85: 233 - 7. Copolov DL, Bell WR,
14. Keks NA, Strazzeri DC, Benson WJ, Johnson GF. Pengobatan clozapine di Australia: tinjauan pemantauan hematologis. Med J Aust.
1998; 168: 495 - 7.
15. Krupp P, Barnes P. Clozapine terkait agranulositosis: risiko dan etiologi. Br J Psychiatry Suppl. 1992; 160: 38 - 40.

16. Alawami M, Wasywich C, Cicovic A, Kenedi C. Tinjauan sistematis kardiomiopati yang diinduksi clozapine. Int J Cardiol. 2014; 176: 315 - 20. https://doi.org/10.101
. Kanda Y. Investigasi atas perangkat lunak yang mudah digunakan dan tersedia secara gratis ' EZR ' untuk statistik medis. Transplantasi
17. Sumsum Tulang. 2013; 48: 452 - 8. https://doi.org/10.1038/bmt.2012.244 .

18. Wiski E, Taylor D. Memulai kembali clozapine setelah neutropenia. Obat SSP. 2007; 21:25 - 35. https: // doi. org / 10.2165 /
00023210-200721010-00003 .
19. Merrill DB, Des GW, Goff DC. Efek jantung yang merugikan terkait dengan clozapine. J Clin Psychopharmacol. 2005; 25: 32 - 41. https://doi.org/10.1097/01.jc
.
20. Mouaffak F, Gaillard R, Burgess E, Zaki H, Olié J, Krebs MO. Serositis yang diinduksi clozapine: tinjauan fitur klinis, patofisiologi dan
strategi pengelolaannya. Clin Neuropharmacol. 2009; 32: 219 - 23.
https://doi.org/10.1097/WNF.0b013e318197a2f2 .
21. Lowe CM, Grube RRA, Scates AC. Karakterisasi dan Penatalaksanaan Klinis Demam Akibat Clozapine. Ann Pharmacother. 2007;
41: 1700 - 4. https://doi.org/10.1345/aph.1K126 .
22. Lacaze P, Ronaldson KJ, Zhang EJ, Alfirevic A, Shah H, Newman L, Strahl M, Smith M, Bousman C, Francis B, Morris AP, Wilson T,
Rossello F, Powell D, Vasic V, Sebra R, McNeil JJ , Pirmohamed M. Asosiasi genetik dengan miokarditis yang diinduksi clozapine
pada pasien dengan skizofrenia. Menerjemahkan Psikiatri. 2020; 10: 1 - 10. https://doi.org/10.1038/s41398-020-0722-0 .

23. deWith SAJ, Pulit SL, Staal WG, Kahn RS, Ophoff RA. Lebih dari 25 tahun studi genetik dari agranulositosis yang diinduksi clozapine.
Farmakogenomik J.2017; 17: 304 - 11. https://doi.org/10.1038/tpj.2017.6 .
24. Inada K, Oshibuchi H, Ishigooka J, Nishimura K. Analisis penggunaan dan keamanan clozapine dengan menggunakan Data Nasional
komprehensif dari layanan pemantauan pasien clozapine Jepang. J Clin Psychopharmacol. 2018; 38: 302 - 6. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000904
.
25. Stark A, Scott J. Tinjauan penggunaan tingkat clozapine untuk memandu pengobatan dan menentukan penyebab kematian. Aust NZJ Psikiatri.
2012; 46: 816 - 25. https://doi.org/10.1177/0004867412438871 .

Penerbit ' s Catatan Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi kelembagaan.
Psychiatric Quarterly

Dr. Masaru Tsukahara lulus dari Fakultas Kedokteran Universitas Tokushima pada 2016. Ia bekerja di Rumah Sakit Pusat Kurashiki
sebagai residen dari 2016 hingga 2018. Sejak 2018, ia menjadi psikiater di Okayama Psychiatric Medical Center. Minat penelitiannya saat
ini adalah psikofarmakologi klinis clozapine.

Dr Ryuhei So lulus dari Fakultas Kedokteran Universitas Mie pada tahun 2011, dan menerima gelar MPH dari Universitas Kyoto pada tahun
2017. Saat ini ia bekerja di Pusat Medis Psikiatri Okayama sebagai psikiater bersertifikat.

Dr. Yuji Yada lulus dari Fakultas Kedokteran Universitas Okayama pada tahun 2008. Ia bekerja di Rumah Sakit Umum Okayama Saiseikai
sebagai residen dari tahun 2008 hingga 2010. Saat ini ia bekerja di Pusat Medis Psikiatri Okayama sebagai psikiater bersertifikat.

Dr. Masafumi Kodama lulus dari Fakultas Kedokteran Universitas Okayama pada tahun 1993, dan menerima gelar Ph.D. dari Universitas
Okayama pada tahun 1998. Saat ini dia bekerja di Okayama Psychiatric Medical Center sebagai psikiater bersertifikat.

Dr. Yoshiki Kishi lulus dari Fakultas Kedokteran Universitas Okayama pada tahun 1990. Saat ini ia bekerja di Pusat Medis Psikiatri
Okayama sebagai psikiater bersertifikat dan direktur rumah sakit.