Disusun Oleh:
dr. Nadilla Hesda Putri
Pembimbing:
dr. Irvan Bahar, Sp.OG
DAFTAR ISI
BAB I PENDAHULUAN...........................................................................1
BAB II ILUSTRASI KASUS....................................................................4
BAB III TINJAUAN PUSTAKA..............................................................18
3.1 Definisi.........................................................................................18
3.2 Epidemiologi................................................................................18
3.3 Etiologi ........................................................................................18
3.4 Faktor Resiko................................................................................18
3.5 Fisiologi kontraksi miometrium ..................................................21
3.6 Patofisiologi PEB.........................................................................23
3.7 Manifestasi Klinis.........................................................................27
3.8 Klasifikasi PEB.............................................................................28
3.9 Diagnosis......................................................................................28
3.10 Tatalaksana.................................................................................29
3.11 Komplikasi..................................................................................33
3.12 Prognosis....................................................................................34
BAB IV PEMBAHASAN...........................................................................35
BAB V PENUTUP......................................................................................44
5.1 Kesimpulan................................................................................44
5.2 Saran...........................................................................................44
DAFTAR PUSTAKA.................................................................................45
2
BAB I
PENDAHULUAN
tipe toksemia dalam kehamilan yang terdiri dari beberapa gejala diantaranya
hipertensi yang timbul setelah usia kehamilan 20 minggu atau lebih dengan
sebaagai preeklamsia dengan tekanan darah sistolik ≥160 mmHg dan tekanan
darah diastolik ≥110 mmHg disertai proteinuria lebih 5 g/24 jam. Eklampsia
adalah preeklampsia yang disertai kejang dan atau koma yang timbul akibat
dunia yaitu 52,9%, perdarahan 26,5%, dan infeksi 14,7%. Sehingga preeklamsia
Penyebab HDK hingga saat ini belum diketahui secara pasti, namun
banyak teori yang menjelaskan tentang patofisiologi HDK yang dipengaruhi oleh
patologis yang perlu diperhatikan pada sistem target maternal yang spesifik yaitu
sistem arteri, hepar, ginjal dan sistem koagulasi. Hal ini dikarenakan pada PEB
dapat ditemukan beberapa gejala yang disebut dengan sindroma HELLP, yang
merupakan singkatan dari Haemolysis, Elevated Liver enzymes, dan Low Platelet
3
count.2 Bersamaan dengan preeklamsia, sindroma HELLP adalah penyebab
Berikut ini akan disampaikan kasus tentang seorang pasien yang sedang
hamil datang ke VK PONEK RSUD KOTA DUMAI dengan inpartu kala1 fase
kompetensi sebagai dokter umum dan diikuti dengan adanya PEB yang
awal sebagai dokter umum dipelayan kesehatan pada tingkat primer, sehingga
inilah yang menjadi latar belakang kami untuk mengangkat topik ini sebagai
4
BAB II
ILUSTRASI KASUS
2.2 Anamnesis
Anamnesis (dilakukan tanggal 27 Agustus 2021 secara autoanamnesis)
Keluhan utama :
Pasien mengeluhkan nyeri pinggang menjalar ke ari-ari
Riwayat penyakit sekarang :
Pasien mengeluhkan nyeri pinggang menjalar ke ari-air sejak 7 jam
SMRS. Nyeri pinggang menjalar ke ari-ari dirasakan terus menerus. Awalnya
pasien berobat ke bidan dan didapatkan tekanan darah tinggi (160/100 mmHg),
kemudian pasien diberikan pengobatan nifedipin sl pada pukul 02.00 dan pasien
dirujuk ke RSUD KOTA DUMAI. Pasien datang ke VK PONEK RSUD KOTA
DUMAI pada pukul 03.40 WIB, didapatkan tekanan darah 150/100 mmHg dan
diberikan obat penurun tensi. Pada pengukuran kedua didapatkan TD 150/100
mmHg, keluhan nyeri pinggang menjalar ke ari–ari(+), keluar air–air dari jalan
lahir (+), keluar lendir bercampur darah (+), keluar darah dari jalan lahir (+), nyeri
kepala (-), pandangan kabur (-), muntah (-).
Pasien mengaku hamil 9 bulan dengan HPHT awal November 2020 pasien
tidak ingat tanggal pastinya, TP Agustus 2021 dengan usia kehamilan 40-41
5
minggu. Selama hamil pasien rutin memeriksakan kehamilan ke bidan sebanyak 2
kali dan ke dokter kandungan sebanyak 1 kali, dilakukan pemeriksaan USG dan
dikatakan janin dalam kondisi baik. Pasien mengatakan tidak memiliki riwayat
tekanan darah tinggi sebelumnya. Riwayat keputihan (-), nyeri BAK (-), demam
selama hamil (-), gigi berlubang (-), riwayat coitus 2 minggu yang lalu, riwayat
trauma (-), diurut–urut (-).
ANC :
Pasien kontrol kebidan 2 kali dan 1 kali ke dokter kebidanan selama kehamilan.
Riwayat haid :
Menarche usia 12 tahun, siklus haid teratur 28 hari, lama 6-7 hari, ganti pembalut
2-3x/hari, nyeri (-). HPHT November 2020.
Riwayat perkawinan :
Menikah satu kali, tahun 2006 (usia 19 tahun).
6
Riwayat persalinan :
G3P2A0H2
1. 2006, Perempuan, aterm, lahir normal di bidan, BBL 3500 gr, sehat
2. 2008, Laki-laki, aterm, lahir normal di bidan, BBL 3800 gr,sehat
3. Hamil saat ini
7
TB : 155 cm
Gizi : 27,8 (overweight)
Kepala : Konjungtiva anemis (-/-), sclera ikterik (-/-), edema palpebra
(-/-)
Thoraks : Paru Gerakan dinding dada simetris, suara napas
vesikuler (+/+), ronkhi (-/-), wheezing (-/-)
Jantung BJ 1 dan 2 reguler, murmur (-), gallop (-)
Abdomen : Status obstetri
Genitalia : Status obstetri
Ekstremitas : Akral hangat, CRT <2 detik, edema (+/+), ekimosis (-/-),
purpura (-/-)
Genitalia eksterna:
Inspeksi : v/u tampak tenang
VT : Portio tipis, konsistensi lunak, pembukaan 7 cm, selaput ketuban
tidak utuh, kepala hodge II-III.
Inspekulo : Tidak dilakukan
Janin:
8
Presentasi : Kepala
Situs : Memanjang
Station : Hodge II-III
Ketuban : Tidak utuh
Portio
Konsistensi : Lunak
Pembukaan : 7 cm
Penipisan : 80%
Arah sumbu : Anterior
Panggul dalam
Promontorium : Tidak dapat dinilai
Linea inominata : Sulit dinilai
Sakrum : Konkaf
Spina ischiadika : Sulit dinilai
Arkus pubis : Sudut >90
Os. Koksigis : Mudah digerakkan
Kesan : panggul adekuat
2.4 Pemeriksaan Laboratorium
Darahrutin (27/08/2021) Kimia darah (27/08/2021)
Urinalisa (27/08/2021)
Protein urin : +2
9
2.6 Usulan Pemeriksaan Penunjang
Rx thorax
2.7 Diagnosis
G3P2A0H2 gravid 40-41 minggu + PEB + Obs. Inpartu kala1 fase aktif
2.8 Tata Laksana
1. Pantau persalinan dengan partograf dan Obs KU, TTV, perdarahan, tanda-
tanda infeksi
2. Metildopa 3 x 500 mg
10
BAB III
TINJAUAN PUSTAKA
3.1 Definisi
Pre-eklamsia dan eklamsia merupakan kumpulan gejala yang timbul pada
ibu hamil, bersalin dan dalam masa nifas yang terdiri dari trias; hipertensi,
proteinuria, dan edema, kadang-kadang disertai dengan konvulsi sampai koma.2
3.2 Epidemiologi
Di Indonesia preeklampsia berat dan eklampsia merupakan penyebab
kematian ibu yaitu berkisar 1,5 persen sampai 25 persen, sedangkan kematian bayi
antara 45 persen sampai 50 persen. Pada tahun 2009-2012, kejadian HDK,
khususnya preeklamsia dan eklamsia telah menjadi penyebab utama kematian
maternal di dunia yaitu 52,9%, perdarahan 26,5%, dan infeksi 14,7%.3 Eklampsia
menyebabkan 50.000 kematian/tahun di seluruh dunia, 10 persen dari total
kematian maternal. Dalam sebuah penelitian di RSU PKU Muhammadiyah
Yogyakarta Tahun 2007– 2009. Angka kejadian preeklampsia/eklampsia di adalah
sebanyak 3,9% dengan faktor resiko kurangnya ANC, kehamilan primigravida,
pendidikan tingkat SMA dan kelompok ibu yang tidak bekerja.5
3.3 Etiologi
Sampai saat ini terjadinya preeklampsia belum diketahui penyebabnya,
tetapi pada yang menyatakan bahwa preeklampsia dapat terjadi pada kelompok
tertentu diantaranya yaitu ibu yang mempunyai faktor penyabab dari dalam diri
seperti umur karena bertambahnya usia juga lebih rentan untuk terjadinya
peningkatan hipertensi kronis dan menghadapi risiko lebih besar untuk menderita
hipertensi karena kehamilan, riwayat melahirkan, keturunan, riwayat kehamilan,
riwayat preeklampsia.7
11
kembar, hipertensi kronik. Beberapa teori mencoba menjelaskan tentang etiologi
preeklampsia/ eclampsia antara lain:2
1. Disfungsi endotel
2. Reaksi antigen antibodi
3. Perfusi plasenta yang adekuat
4. Perubahan reaktifitas vaskular
5. Penurunan volume intravaskular
6. Dissaminated vascular coagulation
7. Iskemia uterus
8. Faktor genetik
1.Usia
Ibu dengan usia ≥40 tahun memiliki risiko 2 kali lipat lebih besar untuk
mengalami preeklampsia. Dari penelitian di Amerika Serikat menunjukkan bahwa
risiko preeklampsia meningkat hingga 30% setiap penambahan 1 tahun setelah ibu
mencapai usia 34 tahun. Sedangkan ibu yang hamil di usia muda cenderung tidak
mempengaruhi risiko terjadinya preeklampsia.2
2. Paritas
Preeklampsia sering disebut sebagai penyakit kehamilan pertama karena
banyaknya kasus preeklampsia yang muncul pada kehamilan pertama.Sebuah
penelitian menunjukkan bahwa nuliparitas meningkatkan kemungkinan terjadinya
preeklampsia sebanyak 3 kali lipat. Sedangkan ibu yang masuk kedalam golongan
multipara adalah ibu yang sudah melahirkan lebih dari 1 kali dan tidak lebih dari 4
kali, memiliki risiko sebesar 1% untuk mengalami preeklampsia.2
4. Kehamilan multipel
12
Ketika seorang ibu mengandung lebih dari 1 janin dalam kandungannya,
maka risiko ibu tersebut mengalami preeklampsia meningkat hampir 3 kali lipat.
Satu buah penelitian menunjukkan bahwa ibu hamil dengan 3 janin berisiko
mengalami preeklampsia 3 kali lipat lebih besar daripada ibuhamil dengan 2
janin.7
5. Penyakit terdahulu
Jika sebelum hamil ibu sudah terdiagnosis diabetes, kemungkinan terkena
preeklampsia meningkat 4 kali lipat. Sedangkan untuk kasus hipertensi, Davies et
al mengemukakan bahwa prevalensi preeklampsia pada ibu dengan hipertensi
kronik lebih tinggi daripada ibu yang tidak menderita hipertensi kronik.
McGowan et al membandingkan luaran pada 129 ibu dengan hipertensi kronik
yang tidak mengalami preeklampsia superimposed dengan 26 ibu yang
mengalami preeklampsia superimposed. Data menunjukkan bahwa ibu yang
mengalami preeklampsia superimposed memiliki tingkat morbiditas perinatal,
bayi yang kecil untuk umur kehamilan tersebut, dan persalinan sebelum umur
kehamilan 32 minggu yang lebih tinggi. Sedangkan untuk ibu yang sebelumnya
didiagnosis dengan sindrom antifosfolipid meningkatkan risiko terjadinya
preeklampsia secara signifikan.2
13
mengalami preeklampsia sebanyak 2 kali lipat. Sebuah studi lain yang
membandingkan risiko antara ibu dengan indeks masa tubuh rendah dan normal
menemukan bahwa risiko terjadinya preeklampsia menurun drastic pada ibu
dengan indeks masa tubuh <20.7
8, Usia kehamilan
Preeklampsia dapat dibagi menjadi 2 subtipe dideskripsikan berdasarkan
waktu onset dari preeklampsia. Preeklampsia early-onset terjadi pada usia
kehamilan <34 minggu, sedangkan late onset muncul pada usia kehamilan ≥34
minggu. Early onset Preeclampsia merupakan gangguan kehamilan yang dapat
mengancam jiwa ibu maupun janin yang dikandungnya. Penelitian sebelumnya
menyebutkan bahwa insidensi preeklampsia meningkat seiring dengan semakin
tuanya usia kehamilan yang dibuktikan dengan preeklampsia yang terjadi pada
usia kehamilan 20 minggu adalah 0.01/1000 persalinan dan insidensi
preeklampsia pada usia kehamilan 40 minggu adalah 9.62/1000 persalinan.2
14
endotel dan sifatnya berbagai molekul adhesi. Jika renovasi ini terganggu,
plasenta cenderung kekurangan oksigen, yang mengarah ke keadaan iskemia
relatif dan peningkatan dalam stress oksidatif selama keadaan intermiten perfusi.
Arteri spiralis abnormal ini mengalami perkembangan dan telah dijelaskan lebih
dari lima dekade lalu pada wanita hamil yang hipertensi. Sejak itu telah terbukti
menjadi faktor patogenik pada kehamilan yang juga dapat ditemui seperti
Pertumbuhan janin terlambat (PJT), Hipertensi gestasional dan preeklampsia.
Salah satu kelemahan pada teori ini adalah temuan yang tidak spesifik untuk
preeklampsia dan tidak dapat menjelaskan mengenai perbedaan manifestasi antara
plasenta preeklampsia dan preeklampsia ibu.1
15
3.9 Diagnosis
Tanda, gejala dan diagnosis
Pada preeklamsi berat, maka diagnosis dapat ditegakkan apabila
ditemukan satu atau lebih gejala berikut:2
Tekanan darah sistolik lebih dari lebih atau sama dengan 160
mmHg dan tekanan diastolic lebih dari atau sama dengan 110
mmHg. Tekanan darah ini tidak turun meski ibu sudah dirawat di
rumah sakit dan sudah menjalani tirah baring.
Proteinuria lebih dari 5 gram/24 jam atau 4+ pada pemeriksaaan
kualitatif
Oligouria, produksi urin kurangdari 500 cc/ 24 jam
Kenaikan kadar kreatinin plasma
Gangguan visus dan serebral: penurunan kesadaran, nyeri kepala
dan pandangan kabur
Nyeri epigastrium atau nyeri pada kuadran kanan atas abdomen
Edema paru dan sianosis
Hemolisis mikroangiopatik
Trombositopenia berat< 100.000 sel/mm3
Gangguan fungsi hepar (kerusakan hepatoseluler); peningkatan
kadar alanine dan aspartate aminotransferase
Pertumbuhan janin intrauterine terhambat
Sindrom HELLP
Sedangkan pada Sindrom HELLP, diagnosis dapat ditegakkan berdasarkan
tanda dan gejala berikut:11
Didahului dengan tanda dan gejala yang tidak khas yaitu malaise,
lemah, nyeri kepala, mual, muntah
Adanya tanda dan gejala preeklamsi
Tanda hemolysis intravaskular, khususnya kenaikan LDH, AST
dan bilirubin indirek
Tanda kerusakan/disfungsi sel hepatosit hepar; kenaikan ALT,
AST, LDH
16
Trombositopenia, trombosit ≤ 150.000/ml.
Semua perempuan hamil dengan keluhan nyeri pada kuadran atas
abdomen, tanpa memandang ada tidaknya tanda dan gejala preeklampsi ,harus
dipertimbangkan Sindroma HELLP.
Rawat Jalan
Ibu hamil dengan preeklamsia ringan dapat dirawat jalan dengan anjuran ibu
harus banyak beristirahat. Pemeriksaan kondisi kehamilan harus selalu dipantau.
Ibu harus rutin memperhatikan gerakan janin setiap hari, melakukan evaluasi
tekanan darah minimal 2 kali dalam seminggu dan pemeriksaan laboraturium
mencakup Hb, hematokrit, fungsi hati, urin lengkap dan fungsi ginjal. Pada
preeklampsia tidak perlu dilakukan retriksi garam sepanjang fungsi ginjal masih
normal. Diet yang mengandung 2 g natrium atau 3 - 6 g NaCl (garam dapur)
dirasa cukup. Dalam kondisi hamil lebih banyak pembuangan garam melalui gnjal
namun pertumbuhan janin cendrung membutuhkan banyak garam. Bila konsumsi
garam harus dibatasi perlu diseimbangkan dengan konsumsi cairan yang banyak,
berupa susu atau air buah.
Rawat Inap
Pada keadaan tertentu ibu dengan preeklamsia ringan perlu dirawat dirumah
sakit, dengan kondisi;
17
1. Bila tidak ada perbaikan yang mencakup tekanan darah dan kadar
proteinuria selama 2 minggu pemantauan.
2. Adanya satu atau lebih gejala tanda-tanda preekklamsia berat.
Pada ibu hamil dengan kehamilan preterm (< 37 minggu), bila tekanan darah
mencapai normo-tensi selama perawatan maka kehamilan dapat dilanjutkan
hingga aterm. Sementara itu, Ibu hamil aterm (>37 minggu), Kehamilan dapat
ditunggu hingga inpartu atau dipertimbangkan untuk dilakukan induksi
persalinan. Apabila persalinan dapat dilakukan secara spontan, dipertimbangkan
dengan memperpendek kala II.
18
Berikan antasida sebagai penetralisir asam lambung sehingga jika
mendadak kejang menghindari resiko aspirasi asam lambung.
Pemberian antikejang, yaitu ;
- MgSO4, dengan cara
1. Loading dose; 4 gram MgSO4 IV ( 40% dalam 10 cc)
dalam RL 500 cc (200 cc/selama 15 menit)
2. Maintenance dose; berikan infus 2 gram MgSO4 dalam
RL/jam (100 cc/jam)
- Tersedia antidotum MgSO4, yaitu kalsium glukonas 10 %
1. Reflek patella (+)
2. Frekuensi pernafasan > 16 kali/ menit, dan tidak ada tanda
distress pernapasan.
3. Produksi urin >0.5 cc/KgBB/ Jam
Pemberian diuretik bila ada edem paru atau payah jantung.
Pemberian antihipertensi untuk mencapai tekanan darah , 160/110
mmHg atau MAP > 126 mmHg. Jenis antihipertensi yang dapat
diberikan yaitu nifedipin 10-20 mg per oral, diulang tiap 30 menit,
maksimal 120 mg dalam 24 jam.
Pemberin glukokortikoid untuk pematangan paru janin pada usia
kehamilan 32-34 minggu, 2x 24 jam.
19
- Terjadi oligohidramnion
- Tanda-tanda Sindroma HELLP
Cara mengakhiri kehamilan berdasarkan keadaan obstetrik ibu saat itu,apakah
sudah inpartu atau belum.
Perawatan konservatif, dilakukan bila kehamilan kurang dari 37 minggu
(preterm) tanpa disertai tanda-tanda impending eklamsia dan keadaan
janin baik.
20
3.12 Prognosis
Pada preeklamsia berat yang disertai edem paru dan oligouri maka
prognosisnya menjadi berat. Sedangkan kematian ibu bersalin pada Sindrom
HELLP adalah tinggi yaitu 24 %. Penyebab kematian dapat berupa kegagalan
kardiopulmonar, gangguan pembekuan darah, perdarahan otak, ruptur hepar, dan
kegagalan organ multipel.
21
BAB IV
PEMBAHASAN
22
DAFTAR PUSTAKA
385
6. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Spong CY, Dashe JS, Hoffman
BL, et al. Williams Obstetric. Edisi ke-23. McGraw-Hill Companies.
2014.
7. Sibai. Diagnosis, controversies and of the syndrome hemolysis, elevated
liver enzyme, and low platelet count. The American college of obstetrician
and gynaecologists. May 2004 .Jurnal. Vol 103(5)
8. Safdar, A.H.A.,, Hussein Daghigh Kia, dan Ramin Farhadi, 2013,
Physiology of Parturition, International journal of Advanced Biological
and Biomedical Research. ISSN: 2322 -4827, 1(3), pp. 214-21
9. Pehlivanoglu, Bayrak S, Murat D. A close look at the contraction and
relaxation of the myometrium; the role of calcium. Turkish-German
Gynecol Assoc 2013; 14: 230-4.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935537/pdf/jtgga-14-4-
230.pdf
10. Huma Khan, MD . HELLP Syndrome. Department of Emergency
Medicine, Northshore-Long Island Jewish Medical Center. [cited 13
oktober 2019]. Availablehttps://emedicine.medscape.com/article/1394126-
overview#a4
23
11. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Hypertension in
pregnancy: the management of hypertensive disorders during pregnancy.
NICE clinical guidelines. August 2010.
12. Emily B, Karyn EM, Alison LP, Joel G. Clinical risk factors for pre-
eclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-
analysis of large cohort studies. BMJ. 2016; 353: i1753. University of
Toronto. Canada.
13. Wright, D., Syngelaki, A., Akolekar, A.,Poon,LC and Nicilaides,KH.
Competing risks model in screening forpre eclampsia by
maternalcharacteristics and medical history.American Journal of
Obstetrics &Gynecology, 2015. 213;(62). 1-10
14. Ukah, Payne B, Cote A, Hoodbhoy, Dadelszen. Risk factors and predictors
of pre-eclampsia. The figo textbook of pregnancy hypertension.
Https://www.glowm.com/pdf/new-pregnancy_hypertension-chapter5.pdf
15. Omilabu, A.,Okunade K.S., Gbadegesin Aand Akinsola, O (2014) Risk
factors for eclampsia in Multiparious Women inLagos, Nigeria.
International Journal of Biomedical Research, 2014;5(04).
16. Uzan J, Carbonnel M, Piconne O, Asmar R, Ayoubi JM. Pre-eclampsia:
pathophysiology, diagnosis, and management. Vascular Health and Risk
Managemen. Dove pres.2011; 7(1):467−74.
17. Perhimpunan Obstetri dan Ginekologi Indonesia. Diagnosis dan tata
laksana preeklamsia. Jakarta: Perhimpunan Obstetri dan Ginekologi
Indonesia; 2016
18. Jell H, Einer S, Ulrich A. The hellp syndrome : clinical issues and
management. BMC Pregnancy ang Childbirth. 2009;9(8):1-15
19. Mwansa J, Cousens S, Hansen T, Lawn JE. Antenatal cortiocosteroids in
preterm labour for the prevention of neonatal deaths due to complications
ofpreterm birth. Int J Epidemiol. 2010; 39(1):22-33.
20. Kamath-Rayne BD, DeFranco EA, Marcotte MP. Antenatal steroids for
treatment of fetal lung immaturity after 34 weeks of gestation: an
evaluation of neonatal.
24
21. Rembulan A, Ratna DP. Peran Kortikosteroid dalam Pematangan Paru
Intrauterin Majority. Obstet Gynecol.2012;119(5):909–16.
22. Peebles D. Management of preterm premature ruptured membranes.
Dalam: Norman J, Greer I, editor. Preterm labour : managing risk in
clinical practice. England: Cambridge University Press; 2015. hlm. 171-
91.
23. Brownfoot FC, Gagliardi DI, Bain E, Middleton P, Crowther CA.
Different corticosteroids and regimens for accelerating fetal lung
maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst
Rev. 2013; 4(1):1-34
24. Ekman O, Dubick E. Preterm Cervical Ripeningin humans. Division of
Obstetrics and Gynecology, Karolinska Institute, VV in ObGyn, 2012. 4
(4): 245-53.
25. Afolabi E O, Kuti O, Orji E O, Ogunniyi S O. Oral Misoprostol Versus
Intramuscular Oxytocin In The Active Management Of The Third Stage
Of Labour. Singapore Medical Journal 2010; 51(3): 207-11
26. Thomas B, Mats A, Guido F. Receptors for and myometrial responses to
oxytocin and vasopressin in preterm and term human pregnancy: 2011.
171:(6) 1634–64
27. Kjell H, Einar S, Ulrich A. The HELLP syndrome: Clinical issues and
management. A Review. BMC Pregnancy and Childbirth 2009. 9(8).
http://www.biomedcentral.com/1471-2393/9/8
25