Konsep Dasar Pengaturan

Bahan Bakar
19 Metabolisme oleh Insulin,
Glukagon, dan Lainnya
Hormon

Untuk materi tambahan tambahan terkait dengan bab ini, silakan

kunjungi inti nya .

Semua sel menggunakan adenosin trifosfat (ATP) secara terus menerus dan membutuhkan pasokan
bahan bakar yang konstan untuk menyediakan energi untuk pembangkitan ATP. Insulin dan glukagon adalah
dua hormon utama yang mengatur mobilisasi dan penyimpanan bahan bakar. Fungsinya adalah untuk
memastikan bahwa sel memiliki sumber konstan glukosa, asam lemak, dan asam amino untuk
pembentukan ATP dan untuk pemeliharaan sel ( Gambar 19.1 ).
 Karena sebagian besar jaringan sebagian atau seluruhnya bergantung pada glukosa
untuk pembentukan ATP dan untuk produksi prekursor jalur lain, insulin dan glukagon. menjaga
glukosa darah tingkat mendekati 80 sampai 100 mg / dL (90 mg / dL sama dengan 5 mM)
meskipun fakta bahwa asupan karbohidrat sangat bervariasi sepanjang hari. Pemeliharaan
kadar glukosa darah konstan ( homeostasis glukosa) membutuhkan kedua hormon ini untuk
mengatur karbohidrat, lipid, dan metabolisme asam amino sesuai dengan kebutuhan dan
kapasitas jaringan individu. Pada dasarnya, asupan makanan dari semua bahan bakar yang
melebihi kebutuhan mendesak disimpan, dan bahan bakar yang sesuai akan dimobilisasi saat
permintaan terjadi. Misalnya, ketika glukosa makanan tidak tersedia untuk sel dalam jumlah
yang cukup, asam lemak dimobilisasi dan digunakan oleh otot rangka sebagai bahan bakar
(lihat
Bab 2 dan 30 ). Dalam keadaan ini, hati juga dapat mengubah asam lemak menjadi
badan keton yang dapat digunakan oleh otak. Asam lemak yang dimobilisasi dalam
kondisi ini menyimpan glukosa untuk digunakan oleh otak dan jaringan lain yang
bergantung pada glukosa (seperti sel darah merah).
Insulin dan glukagon penting untuk pengaturan penyimpanan bahan bakar dan bahan bakar
mobilisasi ( Gambar 19.2 ). Insulin, dilepaskan dari sel β pankreas sebagai respons terhadap konsumsi
karbohidrat, mendorong penggunaan glukosa sebagai bahan bakar dan penyimpanan glukosa
sebagai lemak dan glikogen. Insulin, oleh karena itu, merupakan hormon anabolik utama.
Selain fungsi penyimpanannya, insulin meningkatkan sintesis protein dan pertumbuhan sel.
Kadar insulin darah menurun karena glukosa diambil oleh jaringan dan digunakan. Glukagon,
insulin utama hormon counterregulatory, menurun sebagai respons terhadap makanan
berkarbohidrat dan meningkat selama puasa. Konsentrasinya dalam darah meningkat ketika
kadar glukosa yang bersirkulasi turun, suatu respons yang meningkatkan produksi glukosa glikogenolisis
( degradasi glikogen) dan
glukoneogenesis ( sintesis glukosa dari asam amino dan lainnya
prekursor non-karbohidrat). Peningkatan kadar glukagon yang bersirkulasi relatif
terhadap insulin juga menstimulasi mobilisasi asam lemak dari jaringan adiposa.
Epinefrin ( hormon pertarungan-atau-lari) dan kortisol ( glukokortikoid yang dilepaskan dari
korteks adrenal sebagai respons terhadap puasa dan stres kronis) memiliki efek pada
metabolisme bahan bakar yang berlawanan dengan insulin. Oleh karena itu, epinefrin dan
kortisol dianggap sebagai hormon kontra regulasi insulin.
 Insulin dan glukagon adalah hormon polipeptida yang disintesis sebagai prohormon
di sel β- dan α pankreas, masing-masing. Proinsulin dipecah menjadi insulin matang
dan peptida koneksi ( C-peptida) dalam vesikel penyimpanan dan diendapkan dengan
Zn 2+. Sekresi insulin diatur terutama oleh perubahan kadar glukosa darah. Glukagon
juga disintesis sebagai prohormon dan dibelah menjadi glukagon matang di dalam
vesikula penyimpanan. Pelepasannya diatur terutama melalui perubahan tingkat
glukosa dan insulin yang membasahi sel α yang terletak di pulau pankreas
Langerhans.
Glukagon memberikan efeknya pada sel dengan mengikat reseptor yang
terletak di membran plasma sel target untuk hormon ini. Pengikatan reseptor
spesifik ini oleh glukagon merangsang sintesis utusan kedua intraseluler, siklik
adenosin monofosfat ( cAMP) ( Gambar 19.3 ). cAMP diaktifkan protein kinase A
(PKA), yang memfosforilasi enzim pengatur kunci, dengan demikian
mengaktifkan beberapa sambil menghambat yang lain. Insulin, di sisi lain,
meningkatkan defosforilasi enzim kunci ini, yang mengarah ke aktivasi atau
deaktivasi, tergantung pada enzimnya. Perubahan level cAMP
juga menginduksi atau menekan sintesis beberapa enzim.

Insulin mengikat reseptor pada permukaan sel jaringan sensitif insulin

dan memulai rangkaian peristiwa intraseluler yang berbeda dari yang
dirangsang oleh glukagon. Pengikatan insulin mengaktifkan autofosforilasi
reseptor dan fosforilasi enzim lain oleh reseptor. tirosin kinase domain
(lihat Bab 11, Bagian III.B.3 ). Rute lengkap untuk transduksi sinyal
antara titik ini dan efek akhir insulin pada enzim pengatur metabolisme
bahan bakar belum sepenuhnya terbentuk.

MENUNGGU
KAMAR

Deborah S. kembali ke dokternya untuk kunjungan kantor bulanannya. Dia telah

menemui dokternya selama lebih dari setahun karena obesitas dan peningkatan kadar
glukosa darah. Dia masih memiliki berat 198 lb, meskipun berusaha untuk mengikuti
dietnya. Kadar glukosa darahnya pada saat kunjungan, 2 jam setelah makan siang, adalah
221 mg / dL (rentang referensi = 80 hingga 140 mg / dL). Deborah menderita diabetes tipe 2,
gangguan respons terhadap insulin. Memahami tindakan insulin dan glukagon sangat
penting untuk memahami gangguan ini.
 Connie C. adalah seorang wanita 46 tahun yang 6 bulan sebelumnya mulai
memperhatikan episode kelelahan dan kebingungan di pagi hari sebelum makan dan
terkadang setelah jogging. Episode ini kadang-kadang disertai dengan penglihatan kabur dan
rasa lapar yang sangat mendesak. Menelan makanan menghilangkan semua gejalanya dalam
25 sampai 30 menit. Dalam sebulan terakhir, serangan ini terjadi lebih sering sepanjang hari,
dan dia telah belajar untuk mengurangi kemunculannya dengan makan di antara waktu
makan. Hasilnya, berat badannya baru-baru ini bertambah 8 lb.

Kadar glukosa serum acak dilakukan pada pukul 4:30 SORE selama kunjungan kantor
pertamanya di bawah normal pada 67 mg / dL. Dokternya, yang mencurigai dia
mengalami episode hipoglikemia, memerintahkan serangkaian kadar glukosa serum,
insulin, dan Cpeptida puasa. Selain itu, dia meminta Connie untuk mencatat dengan
cermat semua gejala yang dia alami saat serangannya paling parah.

I. Homeostasis Metabolik
Sel hidup membutuhkan sumber bahan bakar yang konstan untuk menghasilkan ATP
untuk pemeliharaan fungsi dan pertumbuhan sel normal. Oleh karena itu, keseimbangan
harus dicapai antara asupan karbohidrat, lemak, dan protein; tingkat oksidasi mereka;
dan tingkat penyimpanan mereka ketika mereka hadir melebihi kebutuhan mendesak.
Sebagai alternatif, ketika permintaan substrat ini meningkat, laju mobilisasi dari lokasi
penyimpanan dan laju sintesis de novo juga memerlukan regulasi yang seimbang. Kontrol
keseimbangan antara kebutuhan media dan ketersediaan media disebut sebagai homeostasis
metabolik ( Gambar 19.4 ). Integrasi antar jaringan yang diperlukan untuk homeostasis
metabolik dicapai dengan tiga cara utama:

Konsentrasi nutrisi atau metabolit dalam darah mempengaruhi kecepatan

penggunaan atau penyimpanannya di jaringan yang berbeda.
Hormon membawa pesan ke jaringan masing-masing tentang keadaan
fisiologis tubuh dan suplai atau permintaan nutrisi.
Sistem saraf pusat menggunakan sinyal saraf untuk mengontrol metabolisme
jaringan, baik secara langsung maupun melalui pelepasan hormon.
 Asam lemak memberikan contoh pengaruh tingkat senyawa dalam darah
terhadap laju metabolisme sendiri. Konsentrasi asam lemak dalam darah merupakan
faktor utama yang menentukan apakah otot rangka akan menggunakan asam lemak
atau glukosa sebagai bahan bakar (lihat Bab 30 ). Sebaliknya, hormon (menurut definisi)
adalah pembawa pesan intravaskular antara tempat sintesisnya dan jaringan
targetnya. Epinefrin, misalnya, adalah hormon pelarian atau lawan yang pada saat
stres menandakan kebutuhan mendesak akan peningkatan ketersediaan bahan bakar.
Tingkatnya diatur terutama melalui aktivasi sistem saraf simpatis.

Insulin dan glukagon, bagaimanapun, adalah dua hormon utama yang mengatur
penyimpanan dan mobilisasi bahan bakar (lihat Gambar 19.2 ). Insulin adalah hormon anabolik
utama tubuh. Ini mempromosikan penyimpanan bahan bakar dan penggunaan bahan bakar
untuk pertumbuhan. Glukagon adalah hormon utama mobilisasi bahan bakar ( Gambar 19.5 ).
Hormon lain, seperti epinefrin, dilepaskan sebagai respons sistem saraf pusat terhadap
hipoglikemia, olahraga, atau jenis stres fisiologis lainnya. Epinefrin dan hormon stres lainnya
juga meningkatkan ketersediaan bahan bakar (lihat
Gambar 19.5 ). Hormon utama homeostasis bahan bakar, insulin dan glukagon, berfluktuasi
terus menerus sebagai respons terhadap pola makan kita sehari-hari.
 Glukosa memiliki peran khusus dalam homeostasis metabolik. Banyak jaringan
(misalnya, otak, sel darah merah, medula ginjal, otot rangka yang berolahraga)
bergantung pada glikolisis untuk semua atau sebagian dari kebutuhan energinya.
Akibatnya, jaringan ini membutuhkan akses tak terputus ke glukosa untuk memenuhi laju
penggunaan ATP yang cepat. Pada orang dewasa, dibutuhkan minimal 190 g glukosa per
hari — kira-kira 150 g untuk otak dan 40 g untuk jaringan lain. Penurunan signifikan
glukosa darah <60 mg / dL membatasi metabolisme glukosa di otak dan dapat
menimbulkan gejala hipoglikemik (seperti yang dialami oleh Connie C.), mungkin karena
keseluruhan proses fluks glukosa melalui sawar darah-otak, ke dalam cairan interstisial,
dan selanjutnya ke dalam sel saraf lambat pada darah rendah
kadar glukosa karena K m nilai transporter glukosa yang diperlukan untuk hal
ini terjadi (lihat Bab 21 ).
Pengeluaran bahan bakar yang terus menerus dari depot penyimpanannya — selama
latihan, misalnya — diharuskan oleh banyaknya bahan bakar yang dibutuhkan untuk
memenuhi kebutuhan ATP dalam kondisi ini. Hasil bencana akan terjadi jika pasokan
glukosa, asam amino, dan asam lemak sehari tidak dapat memasuki sel secara normal
dan sebaliknya dibiarkan beredar di dalam darah. Glukosa dan asam amino akan berada
pada konsentrasi tinggi dalam sirkulasi sehingga efek hiperosmolar akan menyebabkan
defisit neurologis yang semakin parah dan bahkan koma. Konsentrasi glukosa dan asam
amino akan meningkat di atas ambang tubulus ginjal untuk zat-zat ini (konsentrasi
maksimal dalam darah di mana ginjal dapat sepenuhnya menyerap metabolit), dan
beberapa dari senyawa ini
akan terbuang karena tumpah ke dalam urin. Glikosilasi protein nonenzymatic akan
meningkat pada kadar glukosa darah yang lebih tinggi, mengubah fungsi jaringan tempat
protein ini berada. Triasilgliserol, terutama terdapat dalam kilomikron dan lipoprotein
densitas sangat rendah (VLDL), akan meningkat dalam darah, meningkatkan kemungkinan
penyakit vaskular aterosklerotik. Gangguan metabolisme potensial ini menekankan
perlunya menjaga keseimbangan normal antara penyimpanan bahan bakar dan
penggunaan bahan bakar.

Hiperglikemia dapat menyebabkan kumpulan gejala seperti poliuria dan

polidipsia berikutnya (peningkatan rasa haus). Ketidakmampuan untuk
memindahkan glukosa ke dalam sel memerlukan oksidasi lipid sebagai bahan bakar
alternatif. Akibatnya, penyimpanan adiposa digunakan, dan pasien dengan diabetes
melitus yang tidak terkontrol mengalami penurunan berat badan meskipun nafsu
makannya baik. Kadar glukosa serum yang sangat tinggi dapat menyebabkan
keadaan hiperglikemik hiperosmolar pada pasien diabetes melitus tipe 2. Pasien
seperti itu biasanya memiliki respons insulin yang cukup untuk memblokir pelepasan
asam lemak dan pembentukan keton-tubuh, tetapi mereka tidak dapat secara
signifikan merangsang masuknya glukosa ke jaringan perifer. Kadar glukosa yang
sangat tinggi dalam darah dibandingkan dengan yang ada di dalam sel
menyebabkan efek osmotik yang menyebabkan air meninggalkan sel dan masuk ke
dalam darah. Karena efek diuretik osmotik dari hiperglikemia, ginjal menghasilkan
lebih banyak urin, menyebabkan dehidrasi, yang pada gilirannya dapat
menyebabkan kadar glukosa darah lebih tinggi. Jika dehidrasi menjadi parah,
disfungsi otak lebih lanjut terjadi dan pasien bisa menjadi koma. Hiperglikemia kronis
juga menghasilkan efek patologis melalui glikosilasi nonenzimatik dari berbagai
protein. Hemoglobin A (HbA), salah satu protein yang menjadi

terglikosilasi, membentuk HbA 1c ( Lihat Bab 7 ). Deborah S.'s tingkat tinggi

HbA 1c ( 9,5% dari total HbA, dibandingkan dengan rentang referensi
4,7% hingga 6,4%) menunjukkan bahwa glukosa darahnya telah meningkat secara signifikan

meningkat selama 12 hingga 14 minggu terakhir, paruh hemoglobin dalam

aliran darah.
Semua protein membran dan serum terpapar glukosa tingkat tinggi
 dalam darah atau cairan interstitial adalah kandidat untuk glikosilasi
nonenzimatik. Proses ini mendistorsi struktur protein dan memperlambat
degradasi protein, yang menyebabkan penumpukan produk ini di berbagai
organ, sehingga berdampak buruk pada fungsi organ. Peristiwa ini
berkontribusi pada komplikasi mikrovaskuler dan makrovaskuler jangka
panjang dari diabetes mellitus, yang meliputi retinopati diabetik, nefropati,
dan neuropati (mikrovaskuler), selain arteri koroner, arteri serebral, dan
penyakit arteri perifer dan aterosklerosis (makrovaskuler).

II. Hormon Utama Homeostasis Metabolik

Hormon yang berkontribusi pada homeostasis metabolik merespons perubahan tingkat
bahan bakar yang bersirkulasi, yang sebagian ditentukan oleh waktu dan komposisi diet
kita. Insulin dan glukagon dianggap sebagai hormon utama homeostasis metabolik
karena mereka terus berfluktuasi sebagai respons terhadap pola makan kita sehari-hari.
Mereka memberikan contoh yang baik tentang konsep dasar regulasi hormonal. Ciri-ciri
tertentu dari pelepasan dan kerja hormon-hormon kontra regulasi insulin lainnya, seperti
epinefrin, norepinefrin, dan kortisol, akan dijelaskan dan dibandingkan dengan insulin
dan glukagon.
Insulin adalah hormon anabolik utama yang meningkatkan penyimpanan nutrisi:
penyimpanan glukosa sebagai glikogen di hati dan otot, konversi glukosa menjadi
triasilgliserol di hati dan penyimpanannya di jaringan adiposa, serta pengambilan asam
amino dan sintesis protein di otot rangka ( Gambar 19.6 ). Ini juga meningkatkan sintesis
albumin dan protein lain oleh hati. Insulin mendorong penggunaan glukosa sebagai bahan
bakar dengan memfasilitasi transpornya ke otot dan jaringan adiposa. Pada saat yang sama,
insulin bekerja untuk menghambat mobilisasi bahan bakar.
 Glukagon bertindak untuk menjaga ketersediaan bahan bakar tanpa adanya glukosa
makanan dengan merangsang pelepasan glukosa dari glikogen hati (lihat Bab 26 ); dengan
merangsang glukoneogenesis dari laktat, gliserol, dan asam amino (lihat Bab 28 ); dan,
sehubungan dengan penurunan insulin, dengan memobilisasi asam lemak dari adiposa
triasilgliserol untuk menyediakan sumber bahan bakar alternatif (lihat Bab 30
dan Gambar 19.7 ). Tempat kerjanya terutama di hati dan jaringan adiposa; tidak
berpengaruh pada metabolisme otot rangka karena sel otot kekurangan reseptor
glukagon. Pesan yang dibawa oleh glukagon adalah bahwa "glukosa hilang"; Artinya,
suplai glukosa saat ini tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan bahan bakar langsung
dari tubuh.
 Pelepasan insulin dari sel β pankreas ditentukan terutama oleh tingkat
glukosa dalam darah yang membasahi sel β di pulau Langerhans. Kadar insulin
tertinggi terjadi sekitar 30 hingga 45 menit setelah makan tinggi karbohidrat ( Gambar
19.8 ). Mereka kembali ke tingkat basal saat konsentrasi glukosa darah turun,
kira-kira 2 jam setelah makan. Pelepasan glukagon dari sel α pankreas,
sebaliknya, dikendalikan terutama melalui penurunan glukosa dan / atau
peningkatan konsentrasi insulin dalam darah yang membasahi sel α di pankreas.
Oleh karena itu, kadar glukagon terendah terjadi setelah makan tinggi
karbohidrat. Karena semua efek glukagon ditentang oleh insulin, rangsangan
simultan dari pelepasan insulin dan penekanan sekresi glukagon oleh makanan
berkarbohidrat tinggi memberikan kontrol yang terintegrasi dari metabolisme
karbohidrat, lemak, dan protein.
 Insulin dan glukagon bukan satu-satunya pengatur metabolisme bahan bakar.
Keseimbangan antar jaringan antara penggunaan dan penyimpanan glukosa, lemak, dan
protein juga dicapai oleh tingkat metabolit yang bersirkulasi dalam darah, oleh sinyal
saraf, dan oleh hormon homeostasis metabolik lainnya (epinefrin, norepinefrin, kortisol,
dan lain-lain) ( Tabel 19.1 ). Hormon-hormon ini melawan tindakan insulin dengan
memobilisasi bahan bakar. Seperti glukagon, mereka adalah hormon kontra regulasi
insulin ( Gambar 19.9 ). Dari semua hormon ini, hanya insulin dan glukagon yang disintesis
dan dilepaskan sebagai respons langsung terhadap perubahan tingkat bahan bakar
dalam darah. Pelepasan kortisol, epinefrin, dan norepinefrin dimediasi oleh sinyal saraf.
Peningkatan kadar hormon insulin counterregulatory dalam darah sebagian besar
mencerminkan peningkatan permintaan bahan bakar saat ini.
Connie C.'s penelitian menegaskan bahwa kadar glukosa serum
puasa di bawah normal, dengan insulin tinggi yang tidak tepat
 tingkat. Dia terus mengalami kelelahan, kebingungan, dan penglihatan kabur
yang dia gambarkan pada kunjungan kantor pertamanya. Gejala ini disebut
sebagai manifestasi neuroglikopenik dari hipoglikemia berat
(gejala neurologis akibat suplai glukosa yang tidak memadai ke
otak untuk pembentukan ATP).
Connie juga mencatat gejala yang merupakan bagian dari respons
adrenergik terhadap stres hipoglikemik. Stimulasi sistem saraf simpatis
(karena rendahnya kadar glukosa yang mencapai otak) menyebabkan
pelepasan epinefrin, hormon stres, dari medula adrenal. Kadar epinefrin yang
meningkat menyebabkan takikardia (detak jantung cepat), palpitasi,
kecemasan, gemetar, pucat, dan berkeringat.
Selain gejala yang dijelaskan oleh Connie C., individu mungkin mengalami
kebingungan, pusing, sakit kepala, perilaku menyimpang, penglihatan kabur,
kehilangan kesadaran, atau kejang. Jika parah dan berkepanjangan, kematian bisa
terjadi.

AKU AKU AKU. Sintesis dan Pelepasan Insulin dan Glukagon

A. Pankreas Endokrin

Insulin dan glukagon disintesis dalam berbagai jenis sel pankreas endokrin,
yang terdiri dari kelompok mikroskopis kelenjar kecil, pulau Langerhans,
tersebar di antara sel-sel pankreas eksokrin. Sel α mengeluarkan glukagon
dan sel β mengeluarkan insulin ke dalam vena portal hepatik melalui vena
pankreas.

B. Sintesis dan Sekresi Insulin

Insulin adalah hormon polipeptida. Bentuk aktif insulin terdiri dari dua rantai
polipeptida (rantai A dan rantai B) yang dihubungkan oleh dua ikatan disulfida
antar rantai. Rantai-A memiliki ikatan disulfida intrachain tambahan ( Ara.
19.10 ).
 Insulin, seperti banyak hormon polipeptida lainnya, disintesis sebagai
preprohormon yang diubah dalam retikulum endoplasma kasar (RER) menjadi
proinsulin. Urutan "pra", urutan sinyal hidrofobik pendek di ujung terminal-N, dibelah
saat memasuki lumen RER. Proinsulin melipat ke dalam konformasi yang tepat, dan
ikatan disulfida terbentuk di antara residu sistein. Ini kemudian diangkut dalam
mikrovesikel ke kompleks Golgi. Ia meninggalkan kompleks Golgi di vesikula
penyimpanan, di mana protease menghilangkan "peptida penghubung" yang tidak
aktif secara biologis (C-peptida) dan beberapa sisa kecil, menghasilkan pembentukan
insulin yang aktif secara biologis (lihat Gambar 19.10 ). Ion seng juga diangkut dalam
vesikula penyimpanan ini. Pembelahan C-peptida menurunkan kelarutan insulin yang
dihasilkan, yang kemudian bekerja sama dengan seng. Eksositosis vesikula
penyimpanan insulin dari sitosol sel β ke dalam darah dirangsang oleh peningkatan
kadar glukosa dalam darah yang membasahi sel β.

Pesan yang dibawa insulin ke jaringan adalah bahwa glukosa berlimpah dan dapat
digunakan sebagai bahan bakar langsung atau dapat diubah menjadi bentuk
penyimpanan seperti triasilgliserol dalam adiposit atau glikogen di hati dan otot.

Karena insulin merangsang pengambilan glukosa ke jaringan tempat ia berada

 dapat segera dioksidasi atau disimpan untuk oksidasi nanti, hormon pengatur ini
menurunkan kadar glukosa darah. Oleh karena itu, salah satu kemungkinan
penyebab Connie C.'s hipoglikemia adalah insulinoma, tumor yang menghasilkan
insulin berlebihan.
Setiap kali kelenjar endokrin terus melepaskan hormonnya
meskipun ada sinyal yang biasanya akan menekan sekresi, pelepasan
yang tidak tepat yang terus-menerus ini dikatakan “otonom”.
Neoplasma sekretori kelenjar endokrin umumnya menghasilkan
produk hormonalnya secara mandiri secara kronis.

Glukosa memasuki sel β melalui protein transporter glukosa spesifik yang dikenal sebagai
GLUT 2 ( Lihat Bab 21 ). Glukosa difosforilasi melalui aksi glukokinase untuk
membentuk glukosa 6-fosfat, yang dimetabolisme melalui glikolisis, siklus
asam trikarboksilat (TCA), dan fosforilasi oksidatif. Reaksi ini menghasilkan
peningkatan level ATP dalam sel β (lingkaran 1 in
Gambar 19.11 ). Ketika rasio ATP / adenosin difosfat (ADP) sel β meningkat, maka
aktivitas saluran K + terikat-membran, bergantung ATP (K + ATP) dihambat
(mis., saluran ditutup) (lingkaran 2 in Gambar 19.11 ). Penutupan saluran ini menyebabkan
depolarisasi membran (karena membran biasanya mengalami hiperpolarisasi; lihat lingkaran
3 di Gambar 19.11 ), yang mengaktifkan Ca dengan gerbang tegangan 2+

saluran yang memungkinkan Ca 2+ untuk memasuki sel β sedemikian rupa sehingga Ca intraseluler 2+ level
meningkat secara signifikan ( Gambar 19.11 , lingkaran 4). Peningkatan Ca intraseluler 2+

merangsang fusi vesikula eksositotik yang mengandung insulin dengan membran plasma,
menghasilkan sekresi insulin ( Gambar 19.11 , lingkaran 5). Dengan demikian, peningkatan
kadar glukosa dalam sel β memulai pelepasan insulin.
 Dianne A. menderita diabetes melitus tipe 1. Gangguan metabolisme
ini biasanya disebabkan oleh penghancuran sel β pankreas yang dimediasi
oleh antibodi (autoimun). Kerentanan terhadap diabetes mellitus tipe 1,
sebagian, disebabkan oleh cacat genetik di daerah antigen leukosit manusia
(HLA) sel β yang mengkode untuk major histocompatibility complex II (MHC
II). Protein ini menghadirkan antigen intraseluler ke permukaan sel untuk
"pengenalan diri" oleh sel-sel yang terlibat dalam respons imun. Karena
protein yang rusak ini, respon imun yang dimediasi sel menyebabkan
berbagai tingkat kerusakan sel β dan akhirnya ketergantungan pada
pemberian insulin eksogen untuk mengontrol kadar glukosa dalam darah.

Metabolit intraseluler lainnya, terutama nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

(NADPH), telah diusulkan untuk memainkan peran penting dalam pelepasan insulin sebagai
respons terhadap glukosa. Ini akan dibahas lebih lanjut di bab-bab selanjutnya.

Hipersekresi otonom insulin dari tumor sel β pankreas yang dicurigai

(insulinoma) dapat dibuktikan dalam beberapa cara. Tes paling sederhana
adalah mengambil darah secara bersamaan untuk pengukuran
 glukosa dan insulin pada saat pasien secara spontan mengalami gejala khas
adrenergik atau neuroglikopenik hipoglikemia. Selama tes seperti itu, Connie
C.'s kadar glukosa turun menjadi 45 mg / dL (normal = 80 sampai 100 mg / dL),
dan rasio insulin terhadap glukosa jauh lebih tinggi dari biasanya. Kadar
insulin yang meningkat secara nyata meningkatkan pengambilan glukosa oleh
jaringan perifer, yang mengakibatkan penurunan kadar glukosa darah secara
dramatis. Pada individu normal, saat kadar glukosa darah turun, kadar insulin
juga turun. Tingkat insulin ditentukan dengan radioimmunoassay; lihat " Komentar
Biokimia ”Di Bab 41 untuk penjelasan tentang metode ini.

C. Stimulasi dan Penghambatan Pelepasan Insulin

Pelepasan insulin terjadi dalam beberapa menit setelah pankreas terkena konsentrasi
glukosa yang tinggi. Ambang batas pelepasan insulin kira-kira 80 mg glukosa / dL. Di
atas 80 mg / dL, laju pelepasan insulin bukanlah respons semua atau tidak sama sekali
tetapi sebanding dengan konsentrasi glukosa hingga sekitar 300 mg / dL. Saat insulin
disekresikan, sintesis molekul insulin baru dirangsang, sehingga sekresi
dipertahankan sampai kadar glukosa darah turun. Insulin dengan cepat dikeluarkan
dari sirkulasi dan didegradasi oleh hati (dan, pada tingkat yang lebih rendah, oleh
ginjal dan otot rangka), sehingga kadar insulin darah menurun dengan cepat begitu
laju sekresi melambat.
Beberapa faktor selain konsentrasi glukosa darah dapat memodulasi pelepasan
insulin ( Tabel 19.2 ). Pulau pankreas dipersarafi oleh sistem saraf otonom, termasuk
cabang saraf vagus. Sinyal saraf ini membantu mengoordinasikan pelepasan insulin
dengan sinyal sekretori yang diprakarsai oleh konsumsi bahan bakar. Namun, sinyal dari
sistem saraf pusat tidak diperlukan untuk sekresi insulin. Asam amino tertentu juga dapat
merangsang sekresi insulin, meskipun jumlah insulin yang dilepaskan selama makanan
berprotein tinggi sangat jauh lebih rendah daripada yang dikeluarkan oleh makanan
tinggi karbohidrat. Polipeptida penghambat lambung (GIP) dan glukagon seperti peptida
1 (GLP-1), hormon usus yang dilepaskan setelah konsumsi makanan, juga membantu
terjadinya pelepasan insulin. Epinefrin, yang disekresikan sebagai respons terhadap
puasa, stres, trauma, dan olahraga berat, menurunkan pelepasan insulin. Pelepasan
epinefrin memberi sinyal penggunaan energi,
yang menunjukkan bahwa lebih sedikit insulin yang perlu disekresikan, karena insulin merangsang

penyimpanan energi.

Bentuk diabetes langka yang dikenal sebagai diabetes kematangan-onset

orang muda ( MODY) dihasilkan dari mutasi baik glukokinase pankreas atau
faktor transkripsi inti spesifik. MODY tipe 2 disebabkan oleh mutasi
glukokinase yang menghasilkan enzim dengan pengurangan
aktivitas karena salah satu dari peningkatan K m untuk glukosa atau dikurangi V. maks

untuk reaksinya. Karena pelepasan insulin bergantung pada glukosa normal

metabolisme dalam sel β yang menghasilkan rasio ATP / ADP kritis dalam sel β,
individu dengan mutasi glukokinase ini tidak dapat secara signifikan memetabolisme
glukosa kecuali kadar glukosa lebih tinggi dari biasanya. Jadi, meskipun pasien ini
dapat melepaskan insulin, mereka melakukannya pada kadar glukosa yang lebih
tinggi dari normal dan, oleh karena itu, hampir selalu dalam keadaan hiperglikemik.
Menariknya, bagaimanapun, pasien ini agak resisten terhadap komplikasi jangka
panjang dari hiperglikemia kronis. Mekanisme untuk perlawanan yang tampak ini
tidak dipahami dengan baik.
Diabetes neonatal adalah kelainan bawaan yang sangat langka di mana bayi baru
lahir mengalami diabetes dalam 3 bulan pertama kehidupan. Diabetes mungkin
permanen, membutuhkan perawatan insulin seumur hidup, atau sementara. Mutasi
paling umum yang menyebabkan diabetes neonatal permanen ada di
KCNJ11 gen, yang mengkode subunit dari K + ATP saluran di berbagai
jaringan termasuk pankreas. Ini adalah mutasi pengaktifan, yang
mempertahankan ATP
K + saluran terbuka, dan kurang rentan terhadap penghambatan ATP. Jika
 K+ ATP saluran tidak bisa ditutup, aktivasi Ca 2+ saluran akan
tidak terjadi dan sekresi insulin akan terganggu.

D. Sintesis dan Sekresi Glukagon

Glukagon, hormon polipeptida, disintesis dalam sel-α pankreas dengan membelah
preproglukagon yang jauh lebih besar, peptida asam 160-amino. Seperti insulin,
preproglukagon diproduksi pada RER dan diubah menjadi proglukagon saat
memasuki lumen retikulum endoplasma. Pembelahan proteolitik di berbagai tempat
menghasilkan asam amino 29-glukagon matang (berat molekul =
3.500 Da) dan fragmen yang mengandung glukagon yang lebih besar (dinamai GLP-1 dan
GLP-2). Glukagon dimetabolisme dengan cepat, terutama di hati dan ginjal. Waktu paruh
plasma hanya sekitar 3 sampai 5 menit.
Sekresi glukagon diatur terutama oleh kadar glukosa dan insulin yang
bersirkulasi. Peningkatan kadar masing-masing menghambat pelepasan glukagon.
Glukosa mungkin memiliki efek penekan langsung pada sekresi glukagon dari
sel-α serta efek tidak langsung, yang terakhir dimediasi oleh kemampuannya
untuk merangsang pelepasan insulin. Arah aliran darah di pulau pankreas
membawa insulin dari sel β di tengah pulau ke sel α perifer, di mana ia menekan
sekresi glukagon.

Deborah S. mengambil senyawa sulfonylurea yang dikenal sebagai glipizide

untuk mengobati diabetesnya. Sulfonilurea bekerja pada K + ATP saluran
di permukaan sel β pankreas. K + ATP saluran berisi
subunit pembentuk pori (dikodekan oleh KCNJ11 gen) dan subunit
pengatur (subunit yang diikat oleh senyawa sulfonylurea, dikodekan oleh ABCC8
gen). Pengikatan obat ke reseptor sulfonylurea menutup saluran K +
(seperti halnya peningkatan kadar ATP), yang pada gilirannya
meningkatkan Ca 2+ gerakan ke bagian dalam sel β. Masuknya kalsium ini
memodulasi interaksi vesikula penyimpanan insulin dengan membran
plasma sel β, menghasilkan pelepasan insulin ke dalam sirkulasi.

Pasien telah dijelaskan yang memiliki mutasi pengaktifan di

 ABCC8 gen (yang akan membuat sulit untuk menutup K + ATP saluran),
dan, di antara gejala lainnya, pasien menunjukkan diabetes neonatal.
Mengaktifkan mutasi di KCNJ11 gen juga memiliki efek yang sama.

Sebaliknya, hormon tertentu merangsang sekresi glukagon. Diantaranya

adalah katekolamin (termasuk epinefrin) dan kortisol ( Tabel 19.3 ).

Banyak asam amino juga merangsang pelepasan glukagon ( Gambar 19.12 ). Jadi,
kadar glukagon yang tinggi yang diharapkan dalam keadaan puasa tidak berkurang setelah
makan berprotein tinggi. Faktanya, kadar glukagon dapat meningkat, merangsang
glukoneogenesis tanpa adanya glukosa makanan. Jumlah relatif insulin dan glukagon dalam
darah setelah makanan campuran bergantung pada komposisi makanan karena glukosa
merangsang pelepasan insulin, dan asam amino merangsang pelepasan glukagon. Namun,
asam amino juga menginduksi sekresi insulin tetapi tidak sampai pada tingkat yang sama
seperti glukosa. Meskipun ini mungkin tampak paradoks, sebenarnya ini masuk akal.
Pelepasan insulin merangsang pengambilan asam amino oleh jaringan dan meningkatkan
sintesis protein. Namun, karena kadar glukagon juga meningkat sebagai respons terhadap
makanan protein, dan faktor kritisnya adalah rasio insulin-ke-glukagon, glukagon yang cukup
dilepaskan sehingga glukoneogenesis ditingkatkan (dengan mengorbankan sintesis protein),
dan asam amino yang diambil oleh jaringan berfungsi sebagai substrat untuk
glukoneogenesis. Sintesis glikogen dan trigliserida juga berkurang ketika kadar glukagon
dalam darah meningkat.
 Pengukuran proinsulin dan peptida penghubung antara rantai α-
dan β insulin (C-peptida) di Connie C.'s darah selama puasa di rumah
sakit memberikan konfirmasi bahwa dia menderita insulinoma. Insulin
dan C-peptida disekresikan dalam proporsi yang kira-kira sama dari sel β,
tetapi C-peptida tidak dibersihkan dari darah secepat insulin. Oleh karena
itu, ini memberikan perkiraan tingkat sekresi insulin yang cukup akurat.
Pengukuran C-peptida plasma juga berpotensi berguna dalam membantu
untuk mengetahui jenis diabetes mellitus atau derajat sekresi insulin
pada pasien yang menerima insulin eksogen karena insulin eksogen
kekurangan C-peptida.

Pada subjek puasa, tingkat rata-rata glukagon imunoreaktif dalam darah adalah
75 pg / mL dan tidak bervariasi sebanyak insulin selama siklus puasa-makan harian.
Namun, hanya 30% sampai 40% dari glukagon imunoreaktif yang diukur adalah
glukagon pankreas matang. Sisanya terdiri dari fragmen imunoreaktif yang lebih
besar yang juga diproduksi di pankreas atau di
sel-L usus.

Penderita diabetes mellitus tipe 1, seperti Dianne A., memiliki tingkat insulin
yang hampir tidak terdeteksi dalam darah mereka. Penderita diabetes mellitus tipe 2,
seperti Deborah S., sebaliknya, memiliki tingkat insulin yang normal atau bahkan
meningkat dalam darah mereka; Namun, tingkat insulin dalam darah mereka terlalu
rendah dibandingkan dengan peningkatan konsentrasi glukosa darah mereka. Pada
diabetes mellitus tipe 2, otot rangka, hati, dan jaringan lain menunjukkan resistensi
terhadap kerja insulin. Akibatnya, insulin memiliki efek yang lebih kecil dari biasanya
pada glukosa dan metabolisme lemak pada pasien tersebut. Kadar insulin dalam
darah harus lebih tinggi dari biasanya untuk menjaga kadar glukosa darah normal.
Pada tahap awal diabetes mellitus tipe 2, penyesuaian kompensasi dalam pelepasan
insulin ini dapat menjaga kadar glukosa darah mendekati kisaran normal. Seiring
waktu, karena kapasitas sel-β untuk mengeluarkan insulin tingkat tinggi menurun,
kadar glukosa darah meningkat dan insulin eksogen menjadi diperlukan.

IV. Mekanisme Aksi Hormon

Agar hormon dapat mempengaruhi aliran substrat melalui jalur metabolisme, ia harus
mampu mengubah laju di mana jalur tersebut berlanjut dengan meningkatkan atau
menurunkan laju langkah yang paling lambat. Baik secara langsung maupun tidak
langsung, hormon mempengaruhi aktivitas enzim tertentu atau protein transpor yang
mengatur fluks melalui suatu jalur. Jadi, pada akhirnya, hormon harus menyebabkan
jumlah substrat untuk enzim meningkat (jika pasokan substrat adalah faktor pembatas
laju), mengubah konformasi di situs aktif dengan memfosforilasi enzim, mengubah
konsentrasi efektor alosterik enzim, atau mengubah jumlah protein dengan menginduksi
atau menekan sintesisnya atau dengan mengubah laju atau lokasinya pergantian. Insulin,
glukagon, dan hormon lain menggunakan semua mekanisme pengaturan ini untuk
menentukan laju fluks dalam jalur metabolisme. Efek yang dimediasi oleh fosforilasi atau
perubahan sifat kinetik suatu enzim terjadi dengan cepat, dalam beberapa menit.
Sebaliknya, mungkin diperlukan waktu berjam-jam untuk induksi atau represi sintesis
enzim untuk mengubah jumlahnya
enzim di dalam sel.
Rincian aksi hormon dijelaskan dalam Bab 11 dan hanya
dirangkum di sini.

Kepentingan fisiologis dari tindakan biasa insulin dalam memediasi efek

supresif glukosa pada sekresi glukagon terlihat jelas pada pasien dengan
diabetes mellitus tipe 1 dan 2. Meskipun terdapat hiperglikemia, kadar
glukagon pada pasien tersebut awalnya tetap meningkat (mendekati tingkat
puasa) baik karena tidak adanya efek penekan insulin atau karena resistensi
sel-α terhadap efek penekan insulin bahkan dalam menghadapi kadar insulin
yang memadai. pada pasien tipe 2. Jadi, pasien ini memiliki kadar glukagon
yang terlalu tinggi, yang mengarah pada dugaan bahwa diabetes mellitus
sebenarnya adalah kelainan "bi-hormonal".

A. Transduksi Sinyal oleh Hormon yang Mengikat Reseptor Membran

Plasma

Hormon memulai aksinya pada sel target dengan mengikat reseptor tertentu
atau mengikat protein. Dalam kasus hormon polipeptida (seperti insulin dan
glukagon) dan katekolamin (epinefrin dan norepinefrin), aksi hormon dimediasi
melalui pengikatan ke reseptor spesifik pada membran plasma (lihat Bab 11,
Bagian III ). Pesan pertama hormon ditransmisikan ke enzim intraseluler oleh
reseptor yang diaktifkan dan pembawa pesan kedua intraseluler; hormon tidak
perlu masuk ke dalam sel untuk mengerahkan efeknya. (Sebaliknya, hormon
steroid seperti kortisol dan hormon tiroid
triiodothyronine [T 3] memasuki sitosol dan akhirnya pindah ke inti sel untuk
mengerahkan efeknya.)
Mekanisme pesan yang dibawa oleh hormon pada akhirnya
mempengaruhi laju enzim pengatur dalam sel target disebut transduksi
sinyal. Tiga tipe dasar transduksi sinyal untuk hormon yang mengikat reseptor
pada membran plasma adalah (1) kopling reseptor ke adenylate cyclase, yang
menghasilkan cAMP; (2) aktivitas reseptor kinase; dan (3) reseptor
kopling untuk hidrolisis fosfatidylinositol bifosfat (PIP 2). Itu
hormon homeostasis metabolik masing-masing menggunakan salah satu mekanisme ini
untuk menjalankan efek fisiologisnya. Selain itu, beberapa hormon dan neurotransmitter
bekerja melalui kopling reseptor ke saluran ion berpagar (dijelaskan dalam Bab 11 ).

Selama “stres” hipoglikemia, sistem saraf otonom menstimulasi pankreas

untuk mengeluarkan glukagon, yang cenderung mengembalikan kadar glukosa
serum ke normal. Peningkatan aktivitas sistem saraf adrenergik (melalui
epinefrin) juga mengingatkan pasien, seperti Connie C., dengan adanya
hipoglikemia yang semakin parah. Mudah-mudahan, hal ini akan mendorong
pasien untuk menelan gula sederhana atau karbohidrat lain, yang pada akhirnya
juga akan meningkatkan kadar glukosa dalam darah. Connie C. naik 8 lb
sebelum reseksi adenoma yang mensekresi insulin pankreasnya melalui
mekanisme ini.

1. Transduksi Sinyal oleh Insulin

Insulin memulai aksinya dengan mengikat reseptor pada membran plasma dari
banyak sel target insulin (lihat Gambar 11.13 ). Reseptor insulin memiliki dua jenis
subunit: subunit α yang mengikat insulin, dan subunit β, yang menjangkau
membran dan menonjol ke dalam sitosol. Bagian sitosol dari subunit β memiliki
aktivitas tirosin kinase. Saat mengikat insulin, tirosin kinase memfosforilasi residu
tirosin pada subunit β (autofosforilasi) serta pada beberapa enzim lain di dalam
sitosol. Substrat utama untuk fosforilasi oleh reseptor, substrat reseptor insulin 1
(IRS-1), kemudian mengenali dan mengikat berbagai protein transduksi sinyal di
daerah yang disebut sebagai Domain SH2. IRS-1 terlibat dalam banyak respons
fisiologis terhadap insulin melalui mekanisme kompleks yang menjadi subjek
penyelidikan intensif. Namun, respons seluler spesifik jaringan dasar terhadap
insulin dapat dikelompokkan menjadi lima kategori utama: (1) insulin membalikkan
fosforilasi yang distimulasi glukagon, (2) insulin bekerja melalui kaskade fosforilasi
yang merangsang fosforilasi beberapa enzim, (3) insulin menginduksi dan
menekan sintesis enzim tertentu, (4) insulin bertindak sebagai faktor pertumbuhan
dan memiliki efek stimulasi umum pada sintesis protein, dan (5) insulin
merangsang transpor glukosa dan asam amino ke dalam sel (lihat Gambar IV.10 dalam
pengantar Bagian IV teks ini).
Beberapa mekanisme telah diusulkan untuk aksi insulin dalam membalikkan
fosforilasi enzim metabolisme karbohidrat yang dirangsang glukagon. Dari sudut
pandang siswa, kemampuan insulin untuk membalikkan fosforilasi yang distimulasi
glukagon terjadi seolah-olah ia menurunkan cAMP dan merangsang fosfatase yang dapat
menghilangkan fosfat yang ditambahkan oleh PKA. Pada kenyataannya, mekanismenya
lebih kompleks dan masih belum sepenuhnya dipahami.

2. Transduksi Sinyal oleh Glukagon

Jalur transduksi sinyal oleh glukagon adalah salah satu jalur yang umum untuk beberapa
hormon; reseptor glukagon digabungkan dengan produksi adenylate cyclase dan cAMP
(lihat Gambar 11.10 ). Glukagon, melalui G-protein, mengaktifkan membran-terikat
adenylate cyclase, meningkatkan sintesis intraseluler second messenger 3 ′, 5′-cyclic AMP
(cAMP) (lihat Gambar 11.18 ). cAMP mengaktifkan PKA (cAMP-dependent protein kinase),
yang mengubah aktivitas enzim dengan memfosforilasi mereka pada residu serin
tertentu. Fosforilasi mengaktifkan beberapa enzim dan menghambat enzim lainnya.

G-protein, yang memasangkan reseptor glukagon dengan adenylate cyclase, adalah

protein dalam membran plasma yang mengikat guanosine triphosphate (GTP) dan memiliki
subunit yang dapat dipisahkan yang berinteraksi dengan reseptor dan adenilat.
cyclase. Dengan tidak adanya glukagon, stimulasi G s- protein kompleks mengikat
guanosin difosfat (PDB) tetapi tidak dapat mengikat ke reseptor kosong atau
adenylate cyclase (lihat Gambar 11.17 ). Setelah glukagon berikatan dengan reseptor, maka
reseptor juga mengikat G s- kompleks, yang kemudian merilis PDB dan mengikat GTP.
Subunit α kemudian berdisosiasi dari subunit β- dan γ dan berikatan dengan adenilat.
cyclase, dengan demikian mengaktifkannya. Karena GTP pada subunit α dihidrolisis menjadi PDB,
subunit tersebut berdisosiasi dan bergabung kembali dengan subunit β- dan γ. Hanya penempatan
reseptor glukagon yang berkelanjutan yang dapat menjaga adenylate cyclase tetap aktif.
Meskipun glukagon bekerja dengan mengaktifkan adenylate cyclase, beberapa hormon
menghambat adenylate cyclase. Dalam hal ini, kompleks protein-G penghambatan disebut
Sebuah G saya- kompleks. cAMP adalah pembawa pesan kedua intraseluler untuk beberapa hormon

yang mengatur metabolisme bahan bakar. Kekhususan respon fisiologis masing-masing

hormon dihasilkan dari adanya reseptor spesifik untuk hormon tersebut di
jaringan target. Misalnya, glukagon mengaktifkan produksi glukosa dari
glikogen di hati tetapi tidak di otot rangka karena reseptor glukagon ada di
hati tetapi tidak ada di otot rangka. Namun, otot rangka memiliki adenylate
cyclase, cAMP, dan PKA, yang dapat diaktivasi oleh epinefrin.
mengikat ke β 2- reseptor di membran sel otot. Sel hati juga memiliki
reseptor epinefrin.
cAMP sangat cepat terdegradasi menjadi AMP oleh fosfodiesterase yang terikat
membran. Dengan demikian, konsentrasi cAMP di dalam sel sangat rendah, sehingga
perubahan konsentrasinya dapat terjadi dengan cepat sebagai respons terhadap perubahan
laju sintesis. Jumlah cAMP yang ada setiap saat merupakan refleksi langsung dari pengikatan
hormon dan aktivitas adenylate cyclase. Itu tidak dipengaruhi oleh level ATP, ADP, atau AMP
dalam sel.
cAMP mentransmisikan sinyal hormon ke sel dengan mengaktifkan PKA
(cAMP-dependent protein kinase). Karena cAMP mengikat subunit pengatur
PKA, subunit ini terpisah dari subunit katalitik, yang dengan demikian
diaktifkan (lihat Bab 9, Gambar 9.12 ). PKA aktif memfosforilasi residu serin
dari enzim pengatur kunci di jalur metabolisme karbohidrat dan lemak.
Beberapa enzim diaktifkan dan yang lainnya dihambat oleh perubahan
keadaan fosforilasi ini. Pesan hormon diakhiri oleh aksi protein fosfatase
semispecific yang menghilangkan gugus fosfat dari enzim. Aktivitas protein
fosfatase juga dikontrol melalui regulasi hormonal.

Perubahan keadaan fosforilasi protein yang mengikat elemen respons cAMP

(CREs) di wilayah promotor gen berkontribusi pada regulasi transkripsi gen oleh
beberapa hormon yang digabungkan dengan cAMP (lihat Bab 16 ). Misalnya,
protein pengikat elemen respons cAMP (CREB) secara langsung difosforilasi oleh
PKA, sebuah langkah penting untuk inisiasi transkripsi. Fosforilasi di situs lain di
CREB, oleh berbagai kinase, juga dapat berperan dalam mengatur transkripsi.

Fosfodiesterase dihambat oleh methylxanthines, kelas senyawa

yang termasuk kafein. Akankah efek metilxantin pada metabolisme
bahan bakar serupa dengan puasa atau makanan berkarbohidrat
tinggi?
 Penghambatan fosfodiesterase oleh metilxantin akan meningkatkan cAMP
dan memiliki efek yang sama pada metabolisme bahan bakar seperti halnya
peningkatan glukagon dan epinefrin, seperti pada keadaan berpuasa.
Mobilisasi bahan bakar yang meningkat akan terjadi melalui glikogenolisis
(pelepasan glukosa dari glikogen) dan melalui lipolisis (pelepasan asam lemak
dari triasilgliserol).

Mekanisme transduksi sinyal oleh glukagon menggambarkan beberapa prinsip

penting mekanisme pensinyalan hormonal. Prinsip pertama adalah bahwa
spesifisitas aksi dalam jaringan diberikan oleh reseptor pada sel target untuk
glukagon. Secara umum, aksi utama glukagon terjadi di hati, jaringan adiposa, dan
sel tertentu di ginjal yang mengandung reseptor glukagon. Prinsip kedua adalah
bahwa transduksi sinyal melibatkan penguatan pesan pertama. Glukagon dan
hormon lain hadir dalam darah dalam konsentrasi yang sangat rendah. Namun,
konsentrasi hormon yang sangat kecil ini cukup untuk memulai respons seluler
karena pengikatan satu molekul glukagon ke satu reseptor pada akhirnya
mengaktifkan banyak molekul PKA, yang masing-masing memfosforilasi ratusan
enzim hilir. Prinsip ketiga melibatkan integrasi respons metabolik. Misalnya,
fosforilasi enzim yang distimulasi glukagon secara bersamaan mengaktifkan
degradasi glikogen, menghambat sintesis glikogen, dan menghambat glikolisis di
hati (lihat Gambar IV.10 dalam pengantar Bagian IV teks ini). Prinsip keempat
melibatkan augmentasi dan antagonisme sinyal. Contoh augmentasi melibatkan
tindakan glukagon dan epinefrin (yang dilepaskan selama latihan). Meskipun
hormon ini mengikat reseptor yang berbeda, masing-masing dapat meningkatkan
cAMP dan merangsang degradasi glikogen. Prinsip kelima adalah tentang sinyal
cepat
penghentian. Dalam kasus glukagon, baik penghentian G s- aktivasi protein dan
degradasi cAMP yang cepat berkontribusi pada penghentian sinyal.

Ann R., untuk tetap kurus, sering berpuasa untuk waktu yang lama,
tetapi dia joging setiap pagi (lihat Bab 2 ). Pelepasan epinefrin dan
norepinefrin dan peningkatan glukagon dan penurunan insulin
selama latihannya memberikan sinyal terkoordinasi dan
 pelepasan bahan bakar di atas tingkat puasa. Mobilisasi bahan bakar akan terjadi,
tentu saja, selama bahan bakar disimpan sebagai triasilgliserol.

B. Transduksi Sinyal oleh Kortisol dan Hormon Lain yang Berinteraksi dengan
Reseptor Intraseluler

Transduksi sinyal oleh kortisol glukokortikoid dan steroid lain yang memiliki aktivitas
glukokortikoid, dan oleh hormon tiroid, melibatkan hormon yang mengikat reseptor
intraseluler (sitosol) atau protein pengikat; setelah itu, kompleks protein pengikat hormon
ini, jika belum ada di dalam nukleus, bergerak ke dalam nukleus, di mana ia berinteraksi
dengan kromatin. Interaksi ini mengubah laju transkripsi gen dalam sel target (lihat Bab
16 ). Respons seluler terhadap hormon ini berlanjut selama sel target terpapar pada
hormon tertentu. Dengan demikian, gangguan yang menyebabkan kelebihan kronis
dalam sekresi menghasilkan pengaruh yang sama terus-menerus pada metabolisme
bahan bakar. Misalnya, stres kronis seperti yang terlihat pada sepsis berkepanjangan
dapat menyebabkan berbagai tingkat intoleransi glukosa (hiperglikemia) jika kadar
epinefrin dan kortisol yang tinggi tetap ada.
Efek kortisol pada transkripsi gen biasanya sinergis dengan hormon
tertentu lainnya. Misalnya, laju transkripsi gen untuk beberapa enzim di
jalur sintesis glukosa dari asam amino (glukoneogenesis) diinduksi oleh
glukagon dan juga oleh kortisol.

C. Transduksi Sinyal oleh Epinefrin dan Norepinefrin

Epinefrin dan norepinefrin adalah katekolamin ( Gambar 19.13 ). Mereka dapat bertindak
sebagai neurotransmiter atau sebagai hormon. Sebuah neurotransmitter memungkinkan
sinyal saraf untuk dikirim melintasi persimpangan atau sinaps antara terminal saraf akson
saraf proksimal dan badan sel neuron distal. Hormon, sebaliknya, dilepaskan ke dalam darah
dan berjalan dalam sirkulasi untuk berinteraksi dengan reseptor spesifik pada membran
plasma atau sitosol sel dari organ target. Efek umum dari katekolamin ini adalah
mempersiapkan kita untuk bertarung atau lari. Dalam keadaan yang sangat menegangkan ini,
hormon "stres" ini meningkatkan mobilisasi bahan bakar, curah jantung, aliran darah, dan
sebagainya, yang memungkinkan kita untuk mengatasi stres ini. Katekolamin mengikat
reseptor adrenergik (istilah adrenergik mengacu pada sel saraf atau serabut yang merupakan
bagian yang tidak disengaja atau
sistem saraf otonom, sistem yang menggunakan norepinefrin sebagai
neurotransmitter).

Ada sembilan jenis reseptor adrenergik: α 1A, α 1B, α 1D, α 2A,

α 2B, α 2C, β 1, β 2, dan β 3. Hanya tiga β- dan α 1- reseptor dibahas di sini. Tiga
reseptor-β bekerja melalui sistem adenylate cyclase-cAMP,
mengaktifkan G s- protein, yang mengaktifkan adenylate cyclase, dan akhirnya PKA. Β 1-
reseptor adalah reseptor adrenergik utama di hati manusia dan sedang
terutama dirangsang oleh norepinefrin. Pada aktivasi, β 1- reseptor meningkatkan laju
kontraksi otot, sebagian karena fosforilasi yang dimediasi PKA
fosfolamban (lihat Bab 45 ). Β 2- reseptor hadir di hati, otot rangka, dan
jaringan lain dan terlibat dalam mobilisasi bahan bakar (seperti
pelepasan glukosa melalui glikogenolisis). Ini juga memediasi kontraksi otot polos
pembuluh darah, bronkial, dan uterus. Epinefrin adalah agonis yang jauh lebih kuat
untuk reseptor ini daripada norepinefrin, yang tindakan utamanya adalah
transmisi saraf. Β 3- reseptor ditemukan terutama di jaringan adiposa dan pada tingkat
yang lebih rendah di otot rangka. Aktivasi reseptor ini merangsang lemak
oksidasi asam dan termogenesis, dan agonis untuk reseptor ini mungkin terbukti
agen penurun berat badan yang bermanfaat. Α 1- reseptor, yang merupakan reseptor
postsynaptic, memediasi kontraksi vaskular dan otot polos. Mereka berhasil
PIP 2 sistem (lihat Bab 11, Bagian III.B.2 ) melalui aktivasi G q- protein,
dan fosfolipase Cβ. Reseptor ini juga memediasi glikogenolisis di hati.

Deborah S., seorang pasien diabetes mellitus tipe 2, sedang mengalami

resistensi insulin. Kadar insulin yang bersirkulasi normal hingga tinggi, meskipun
terlalu rendah untuk peningkatan kadar glukosa darahnya. Namun, sel-sel target
insulinnya, seperti otot dan lemak, tidak merespons seperti orang-orang dari
subjek non-diabetes terhadap tingkat insulin ini. Untuk sebagian besar pasien
tipe 2, tempat resistensi insulin terjadi setelah pengikatan insulin ke reseptornya;
artinya, jumlah reseptor dan afinitasnya terhadap insulin mendekati normal.
Namun, pengikatan insulin pada reseptor ini tidak menimbulkan sebagian besar
efek insulin intraseluler normal yang dibahas sebelumnya. Akibatnya, ada sedikit
stimulasi metabolisme dan penyimpanan glukosa setelah makan tinggi
karbohidrat dan sedikit penghambatan glukoneogenesis hati.

KOMENTAR KLINIS
Deborah S. memiliki diabetes melitus tipe 2, sedangkan Dianne A. menderita diabetes
melitus tipe 1. Meskipun patogenesis berbeda untuk bentuk utama diabetes mellitus ini,
keduanya menyebabkan berbagai derajat hiperglikemia. Pada diabetes mellitus tipe 1,
antibodi yang diarahkan pada berbagai protein di dalam sel β secara bertahap
menghancurkan sel β pankreas. Karena kapasitas sekresi insulin oleh sel β secara bertahap
berkurang di bawah tingkat kritis, gejala hiperglikemia kronis berkembang dengan cepat.
Pada diabetes mellitus tipe 2, gejala ini berkembang secara lebih halus dan bertahap selama
berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Delapan puluh lima persen atau lebih dari pasien tipe 2
mengalami obesitas dan, sejenisnya Ivan A., memiliki rasio pinggang-pinggul yang tinggi
sehubungan dengan disposisi jaringan adiposa. Distribusi abnormal lemak di adiposit visceral
(peri-intestinal) ini dikaitkan dengan berkurangnya sensitivitas sel lemak, sel otot, dan sel hati
terhadap tindakan insulin yang diuraikan sebelumnya. Resistensi insulin ini dapat dikurangi
melalui penurunan berat badan, khususnya di depot visceral. Perkembangan diabetes
mellitus tipe 2, ditambah dengan obesitas dan tekanan darah tinggi, dapat menyebabkan
sindroma metabolik, suatu entitas klinis umum yang didiskusikan secara lebih rinci di
Bagian IV teks.
Connie C. menjalani studi ultrasonografi (ultrasound) pada perut bagian atas,
yang menunjukkan massa 2,6 cm di bagian tengah pankreasnya. Dengan temuan ini,
dokternya memutuskan bahwa studi non-invasif lebih lanjut tidak diperlukan sebelum
operasi dan pengangkatan massa. Pada saat pembedahan, massa kuning-putih 2,8
cm yang sebagian besar terdiri dari sel β yang kaya insulin direseksi dari
pankreasnya. Tidak ada perubahan sitologi keganasan yang terlihat pada
pemeriksaan mikroskopis dari spesimen bedah, dan tidak ada bukti perilaku ganas
oleh tumor (seperti metastasis lokal) yang ditemukan. Connie mengalami pemulihan
pasca operasi yang lancar dan tidak lagi mengalami tanda dan gejala hipoglikemia
yang diinduksi insulin.

KOMENTAR BIOKIMIA
Tindakan Insulin. Salah satu respons seluler yang penting terhadap
insulin adalah pembalikan fosforilasi enzim yang distimulasi glukagon.
Mekanisme yang diusulkan untuk tindakan ini meliputi penghambatan
adenylate cyclase, pengurangan kadar cAMP, stimulasi fosfodiesterase,
produksi protein spesifik (faktor insulin), pelepasan pembawa pesan kedua
dari fosfatidylinositol terglikosilasi terikat, dan fosforilasi enzim di situs
yang melawan fosforilasi PKA. Tidak semua tindakan fisiologis insulin
terjadi di setiap organ tubuh yang peka insulin.
Insulin juga mampu melawan aksi glukagon pada tingkat induksi
spesifik atau represi enzim pengatur utama metabolisme karbohidrat.
Misalnya, laju sintesis messenger RNA (mRNA) untuk fosfoenolpiruvat
karboksiginase, enzim kunci jalur glukoneogenik, meningkat beberapa kali
lipat oleh glukagon (melalui cAMP) dan diturunkan oleh insulin. Dengan
demikian, semua efek glukagon, bahkan induksi enzim tertentu, dapat
dibalik oleh insulin. Antagonisme ini dijalankan melalui elemen respons
hormon sensitif-insulin (IRE) di wilayah promotor gen. Insulin
menyebabkan represi sintesis enzim yang diinduksi oleh glukagon.

Stimulasi umum sintesis protein oleh insulin (efek mitogenik atau

peningkatan pertumbuhannya) tampaknya terjadi melalui peningkatan
Terjemahan mRNA untuk spektrum protein struktural yang luas. Tindakan ini
dihasilkan dari kaskade fosforilasi yang diprakarsai oleh autofosforilasi reseptor
insulin dan berakhir pada fosforilasi subunit protein yang mengikat dan
menghambat faktor inisiasi sintesis protein eukariotik (EIFs). Ketika difosforilasi,
protein penghambat dilepaskan dari eIF, memungkinkan penerjemahan mRNA
dirangsang. Dalam hal ini, kerja insulin mirip dengan hormon lain yang
bertindak sebagai faktor pertumbuhan dan juga memiliki reseptor dengan
aktivitas tirosin kinase.
Selain transduksi sinyal, aktivasi reseptor insulin memediasi internalisasi molekul
insulin yang terikat reseptor, meningkatkan degradasi selanjutnya. Meskipun
reseptor yang tidak ditempati dapat diinternalisasi dan akhirnya didaur ulang ke
membran plasma, reseptor tersebut dapat terdegradasi secara permanen setelah
penggunaan insulin dalam waktu lama. Hasil dari proses ini disebut sebagai downregulation
reseptor, adalah pelemahan sinyal insulin. Pentingnya fisiologis internalisasi reseptor
pada sensitivitas insulin masih kurang dipahami tetapi pada akhirnya dapat
menyebabkan hiperglikemia kronis.

KONSEP UTAMA

Homeostasis glukosa diarahkan pada pemeliharaan kadar glukosa darah

yang konstan.
Insulin dan glukagon adalah dua hormon utama yang mengatur keseimbangan antara mobilisasi
dan penyimpanan bahan bakar. Mereka mempertahankan kadar glukosa darah mendekati 80
hingga 100 mg / dL, meskipun asupan karbohidratnya bervariasi sepanjang hari. Jika asupan
makanan dari semua bahan bakar melebihi kebutuhan segera, itu disimpan sebagai glikogen
atau lemak. Sebaliknya, bahan bakar yang disimpan dengan tepat dimobilisasi saat dibutuhkan.

Insulin dilepaskan sebagai respons terhadap konsumsi karbohidrat dan mendorong

penggunaan glukosa sebagai bahan bakar dan penyimpanan glukosa sebagai lemak dan
glikogen. Sekresi insulin diatur terutama oleh kadar glukosa darah.
Glukagon meningkatkan produksi glukosa melalui glikogenolisis (degradasi
glikogen) dan glukoneogenesis (sintesis glukosa dari asam amino dan prekursor
non-karbohidrat lainnya).
Pelepasan glukagon diatur terutama melalui penekanan dengan naik