Tugas Perancangan Potokol dari jurnal “Bioequivalence Study of Metformin HCl XR

Caplet Formulations in Healthy Indonesian Volunteers”

Kelompok A-4 :
1. Exellia Ayu Sulistyani / 110117004
2. Izzatul Humairoh / 110117231
3. Vira Ayu Safitri / 110117392

Pembuatan Protokol dari Jurnal “Bioequivalence Study of Metformin HCl XR Caplet

Formulations in Healthy Indonesian Volunteers”
I. Latar Belakang
Studi bioekivalensi merupakan bagian yang sangat penting untuk perijinan
atau peregistrasian obat. Studi ini membandingkan bioavailabilitas dari dua atau lebih
formulasi dengan bahan aktif yang sama. Tujuan dari studi ini adalah untuk
menunjukkan bahwa bioavaibilitas dari formulasi yang di uji mirip. Berdasarkan uji
yang diambil dari studi bioekivalensi ini. Dapat disimpulkan bahwa efek terapetik
maupun efek samping dari formulasi ini mirip. Tujuan dari studi ini adalah untuk
membandingkan farmakokinetik dan bioavailabilitas dari dua formulasi Metformin
pada relawan Indonesisa yang sehat.
Metformin hidroklorida (N, N-Dimethyl-imido-di-carbonimidic diamide
hydrochloride). Rumus empiris dari metformin adalah C4H11N5.HCl , bentuk serbuk
hablur putih, tidak berbau atau hampir tidak berbau, higroskopik dengan berat
molekul 165,6 yang memiliki karakteristik fisika Mudah larut dalam air, praktis tidak
larut dalam eter dan dalam kloroform, sukar larut dalam etanol. Rumus strukturnya
digambarkan sebagai berikut :

Metformin merupakan obat antihiperglikemia oral yang meningkatkan kontrol

glukosa pada pasien dengan diabetes tipe 2 dengan menurunkan kadar glukosa plasma
basal dan postprandial. Metformin HCl mengurangi produksi glukosa hepatik,
 menurunkan penyerapan glukosa pada usus, dan meningkatkan sensitivitas insulin
dengan meningkatkan serapan dan pemanfaatan glukosa perifer. Tidak seperti
sulfonilurea, metformin tidak menyebabkan hipoglikemia pada pasien dengan
diabetes tipe 2 atau subjek normal (kecuali dalam keadaan khusus) dan tidak
menyebabkan hiperinsulinemia. Metformin hidroklorida diserap perlahan dari saluran
pencernaan dengan bioavailabilitas 50 hingga 60%. Kadar plasma puncak (Cmax) 1,6
± 0,38 μg / ml (Tmax) pada 2,6 ± 0,8 jam setelah pemberian oral dosis tunggal 500
mg. Ini terikat dengan protein plasma sekitar 90% dari obat yang diserap dikeluarkan
melalui ginjal dalam 24 jam pertama, dengan waktu paruh eliminasi plasma 3,6 - 6,2
jam.
II. Tujuan Penelitihan
Penelitian ini dimaksudkan untuk menguji bioekivalensi tablet Metformin HCl
XR 750 mg dari dua formulasi tablet yaitu, Glumin XR yang diproduksi oleh Ferron
Par Pharmaceutical, Indonesia, dengan tablet referensi Glucophage XR yang
diproduksi oleh Bristol-Myres Squibb Company, Indonesia.
a. Tujuan umum = untuk menjamin efikasi, keamanan dan mutu obat yang
beredar
b. Tujuan khusus = untuk menjamin obat copy yang mendapat ijin edar
bioekivalen dengan obat komparator dan untuk menentukan bioavailabilitas
komparatif obat uji dengan formulasi.
III. Rancangan Penelitihan
3.1. Pemilihan dilakukan di Laboratorium bioavailabilitas dan Bioequivalence,
Fakultas Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas
Indonesia serta Pusat Kesehatan Mahasiswa, Universitas Indonesia dan dilakukan
sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan amandemennya dan ditinjau oleh Komite
Etika Penelitian Medis Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia dan telah
disetujui oleh Badan Nasional Pengawasan Obat dan Makanan, Indonesia.
3.2. Desain penelitihan ini menggunakan periode acak, crossover study dengan
periode 1 minggu washout.
3.3. Dengan cross over study, setiap subjek diberi tes obat (T) dan diberi obat
referensi (R) dalam urutan berbeda. Urutan masing-masing subjek ditentukan oleh
pengacakan berdasarkan Dixon WJ dan Massey FJ-Random angka table.
 3.4. Persiapan uji adalah Glumin XR® ( 750 mg Metformin HCl kaplet ,
manufaktur : PT Ferron Par Pharmaceutical, Cikarang-Indonesia). Rumusan
referensi (Glucophage XR®) dibeli di Apotek setempat.
Subjek Produk Obat
Waktu I Waktu II
1 A B
2 B A
3 A B
4 B A
5 A B
6 B A
7 A B
8 B Washout periode 1 A
9 A B
10 B minggu A
11 A B
12 B A

Keterangan :
A = Produk obat uji (Glumin XR®)
B = Obat pembanding (Glucophage XR®)
IV. Kriteria Pemilihan Subyek
a. Asal / golongan Sukarelawan :
Subyek berasal dari Indonesia dan harus dalam kondisi sehat
b. Kriteria :
Pemilihan subyek berdasarkan kriteria yang sudah ditentukan. Subyek akan
menjalani tes fisik dan tes laboratorium klinis sebelum hari pertama mendapatkan
perlakuan. Subyek yang berpartisipasi harus memenuhi kriteria berikut:
1. Pria / wanita sehat berdasarkan uji laboratorium klinis
2. Berumur 20-32 tahun (23 ± 3,28 tahun)
3. Berat badan 50-72 kg (59,5 ± 7,79 kg)
4. Tinggi badan 159-173 cm (168,33 ± 6,23 cm)

c. Penyakit :
Harus dalam kondisi sehat berdasarkan pemeriksaan fisik dan laboratorium klinis
meliputi fungsi ginjal, fungsi hati, darah rutin (Hb, Ht, RBC, platelet,WBC,BUN,
bilirubin total, puasa glukosa, total protein, albumin, alkaline phosphatase, sGPT,
 sGOT), dan analisis urin (berat jenis, warna, pH, gula, albumin, bilirubin, RBC,
WBC, cast).
d. Obat – obat yang diminum :
Semua subyek diminta untuk menghindari penggunaan obat lain selama 2 minggu
sebelum penelitian dan setelah penelitian selesai. Dilarang minum alkohol, kafein,
coklat, teh atau minuman mengandung kokas setidaknya 24 jam sebelum
penelitian sampai pengumpulan sampel darah yang terakhir.
V. Prosedur
a. Perlakuan terhadap subyek
Subyek / sukarelawan diminta untuk berpuasa dari 10 jam sebelum pemberian
obat dan 4 jam setelah pemberian obat.
1. Pada hari pertama tanggal 1 April, subyek / sukarelawan diminta hadir
pada pukul 06.00 pada pagi hari untuk melaksanakan pengambilan sampel.
Sebelumnya subyek / sukarelawan diminta untuk tidak makan dan minum
kecuali air minum mulai pukul 21.00
2. Sebelum diberikan obat, dilakukan pengambilan darah pada subyek
sebanyak 7 mL pada pukul 06.30. Kemudian diberikan 1 tablet Metformin
HCL XR pada pukul 07.00. Pada jam ke 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 6; 8; 10;
14; 18; 24; 30 darah diambil sebanyak 7 mL.
3. Sampel darah tersebut diambil bagian plasma dengan disentrifugasi dan
disimpan di freezer dengan suhu -200C sampai dilakukan analisis.
t (jam) Keterangan
0 [06.30] Sampel diambil sebelum pemberian obat (7 mL)
1 [08.00]
1,5 [08.30] Sampel sebelum Cp max (7 mL)
2 [09.00]
2,5 [09.30]
3 [10.00]
Sampel sekitar Cp max (7 mL)
3,5 [10.30]
4 [11.00]
6 [13.00]
8 [15.00]
10 [17.00]
14 [21.00] Sampel setelah Cp max (7 mL)
18 [01.00]
24 [07.00]
30 [13.00]
 4. Makan dan minum boleh dilakukan oleh subyek setelah diberikan obat
pada jam ke 4 (sarapan), jam ke 8 (makan siang), jam ke 12 (makan
malam).
5. Dua minggu setelah pemberian obat pertama, dilakukan prosedur yang
sama dengan memberikan obat pembanding dan satu minggu sebelumnya
telah dilakukan washout
b. Detail bahan penelitian
1. Jadwal Pengamatan :
Setiap sukarelawan akan menerima 750 mg Metfofmin HCL XR dalam
crossover design (2 arah standar) studi acak, dosis akan diambil dengan
250 mL larutan glukosa 20% dalam air.
2. Pengumpulan sampel :
7 mL sampel darah diambil segera sebelum mengambil obat (control) dan
7 mL masing-masing pada jam ke 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 6; 8; 10; 14; 18;
24; 30 setelah pemberian obat.
t (jam) Keterangan
0 Sampel diambil sebelum pemberian obat (7 mL)
1
1,5 Sampel sebelum Cp max (7 mL)
2
2,5
3
Sampel sekitar Cp max (7 mL)
3,5
4
6
8
10
14 Sampel setelah Cp max (7 mL)
18
24
30

c. Efek samping
Efek samping yang paling umum disebabkan oleh obat diabet adalah hipoglikemia
tetapi dalam hasil studi ini tidak ada kejadian klinis yang merugikan teramati.
1. Bahan uji
Obat uji dalam uji ini adalah tablet Glumin XR yang diproduksi oleh
Ferron Par Pharmaceutical, Indonesia
 2. Bahan pembanding
Tablet referensi Glucophage XR yang diproduksi oleh Bristol-Myres
Squibb Company, Indonesia
VI. Kriteria Pengeluaran Subyek
a. Hamil, Ibu menyusui
b. Perokok (bila perlu, perokok ringan dapat diterima)
c. Memiliki masalah riwayat penyakit ginjal dan hati
d. Memiliki riwayat ketergantungan obat-obatan atau alkohol dalam jangka waktu
yang lama
VII. Macam Cuplikan Biologik
a. Waktu-waktu pengambilan
Sampel darah diambil sekitar 7 ml pada waktu-waktu berikut: 0 (tepat sebelum
pemberian obat), 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 6; 8; 10; 14; 18; 24; dan 30 jam
kemudian setelah asupan obat.
b. Gambaran cara penanganan cuplikan
1. Sekitar 7 ml sampel darah diambil ke dalam tabung vakum kering pada
waktu-waktu berikut: 0 (tepat sebelum pemberian obat), 1; 1,5; 2; 2,5; 3;
3,5; 4; 6; 8; 10; 14; 18; 24; dan 30 jam kemudian setelah asupan obat.
2. Sampel darah tersebut diambil ke dalam tabung vakum kering yang
diheparinasi melalui vena bawah. Setelah sentrifugasi, plasma dipisahkan
dan dibekukan pada -20 ° C sampai diuji.
t (jam) Keterangan
0 Sampel diambil sebelum pemberian obat (7 mL)
1
1,5 Sampel sebelum Cp max (7 mL)
2
2,5
3
Sampel sekitar Cp max (7 mL)
3,5
4
6
8
10
14 Sampel setelah Cp max (7 mL)
18
24
30
 3. pengambilan sampel pada hari kedua, dilakukan 1 minggu setelah
pemberian obat pertama.
VIII. Kriteria Pemasukan dan Pengeluaran Cuplikan
Nilai individual dari setiap parameter akan ditransformasikan sebelum analisis
menggunakan transformasi logaritmik. Persiapan obat uji akan dianggap bioekuivalen
jika interval 90% dari rasio setiap parameter bioavailabilitas termasuk dalam interval
70% - 143% untuk parameter Cmax dan 80 - 125% untuk parameter AUC. Tmax dan
t ½ akan dianalisis (sebagai evaluasi tambahan) dengan metode nonparametrik
(Wilcoxon sign rank test) tanpa transformasi logaritmik. Semua analisis statistik
dilakukan dengan menggunakan program statistik EquivTest PK 2.0.

IX. Pertimbangan Etik

a. Formulir persetujuan dari subjek

Formulir harus dalam bentuk tertulis dan setiap subjek/sukarelawan harus

dijamin dan dipastikan untuk tidak akan mengundurkan diri selama proses
penelitian dilakukan. Fromulir tersebut harus ditandatangani oleh
subjek/sukarelawan yang bersangkutan.

b. Tindakan darurat

Tindakan darurat dilakukan ketika terjadi efek samping atau reaksi obat yang
tidak dikehendaki dengan melakukan panggilan pada UGD untuk mendapat
pertolongan secepatnya.

X. Hasil
Semua 12 sukarelawan berhasil menyelesaikan uji coba sesuai dengan protokol.
Kedua formulasi HCl metformin ditoleransi dengan baik pada dosis yang diberikan
dan tidak ada kejadian klinis yang merugikan yang diamati. Dalam penelitian ini, plot
profil plasma individu untuk kedua formulasi digambarkan dalam (Gambar 1)
dan konsentrasi metformin rata-rata dibandingkan profil waktu untuk kedua formulasi
ditunjukkan pada (Gambar 2)

Tujuan dari penelitian crossover ini adalah untuk menguji bioekivalensi formulasi
kaplet Metformin HCl 750mg XR, yang diproduksi oleh PT Ferron Par
Pharmaceuticals, dibandingkan dengan formulasi kaplet referensi (Glucophage
caplet). Karena produk obat adalah produk pelepasan yang diperpanjang, obat
diberikan dalam dosis tunggal. Parameter farmakokinetik yang digunakan untuk
menilai bioekivalensi dari formulasi uji versus referensi adalah AUC0-30h, AUC0-∞
untuk tingkat penyerapan dan Cmax dan tmax untuk laju penyerapan. Statistik
deskriptif dari parameter farmakokinetik untuk uji metformin HCl dan persiapan
referensi dirangkum dalam Tabel 1 yang menunjukkan nilai rata-rata geometris dan
kisaran untuk nilai AUC 0-30 jam, AUC 0-∞, Cmax dan t ½ yang diperoleh untuk
setiap formulasi. Karakteristik farmakokinetik t max disajikan sebagai rata-rata (±
SD)

Hasil analisis bioekivalensi diberikan pada Tabel 2. Interval kepercayaan

parametrik 90% untuk rasio T / R berkisar antara 94,78 -109,54 (estimasi titik 101,88)
untuk AUC 0-30 jam, 93,77 - 109,87 (estimasi titik 101,50) untuk AUC0- ∞, 97.00-
115.98 (estimasi titik 105.93) untuk Cmax, masing-masing, dan seluruhnya termasuk
dalam batas penerimaan bioekivalensi 80- 125% [CPMP 2001]. Sebagai kesimpulan,
dari dua formulasi metformin adalah setara sehubungan dengan tingkat dan tingkat
penyerapan dan dapat diasumsikan setara secara terapi dan dapat ditukar dalam
praktek klinis.