TUGAS INDIVIDU

FARMAKOKINETIKA KLINIK

OLEH :

NAMA : IREN MEYLANI

NIM : O1A118109

KELAS :B

DOSEN : Apt. ASNIAR PASCAYANTRI, S.Si., M.Si.

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS HALU OLEO

KENDARI

2021
 REVIEW JURNAL

Farmakologi integratif adalah disiplin yang membangun pemahaman tentang hubungan

timbal balik antara farmakokinetik (PK), perjalanan waktu obat untuk penyerapan, distribusi,
metabolisme dan ekskresi dan farmakodinamik (PD), efek biologis suatu obat. Dalam penemuan
obat, pendekatan multi-variasi ini memandu obat-obatan ahli kimia untuk memodifikasi sifat
struktural molekul obat untuk meningkatkan peluangnya menjadi obat di proses yang dikenal
sebagai "optimasi prospek". Efek farmakologis didorong oleh konsentrasi obat namun menurut
mani Segre1 dan Sheiner dkk2 , mengidentifikasi bahwa efek obat maksimum tidak selalu
didorong oleh konsentrasi obat puncak tetapi dalam beberapa kasus waktu merupakan faktor
penting yang mempengaruhi efek obat, terutama dalam studi vivo. Ini dikenal sebagai histeresis
dan didorong oleh akses terbatas ke tempat kerja obat atau reseptor lambat kinetika. Pada
dasarnya, program penemuan obat saat ini hanya dapat benar-benar menyelidiki konsentrasi-
efek-waktu hubungan selama tahap lanjut dari program praklinis. Pada tahap ini biasanya ada
antara 1 dan 3 calon obat potensial berkembang ke studi hewan untuk mengkonfirmasi
kemanjuran dan keamanan. Oleh karena itu mahal dan memakan waktu untuk menemukan
bahwa calon potensial tersebut mungkin memiliki kualitas terapeutik yang buruk mencegah
mereka perkembangan selanjutnya, belum lagi keterbatasan signifikan dari ekstrapolasi data
hewan ke manusia karena perilaku obat pada hewan dapat secara dramatis berbeda dengan yang
pada manusia. Model human-on-a-chip semakin populer sebagai alat yang akan meningkatkan
terjemahan praklinis sehingga memastikan calon obat baru yang potensial memiliki
kemungkinan keberhasilan yang lebih tinggi selama proses uji klinis. Memang, industri farmasi
telah menunjuk untuk mendefinisikan konteks penggunaannya untuk mewujudkan dampak
penuhnya. Tetapi sampai saat ini, model-model ini sebagian besar hanya dicirikan dengan
senyawa referensi yang dipelajari dengan baik dan karenanya kinerja model ini dalam
pengaturan 'dunia nyata' masih harus ditentukan. Selain itu, sedikit perhatian telah dibayar untuk
mengeksploitasi sifat dinamis dari model-model ini untuk memperoleh pemahaman tentang
hubungan temporal antara respon farmakodinamik terukur dan farmakokinetik. Kemampuan
membangun relasi PKPD in vitro dan pemahaman translasi kuantitatif terkait akan
memungkinkan para ilmuwan untuk memahami senyawa perilaku sebelum pengujian in vivo,
menawarkan penghematan biaya dan waktu serta opsi yang kredibel untuk mengurangi dan
akhirnya menggantikan model hewan. Selanjutnya, meskipun beberapa kelompok telah
mengembangkan model komputasi untuk dianalisis data dari model MPS7, belum ada yang
mempublikasikan data tentang terjemahan kuantitatif data MPS ke in vivo1.

Selain evaluasi dosis yang tepat, efek samping, dan tolerabilitas, tujuan utama selama
pengembangan fase awal terapi kanker termasuk memperoleh pemahaman yang komprehensif
tentang cara kerja molekul, karakteristik farmakokinetik (PK) dan farmakodinamik (PD) serta
keterkaitannya, dan bagaimana mereka mungkin berbeda dalam berbagai pengaturan penyakit.
Oleh karena itu, analisis PK/PD memberikan informasi penting untuk pengembangan fase 2 dan
fase 3 studi dan mewakili mapan alat yang telah mendapatkan perhatian yang meningkat oleh
badan pengatur. Penilaian blintumomab PK telah diterbitkan. Mengingat farmakologi baru dan
cara tindakan blinatumomab, penting untuk memahaminya karakteristik PK/PD, dan untuk
menilai bagaimana mereka mungkin berbeda dalam NHL dibandingkan dengan pengaturan
penyakit lain, seperti acute lymphoblastic leukemia (ALL). Tujuan dari analisisini adalah untuk
mengevaluasi PK/PD hubungan pada pasien dengan Non-Hodgkin lymphoma (NHL) kambuh /
refrakter yang menerima blinatumomab dalam fase pembuktian konsep 1 belajar. Secara khusus,
kami berusaha untuk membangun kuantitatif hubungan antara konsentrasi blinatumomab dan PD
perubahan limfosit perifer, sitokin serum, dan ukuran tumor di kelenjar getah bening
menggunakan teknik pemodelan PK/PD. Selanjutnya, untuk setiap terapi baru yang diberikan,
memilih dosis yang menyeimbangkan manfaat klinis maksimum terhadap toksisitas yang dapat
diterima sangat penting tetapi terus berlanjut mewakili tantangan yang signifikan. Blinatumomab
memiliki kekurangan paruh serum, terutama karena kurangnya porsi Fcγ dibandingkan dengan
antibodi monoklonal imunoglobulin G. Oleh karena itu, diberikan secara intravena terus menerus
(cIV) infusi. Data dari analisis kami memberikan wawasan tentang cara kerja blinatumomab dan
pada akhirnya dapat berkontribusi pada pemilihan rejimen dosis dengan rasio manfaat-risiko
yang dimaksimalkan, sehingga mendukung desain penelitian di masa depan di NHL, dan
mungkin pengaturan penyakit ganas lainnya, termasuk ALL. Dalam studi fase 1 ini, pasien
dengan kekambuhan / refrakter NHL menerima blinatumomab selama 4 atau 8 minggu.
Sebagaimana dilaporkan sebelumnya, peristiwa neurologis membatasi dosis, dan 60 g/m2 /hari
ditetapkan sebagai batas maksimum yang dapat ditoleransi dosis. Di antara pasien yang diobati
yang menerima dosis target 60 g/m2 /hari (n=35), tingkat respons keseluruhan adalah 69% di
seluruh subtipe NHL. Dari penelitian ini dieksplorasi bahwa hubungan farmakokinetik dan
farmakodinamik blinatumomab pada pasien dengan NHL. Dalam studi fase 1 ini, parameter PK
dari blinatumomab stabil dari waktu ke waktu sementara Css meningkat secara proporsional
dosis. Data PK konsisten dengan itu dilaporkan pada pasien dengan ALL. Mengikuti
blinatumomab infus cIV, PD ditandai dengan penipisan sel B perifer, peningkatan sitokin, dan
pengurangan tumor. NS perubahan titik akhir PD ini tergantung pada paparan blinatumomab2.

Penguatan atau penggantian siklus kemoterapi sitotoksik intravena oleh antikanker target
oral terapi, seperti inhibitor protein kinase (PKI), telah memberikan manfaat klinis yang
mengesankan dan otonomi serta lebih baik kualitas hidup pasien kanker. Terlepas dari kemajuan
ini, manajemen kejadian buruk di rumah dan kepatuhan pengobatan tetap menantang. Selain itu,
konsentrasi plasma PKI bervariasi secara signifikan di antara pasien dengan kanker yang
menerima obat yang sama dosis, yang dapat menjelaskan bagian dari variabilitas yang diamati
dalam respon terapeutik. Tujuan dari studi pengoptimalan terapi antikanker bertarget oral
(OpTAT) ini adalah untuk mengoptimalkan dan mengindividualisasikan target terapi antikanker
perawatan antikanker untuk meningkatkan perawatan pasien dan pemantauan diri melalui
program kepatuhan pengobatan interprofessional (IMAP) dikombinasikan dengan pengukuran
konsentrasi plasma PKI. Studi OpTAT memiliki dua bagian: (1) program kepatuhan pengobatan
acak 1: 1, di mana intervensi terdiri dari sesi wawancara motivasi reguler antara pasien dan
apoteker, bersama dengan pengiriman PKI dimonitor elektronik, dan (2) koleksi sistematis
sampel darah dan data klinis dan biologis untuk farmakokinetik gabungan dan analisis
farmakodinamik. Berdasarkan data monitor elektronik, kepatuhan pengobatan akan
dibandingkan antara: kelompok mengikuti tiga definisi operasional: pelaksanaan pengobatan
selama periode persisten, ketekunan dengan pengobatan dan kepatuhan longitudinal.
Implementasinya akan dijelaskan dengan menggunakan model persamaan pendugaan
tergeneralisasi. Persistensi penggunaan PKI akan direpresentasikan menggunakan kurva survival
Kaplan-Meier. Kepatuhan longitudinal didefinisikan sebagai produk dari ketekunan dan
implementasi. Farmakokinetik PKI akan dipelajari dengan menggunakan pendekatan populasi.
Hubungan antara paparan obat dan hasil kemanjuran akan dieksplorasi menggunakan analisis
regresi Cox dari kelangsungan hidup bebas perkembangan. Hubungan antara paparan obat dan
toksisitas akan dianalisis menggunakan model farmakokinetik-farmakodinamik dan dengan
regresi logistic analisis. Analisis karakteristik pengoperasian receiver akan diterapkan untuk
mengevaluasi ambang paparan terbaik yang terkait dengan manfaat klinis3.
 Belimumab Intravena 10 mg/kg setiap 4 minggu diindikasikan pada pasien dengan lupus
eritematosus sistemik autoantibodi positif aktif yang menerima standar perawatan lupus
eritematosus sistemik. Subkutan 200 mg administrasi mingguan, yang mungkin terbukti lebih
nyaman untuk pasien dan meningkatkan kepatuhan, saat ini di bawah penyelidikan. Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk mengkarakterisasi farmakokinetik populasi dan kemanjuran paparan
respons belimumab subkutan dalam analisis yang dikumpulkan data farmakokinetik [fase I:
BEL114448 (NCT01583530) dan BEL116119 (NCT01516450) di subyek sehat (n = 134); fase
III: BEL112341 (NCT01484496) pada orang dewasa dengan lupus eritematosus sistemik (n =
554)] dan data farmakodinamik [BEL112341 pada orang dewasa dengan lupus eritematosus
sistemik (n = 833)]. Metode Pemodelan efek campuran non-linier (NONMEM) digunakan untuk
mengembangkan model farmakokinetik populasi dan melakukan analisis kovariat. Selanjutnya,
analisis eksposur-respon eksplorasi dan pemodelan regresi logistik dilakukan berdasarkan
estimasi parameter individu dari model farmakokinetik populasi. Hasil Parameter populasi-
farmakokinetik untuk belimumab subkutan konsisten dengan parameter untuk belimumab
intravena dan imunoglobulin G1 . lainnya antibodi monoklonal. Parameter farmakokinetik dan
paparan belimumab subkutan konsisten antara subyek sehat dan pasien dengan lupus sistemik
eritematosus, dan tidak ada bukti untuk disposisi belimumab yang dimediasi target yang
ditemukan. Subkutan paparan kondisi mapan belimumab dicapai setelah *11 minggu;
konsentrasi minimum steady-state belimumab subkutan melebihi konsentrasi intravena
belimumab setelah \4 minggu, dan konsentrasi rata-rata kondisi mapan serupa dengan yang
dicapai setelah pemberian intravena. Pada pasien dengan penyakit sedang sampai berat lupus
eritematosus sistemik, belimumab subkutan 200 mg sekali seminggu ditambah standar perawatan
secara signifikan meningkatkan responden lupus eritematosus sistemik indeks. Namun, pada
dosis ini, respon indeks respon lupus eritematosus sistemik tidak signifikan terkait dengan
konsentrasi paparan belimumab. Kesimpulan Analisis menunjukkan bahwa dosis belimumab 200
mg sekali seminggu sesuai untuk subkutan pemberian pada pasien dengan lupus eritematosus
sistemik dan bahwa tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk orang dewasa pasien
untuk menjaga kemanjuran dan keamanan. Parameter populasi-farmakokinetik untuk belimumab
subkutan konsisten dengan untuk belimumab intravena dan lainnya antibodi monoklonal
imunoglobulin G1. Pada pasien dengan lupus sistemik sedang hingga berat eritematosus,
belimumab subkutan (200 mg, mingguan) ditambah lupus eritematosus sistemik standar
perawatan secara signifikan meningkatkan lupus sistemik indeks responden eritematosus.
Namun, pada ini dosis, responden lupus eritematosus sistemik respon indeks tidak berhubungan
secara signifikan dengan konsentrasi paparan belimumab. Tidak diperlukan penyesuaian dosis
untuk subkutan belimumab pada pasien dewasa dengan lupus sistemik eritematosus untuk
menjaga efikasi dan keamanan4.

Apixaban, penghambat faktor Xa langsung, dapat diprediksi sifat farmakokinetik dan

farmakodinamik yang konsisten di berbagai pasien, termasuk orang tua dan orang dengan
gangguan ginjal sedang. Onset kerja cepat, potensi rendah untuk makanan atau obat-obatan
interaksi, dan kurangnya persyaratan untuk pemantauan rutin selama penggunaan klinis
membuat apixaban berpotensi pilihan yang berguna untuk menyederhanakan pengobatan
antikoagulasi. Warfarin dan antagonis vitamin K lainnya (VKA) adalah antikoagulan oral yang
sangat efektif tetapi dibatasi oleh jendela terapi yang sempit, interaksi obat dan makanan, dan
kebutuhan untuk pemantauan yang sering. Antikoagulan oral langsung termasuk dabigatran
(penghambat trombin langsung) dan penghambat faktor langsung Xa (FXa) termasuk
rivaroxaban, apixaban, edoxaban, dan betrixaban, telah dikembangkan untuk mengatasi beberapa
keterbatasan yang terkait dengan VKA yang memungkinkan dosis tetap tanpa pemantauan terapi
rutin. Apixaban adalah inhibitor FXa langsung yang telah disetujui di banyak negara untuk
beberapa indikasi. Hasil uji klinis fase III kunci yang mendukung persetujuannya menunjukkan
bahwa apixaban merupakan alternatif penting untuk terapi antikoagulan yang ada, seperti VKA
atau aspirin atau heparin berat molekul rendah (LMWH), dengan profil manfaat-risiko yang
lebih baik. Pada pasien dengan fibrilasi atrium nonvalvular (NVAF), apixaban 5 mg dua kali
sehari (BID) secara signifikan mengurangi risiko stroke atau emboli sistemik sebesar 21%,
perdarahan besar sebesar 31%, dan kematian sebesar 11% dibandingkan dengan warfarin.
Demikian pula, pada pasien dengan NVAF yang terapi VKA telah gagal atau dianggap tidak
cocok, apixaban mengurangi risiko stroke atau emboli emic sebesar> 50% dibandingkan dengan
aspirin tanpa peningkatan yang signifikan dalam risiko perdarahan besar. Apixaban 2,5 mg BID
menunjukkan kemanjuran yang lebih baik daripada enoxaparin 40 mg sekali sehari (QD) dan
secara numerik sama dengan enoxaparin 30 mg BID (kriteria non-inferioritas tidak terpenuhi)
tanpa meningkatkan kejadian perdarahan besar untuk profilaksis terhadap tromboemboli vena
(VTE) pada pasien yang menjalani operasi penggantian lutut atau pinggul. Selanjutnya,
dibandingkan dengan enoxaparin 1 mg/kg BID diikuti oleh VKA, apixaban (10 mg BID selama
7 hari diikuti oleh 5 mg BID selama 6 bulan) menunjukkan kemanjuran yang tidak lebih rendah
untuk pengobatan VTE, tetapi dengan risiko mayor yang lebih rendah secara signifikan.
perdarahan (pengurangan 69%) [10]. Setelah menyelesaikan pengobatan awal untuk VTE,
antikoagulan yang diperpanjang dengan dosis apixaban 2,5 mg BID yang disetujui secara
signifikan mengurangi risiko VTE berulang dibandingkan dengan plasebo, tanpa meningkatkan
perdarahan besar. Ulasan ini merangkum profil farmakokinetik (PK)/farmakodinamik (PD),
biofarmasi, dan interaksi obat-obat apixaban serta implikasi klinis potensial pada pasien
berdasarkan program pengembangan klinis global yang besar. Sifat Farmakodinamik Efek PD
apixaban yang diamati dalam studi klinis konsisten dengan mekanisme kerjanya: langsung
penghambatan FXa yang reversibel. Hubungan antara konsentrasi plasma apixaban dan ukuran
waktu pembekuan serta aktivitas anti-FXa. Apixaban memperpanjang tes pembekuan tradisional
seperti waktu protrombin (PT), rasio normalisasi internasional (INR), dan waktu tromboplastin
parsial teraktivasi (aPTT). Waktu pembekuan menunjukkan pelacakan peningkatan terkait dosis
profil konsentrasi-waktu plasma; namun, perubahan kecil, tunduk pada tingkat variabilitas yang
tinggi, dan tidak berguna dalam memantau efek antikoagulan apixaban. Uji PT yang
dimodifikasi dikembangkan sebagai eksplorasi Ukuran PD apixaban untuk meningkatkan
jangkauan dinamis uji PT. Seperti yang diharapkan, PT yang dimodifikasi menghasilkan subyek
sehat menunjukkan penilaian yang lebih sensitif dari aktivitas apixaban dari INR atau aPTT.
Pembentukan trombin ex vivo dimediasi oleh faktor jaringan dalam plasma miskin trombosit
dipelajari pada subyek sehat. Dosis tunggal apixaban (2,5-50 mg) menghasilkan perubahan
terkait dosis sementara dalam parameter trombin kurva generasi. Waktu jeda dan waktu untuk
mencapai puncak meningkat oleh ~ 65% 3 jam setelah pemberian apixaban 2,5 mg, sedangkan
nilai puncak (konsentrasi trombin maksimum) dan potensi trombin endogen menurun sebesar
sekitar 40% dan 12,5%, masing-masing. Efek dari apixaban pada parameter generasi trombin
terbukti melalui 12 jam setelah pemberian dosis. Selain itu, efek konsentrat kompleks protrombin
empat faktor (PCC) pada farmakodinamik apixaban dipelajari pada orang sehat subjek setelah
infus tunggal PCC empat faktor bebas heparin atau empat faktor yang mengandung heparin PCC.
Setelah pemberian apixaban 10 mg BID, potensi trombin endogen kembali ke level preapixaban
4 jam setelah inisiasi PCC 30 menit infus, dibandingkan dengan 45 jam setelah plasebo. Berarti
potensi trombin endogen terus meningkat dan melebihi nilai pra-apixaban, mencapai maksimum
(34–51% meningkat di atas level pra-apixaban) pada 21 jam setelah memulai PCC. Aktivitas
anti-FXa, ditentukan dengan uji Rotachrom® Heparin satu langkah kromogenik (Stago,
Parsippany, NJ, USA), menunjukkan hubungan linier langsung yang erat dengan konsentrasi
plasma apixaban, mencapai nilai maksimum pada saat konsentrasi plasma puncak apixaban
seperti yang diharapkan sebagai bioassay untuk paparan apixaban. Hubungan antara konsentrasi
plasma apixaban dan aktivitas anti-FXa adalah linier pada berbagai dosis apixaban. Perubahan
terkait dosis dan konsentrasi yang diamati setelah pemberian apixaban lebih jelas, dan kurang
bervariasi, dengan aktivitas anti-FXa dibandingkan dengan tes pembekuan. Aktivitas anti-FXa
dalam unit LMWH dikumpulkan dalam studi klinis fase III apixaban menggunakan uji
kromogenik Rotachrom® Heparin dan analisis aktivitas PK-anti-FXa dilakukan untuk setiap
indikasi [40–42]. Aktivitas anti-FXa secara konsisten menunjukkan hubungan linier yang erat
dengan konsentrasi plasma apixaban di seluruh indikasi pada populasi target. Apixaban,
penghambat FXa langsung, memiliki PK dan PD yang dapat diprediksi properti yang konsisten
di seluruh rentang yang berbeda populasi pasien yang diteliti, termasuk orang tua dan mereka
yang dengan gangguan ginjal. Onset aksi yang cepat, potensi interaksi makanan atau obat yang
rendah, dan kurangnya kebutuhan untuk pemantauan rutin selama penggunaan klinis membuat
apixaban sebagai pilihan yang cocok untuk menyederhanakan pengobatan antikoagulasi5.
 DAFTAR PUSTAKA

[1]
McAleer, C. W., Pointon, A., Long, C. J., Brighton, R. L., Wilkin, B. D., Bridges, L. R., ... &
Ewart, L. (2019). On the potential of in vitro organ-chip models to define temporal
pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships. Scientific reports, 9(1), 1-14.

[2]
Hijazi, Y., Klinger, M., Kratzer, A., Wu, B., Baeuerle, P. A., Kufer, P., ... & Zhu, M. (2018).
Pharmacokinetic and pharmacodynamic relationship of blinatumomab in patients with Non-
Hodgkin lymphoma. Current clinical pharmacology, 13(1), 55-64.

[3]
Bandiera, C., Cardoso, E., Locatelli, I., Digklia, A., Zaman, K., Diciolla, A., ... & Schneider,
M. P. (2021). Optimizing Oral Targeted Anticancer Therapies Study for Patients With Solid
Cancer: Protocol for a Randomized Controlled Medication Adherence Program Along With
Systematic Collection and Modeling of Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data. JMIR
research protocols, 10(6), e30090.

[4]
Struemper, H., Thapar, M., & Roth, D. (2018). Population pharmacokinetic and
pharmacodynamic analysis of belimumab administered subcutaneously in healthy volunteers and
patients with systemic lupus erythematosus. Clinical pharmacokinetics, 57(6), 717-728.

[5]
Byon, W., Garonzik, S., Boyd, R. A., & Frost, C. E. (2019). Apixaban: a clinical
pharmacokinetic and pharmacodynamic review. Clinical pharmacokinetics, 58(10), 1265-1279.